COVID-19: лечение и профилактикаБОЛЕЗНИ, СОСТОЯНИЯ, СИНДРОМЫИММУНОМЕТАБОЛИЗММикробиомПереоценка теории аутоиммунитета

Жаждете энергии? и иммунная дыра, которая произвела ME / CFS?

Жаждете энергии? и иммунная дыра, которая произвела ME / CFS?

Иммунная Дыра, Которая Породила МЕ/CFS?

Каким-то образом Ленни Джейсон раздобыл кое-какие данные о выздоровлении после гриппа 1918 года! Данные показали, что 20% пострадавших, возможно, не полностью восстановились, и усталость была одним из наиболее распространенных последствий. Джейсон отметил, что усталость — это обычный результат постинфекционных заболеваний. Почти 30% тех, кто пережил вирус Эбола, и более 40% тех, кто пережил первый (и более смертоносный) вирус атипичной пневмонии, сообщили о сильной усталости.

Исследователь ME / CFS – и, в частности, этот исследователь – должен знать. Из исследований ME / CFS было получено больше данных о постинфекционных заболеваниях, чем о любом другом заболевании, и Джейсон годами следил за постинфекционной когортой.

Сначала были новаторские исследования Даббо. Затем последовала попытка Тейлора/Джейсона/Каца проследить за 301 подростком-пациентом с инфекционным мононуклеозом (ИМ) в течение нескольких лет. Они обнаружили, что 13% соответствовали критериям ME/CFS в течение 6 месяцев, 7% – в течение 12 месяцев и 4% – в течение двух лет.

Исследование показало, что нарушения вегетативной нервной системы и дни, проведенные в постели, были лучшими предикторами того, кто заболел МЕ/CFS. (Психологические факторы не были фактором риска). Это хорошо согласуется с ранними сообщениями о проблемах вегетативной нервной системы у носителей пост-COVID-19.

Теперь Джейсон и Кац находятся в самом разгаре того, что, по-видимому, является крупнейшим исследованием постинфекционных заболеваний в истории. Это исследование, которое началось 7 лет назад, отслеживало 4500 студентов колледжа. Цель – отучить тех, кто заболел инфекционным мононуклеозом/железистой лихорадкой, и определить, почему некоторые заболели МЕ/CFS. Это были огромные усилия.

Они обнаружили, что около 5% студентов колледжа (@200) заболели инфекционным мононуклеозом. Из них восемь процентов все еще имели тяжелые симптомы в течение 6 месяцев.

Исследование Джейсона уникально тем, что он собрал образцы от студентов до того, как они заболели ИМ, и в конечном итоге ME/CFS. Это означало, что у него была возможность оценить факторы, которые открыли дверь для МЕ/CFS.

Каждый, кто заболел этими болезнями, задавался вопросом: Что случилось? Почему я? Насколько мне известно, это первый случай, когда исследование может дать ответ на эти вопросы.

Иммунная дыра, которая вызвала МЕ/CFS?

Джейсон сообщил, что его исследование выявило возможную иммунную дыру, которая, возможно, позволила людям с ИМ прогрессировать до ME/CFS. Исследование, которое было представлено в журнале, обнаружило снижение трех иммунных факторов: IL – 5, IL – 6 и IL-13-у студентов колледжа, которые начали развивать ME/CFS.

Интерлейкин 5 (IL-5) – стимулирует рост В-клеток и усиливает секрецию иммуноглобулинов/антител. ИЛ-5 имеет защитный аспект, так как высокий уровень ИЛ-5 усиливает выработку В1-клеток, которые являются противовоспалительными. Поврежденные клетки В1 были обнаружены при рассеянном склерозе, системной красной волчанке и ревматоидном артрите.

Интерлейкин 6 (IL-6) – ИЛ-6 может быть как про -, так и противовоспалительным. Как противовоспалительный миокин, он обуздывает один из самых отвратительных цитокинов – ФНО-а. Если низкий уровень ИЛ-6 не может обуздать ФНО-а во время инфекции, то это, несомненно, может привести к плохим последствиям. Интересно, что уровень миокина IL-6 резко повышается во время физической нагрузки.

Интерлейкин 13 (IL-13) – Секретируемый многими иммунными клетками (Т-хелперами типа 2 (Th2), CD4-клетками, естественными киллерными Т-клетками, тучными клетками, базофилами, эозинофилами и нуоцитами), IL-13 наиболее известен тем, что вызывает воспаление, связанное с аллергией. Однако, как и другие цитокины, обнаруженные в исследовании Джейсона, IL-13 также обладает противовоспалительными свойствами. Неясно, как низкий уровень ИЛ-13 может играть в этой смеси, но низкий уровень ИЛ-13 может затруднить отпугивание паразитов.

Это потенциально большая новость. Насколько мне известно, никто не смог определить возможную иммунную дыру у людей, которые были здоровы, а затем развили ME/CFS. На этом анализ не заканчивается. Отдельные цитокины могут рассказать нам очень многое. Анализ цитокиновой сети, с другой стороны, может показать, как были смещены целые иммунные сети. Джейсон сообщил, что в следующий раз проведет анализ цитокиновой сети.

