Ингибирование расщепления дофамина обращает вспять ожирение БЕЗ ограничения калорий

Еще одно исследование, показывающее, что догма, которой нас кормили десятилетиями – меньше есть и больше двигаться – не более чем мошенническая ложь. Недавние исследования уже продемонстрировали, что хроническое ограничение калорий изменяет состав тела в худшую сторону, т.е., несмотря на потерю веса, большая часть этой потери веса приходится на сухую мышечную массу, а также сопровождается резким снижением скорости метаболизма в состоянии покоя (RMR). Конкурс, метко названный «Самый большой неудачник», является, пожалуй, лучшим примером того, что происходит, когда кто-то хронически голодает и тренируется одновременно.

Эти бедные люди не только восстановили весь вес, который они потеряли во время конкурса, но и чувствовали себя совершенно несчастными после него и обнаружили, что набирают еще больше веса при потреблении калорий, которое было на 50% ниже, чем то, что они ели до конкурса. Это, конечно, гарантированный результат, когда их RMR упал примерно на 50% в результате участия в конкурсе. Другие исследования на людях с менее ограничительными режимами показали аналогичные (пропорционально ограничительности режима) тревожные результаты в отношении потери сухой мышечной массы, бессонницы, когнитивной дисфункции, изменений настроения и т. д., которые можно проследить до повышенного исходного уровня кортизола, к которому неизменно приводит догма «есть меньше, больше больше».

Итак, если голодание и самоистязание – это не путь к стройности и здоровью, то что? Что ж, если мы примем, что ожирение является эндокринным/метаболическим расстройством, то меры по увеличению RMR и изменению эндокринного профиля в сторону от стресса будут полезны. Одним из основных медиаторов стресса является серотонин. На самом деле, именно серотонин, возможно, является основным регулятором высвобождения кортизола (через рецептор 5-HT2C). В настоящее время проводится множество исследований на людях с препаратами, которые ингибируют синтез серотонина – ингибиторами триптофангидроксилазы (TPH) – или препаратами, которые блокируют серотонин на рецепторном уровне, и они показали большие перспективы не только при ожирении, но и при диабете, сердечных заболеваниях и даже неврологических расстройствах. Другими словами, серотонин вызывает ожирение и вызывает эти эффекты, снижая RMR. Вот лишь небольшой список таких исследований, для тех, кто до сих пор верит в то, что серотонин является «гормоном счастья».

• Ингибирование серотонина обращает вспять ожирение

• Идентификация новых ингибиторов триптофангидроксилазы, не проницаемых для ГЭБ, для лечения ожирения и жировой болезни печени

• Регуляция системного энергетического гомеостаза серотонином в жировых тканях

• Ингибирование периферического синтеза серотонина снижает ожирение и метаболическую дисфункцию, способствуя термогенезу бурой жировой ткани

• Периферические селективные производные оксадиазолилфенилаланина в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы 1 при ожирении и жировой болезни печени

• Серотонин регулирует de novo липогенез в жировых тканях через серотониновый рецептор 2А

• Ингибирование синтеза серотонина вызывает отрицательный липидный баланс печени

• Ингибирование передачи сигналов серотонина через HTR2B в висцеральной жировой ткани улучшает резистентность к инсулину, связанную с ожирением

• Фармакологическое ингибирование серотонина htr2b улучшает гипергликемию и измененную экспрессию печеночных FGF21, Sdf2l1 и htr2a у мышей db/db и KKA^y Мышей

• Однократная или комбинированная абляция периферического серотонина и р21 ограничивает расширение жировой ткани и метаболические изменения в раннем взрослом возрасте у мышей, получавших нормокалорическую диету

• Важная роль 5-гидрокситриптамина в индуцированной глюкокортикоидами инсулинорезистентности в печени и внутрибрюшной жировой ткани крыс

Совпадение (или нет) недавнее крупное исследование, опровергающее «серотониновую гипотезу» при депрессии, заявило то же самое, что и результаты конкурса «Самый большой неудачник» – т.е. серотонин не имеет ничего общего со счастьем, его основная роль заключается в том, что он является (негативным) метаболическим регулятором, и если он играет роль в депрессии, то это должна быть отрицательная роль (т.е. он вызывает, не избавляет от депрессии) из-за снижения уровня энергии в головном мозге.

Но я отвлекся, так что вернемся к похудению и ожирению. Если предположить, что серотонин вызывает ожирение, то каков механизм его эндогенного контроля? Должен существовать какой-то механизм, с помощью которого здоровым людям удается держать уровень серотонина под контролем и, таким образом, оставаться стройными/здоровыми без диет/физических упражнений. Более ранние исследования 60-х и 70-х годов прошлого века предполагают, что главным эндогенным антагонистом серотонина является нейромедиатор дофамин – тот, который, как нам говорят, приводит к импульсивности, нестабильности и сумасшествию. Видите ли, этот «сумасшедший» дофамин также является мощным ингибитором TPH, в то время как серотонин является ингибитором дофамин-синтезирующего фермента тирозингидроксилазы.

• Ингибирование триптофангидроксилазы дофамином и аминокислотами-предшественниками

• Дофамин инактивирует триптофангидроксилазу и образует окислительно-восстановительный цикл хинопротеина: возможный эндогенный токсин серотониновых нейронов

Так, серотонин и дофамин в значительной степени антагонистичны друг другу и их уровни обратно коррелируют. Последний факт уже был подтвержден на людях, а также хорошо известно, что у людей, страдающих ожирением, уровень дофамина ниже. В свете всех этих взаимосвязей можно предположить, что повышение уровня дофамина может быть полезным при ожирении, снижая уровень серотонина и, таким образом, повышая RMR. Несмотря на то, что повышение уровня дофамина путем поставки прекурсоров, таких как L-ДОФА, использовалось в течение десятилетий для лечения болезни Паркинсона (БП), такие методы лечения быстро теряют эффективность, и поэтому фармацевтическая промышленность начала искать альтернативные решения, такие как ингибирование расщепления дофамина путем блокирования