Но это только начало постинфекционной работы Джейсона. Затем Джейсон проанализирует образцы, взятые после того, как студенты спустились с IM, чтобы увидеть, сможет ли он определить ключевые изменения, которые непосредственно привели к состоянию ME/CFS.

Однако ME/CFS-это не единственное постинфекционное заболевание в мире. Когда COVID-19 ударил, после повторного контакта со студентами Джейсон обнаружил, что около 5% из них заразились коронавирусом. Теперь он делает с ними то же самое, что и со МЕ/CFS: он анализирует их исходные (до болезни) образцы, чтобы увидеть, может ли он найти ключи к тому, почему некоторые из них получили пост-инфекцию. Затем он оценит их постинфекционные образцы, чтобы найти больше подсказок, почему некоторые из них не выздоравливают.

Таким образом, Джейсон теперь способен делать две уникальные вещи: а) он сможет искать иммунные дыры, которые присутствовали у тех, кто заболел ME/CFS после постинфекционного мононуклеоза или COVID-19; б) затем он попытается отследить, что изменилось, когда они заболели. Кроме того, он делает это в той же когорте первоначальных участников. Если все пойдет хорошо, он сможет сообщить нам, имеют ли переболевшие Ковидом такую же (или различную) восприимчивость к ME/CFS, что и пациенты ME/CFS, у которых был инфекционный мононуклеоз, и он сможет определить, прогрессируют ли их болезни таким же образом. Джейсон будет следить за группой COVID-19 в течение нескольких лет.

Это фантастическая возможность, которая была создана решением Джейсона сосредоточиться на постинфекционных заболеваниях семь лет назад. Неудивительно, что этот исследователь ME/CFS имеет преимущество перед другими исследователями COVID-19.

Эта тема была предметом большого интереса в ME / CFS в течение многих лет.

Джейсон отметил, что крупный опрос группы поддержки Body Politic COVID-19 показал, что 90% участников опроса не выздоровели через 40 дней.

Будет интересно увидеть, обнаружится ли аналогичная «иммунная дыра» в группе инфекционных мононуклеозов ME / CFS и у переболевших COVID-19, или что-то другое работает с другим типом инфекции.

Джейсон ищет детей и подростков -пациентов с ME / CFS и COVID-19, а также здоровых детей и подростков, заболевших COVID-19, чтобы предоставить ему данные о симптомах и прогрессировании заболевания.

Q и Точка

Во время вопросов и ответов Леонард Джейсон указал (еще раз), что мы являемся полем – возможно, единственным полем – которое не имеет проверенного определения случая. Эта проблема приводит к невероятной неоднородности в наших образцах (проблема диагностики мусорной корзины), что, конечно, искажает результаты и заставляет исследователей и фармацевтические компании ненавидеть входить в эту область. Джейсон считает, что наша неспособность найти маркеры, вероятно, в значительной степени связана с нашей неспособностью создать твердое определение случая.

Его также спросили, насколько агрессивно пациент ME должен проводить диагностику плесени. Он ответил, что плесень-это “критический фактор для МЕ”, и она может быть предрасполагающим фактором для COVID.

Изголодались по энергии? Норвежские исследования ME/CFS

Еще один год и еще один норвежский исследователь, копающийся в энергетических проблемах ME/CFS. Только в прошлом году доктор Катарина Лин опубликовала новаторское исследование, демонстрирующее, что люди с ME/CFS действительно производят повышенный уровень лактата (токсичный побочный продукт анаэробной продукции) во время физических упражнений в ME/CFS. А вот и доктор Ина Катрин Петтерсон, еще один норвежский исследователь, занимающийся производством энергии (или ее отсутствием) при этом заболевании.

Доктор Петтерсон из Бергенского университета тесно сотрудничает с Университетом Хаукеланда – по – видимому, с командой Флюге/Меллы Haukeland ME/CFS, которая вовсе не маленькая команда. Вы можете подумать, что Флуге и Мелла ушли на более зеленые пастбища после того, как их длительное исследование Ритуксимаба в ME/CFS не сработало – но это не так.

Норвежская группа Флуге и Меллы продолжает быть весьма плодовитой.

Только в этом году они опубликовали два исследования ME/CFS (успешное открытое исследование циклофосфамида, исследование аллеля HLA, которое указывало на иммунные нарушения) и исследование усталости от рака (которое обнаружило низкий уровень триптофана в группе усталости. В прошлом году они опубликовали еще три исследования. Команда Fluge/Mella ME/CFS на самом деле более плодовита, чем когда-либо.

В хорошем большом исследовании доктор Петтерсон оценил метаболиты аминокислот у 255 участников (153 – ME/CFS, 102 – здоровые контрольные). В центральном энергетическом пути, в процессе, называемом гликолизом, глюкоза сначала превращается в пируват (и немного АТФ) в цитозоле клетки.

Затем пируват превращается пируватдегидрогеназой (PDH) в ацетил-КоА в митохондриях. Ацетил КоА затем входит в цикл ТСА, и когда все сделано, из него выскакивает много АТФ.

Где возникают проблемы в этом двухчастном энергетическом цикле (гликолиз/митохондрии)-если они возникают – в ME/CFS, это большой вопрос. Как показали некоторые другие исследования, Петерсон не обнаружил никаких признаков нарушения гликолиза, то есть глюкоза, по-видимому, катаболизировалась в пируват в нормальных количествах.

Следующие аминокислоты (lys, leu, try, phe, tyr.) должны были катаболизироваться в ацетил-КоА, чтобы продолжить путь производства энергии. Здесь Петерсон обнаружил нарушение – более низкие уровни аминокислот, связанных с этим путем, чем ожидалось. Это было важно, так как ингибирование фермента PDH может привести к снижению энергии и увеличению выработки лактата – что недавно было обнаружено в ME/CFS.

Она также обнаружила более низкие уровни аминокислот (называемых анаплеротическими аминокислотами), необходимых для производства цикла TCA.

Затем она посмотрела на экспрессию генов, чтобы попытаться объяснить ингибирование PDH – и это произошло. Экспрессия генов, ассоциированных с PDH ингибиторов фермента, называется PDK (киназы пируватдегидрогеназы) была увеличена. По-видимому, PDK предотвращали катаболизм пирувата в элементы, необходимые для поддержания цикла TCA на полной мощности.

Это означало, что клетка должна была компенсировать – найти другие факторы для поддержания функционирования ТКА – или аэробного энергетического цикла.

Чтобы проверить эту гипотезу, команда разработала клеточные линии с повышенной экспрессией PDK, а затем оценила метаболиты, продуцируемые клеточными линиями. Они обнаружили, как и ожидалось, что повышенный уровень жирных кислот расщепляется, чтобы питать аэробный цикл производства энергии. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях.

Незваный гость в крови

Затем последовала действительно увлекательная часть. Некоторые данные, полученные от команды Флуджа и Меллы, а также от команды Рона Дэвиса, свидетельствуют о том, что что-то в крови пациентов с ME/CFS нарушает энергетический обмен. Затем команда Петерсона поместила мышечные клетки в сыворотку от пациентов ME/CFS и сыворотку от здоровых контрольных групп в течение шести дней.

Затем они использовали аппарат “Морской конек” для оценки гликолитического функционирования и митохондриального дыхания в культивируемых мышечных клетках. И снова гликолиз был в порядке, но они обнаружили повышенную, а не пониженную продукцию митохондрий в мышечных клетках, подвергнутых воздействию сыворотки ME/CFS. Они предположили, что мышечные клетки реагируют на что-то негативное в крови пациентов с ME/CFS. Эта реакция, однако, не была хорошей. При воздействии “энергетического напряжения” мышечные клетки, подвергшиеся воздействию сыворотки ME/CFS, вырабатывали более высокие уровни лактата – токсичного вещества.

Изголодались по энергии?

Наконец, д-р Петтерсон предположил, что картина производства энергии в ME/CFS сродни тому, что наблюдается во время голодания: утилизация глюкозы падает, кетоновые тела взлетают, а уровень жирных кислот повышается.

Что может быть причиной этого? Иммунный ответ, вызывающий метаболический стресс, который запирает людей с ME/CFS в своего рода режим метаболического голодания – открытие, которое попахивает гипотезой Дауэра Навио или гибернации для ME/CFS. Однако проблемы производства энергии в ME/CFS неоднородны: другое исследование показало, что существует несколько метаболических подгрупп.

Д-р Катрина Петтерсон из Норвегии сообщила о больших усилиях, предпринимаемых в Норвегии для понимания энергетических проблем в ME/CFS. Анализ аминокислот, проведенный Петтерсоном, показал, что гликолиз – первая часть пути производства энергии – протекает нормально. Когда приходит время катаболизировать пируват до ацетил-КоА – во второй части пути, который происходит в митохондриях, однако, все идет наперекосяк.

По-видимому, ингибирующий фермент, называемый пируватдегидрогеназной, препятствует катаболизму пирувата. Это заставляет цикл лимонной кислоты или ТКА компенсировать расщепление жирных кислот – менее эффективного субстрата – то, что наблюдается при голодании. Петтерсон предположил, что за это отвечает какой-то иммунный ответ, вызывающий метаболический стресс.

Используя сыворотку ME/CFS и культивированные мышечные клетки, Петтерсон также помог подтвердить один из самых интригующих возможных аспектов ME/CFS, проявившихся в последние годы: идея о том, что что-то в крови пациента ME/CFS вызывает проблемы. Это что – то, по-видимому, заставляет митохондрии работать сверхурочно, производя больше лактата-токсичного вещества.

+1
Show More

Добавить комментарий

Related Articles

Back to top button
Яндекс.Метрика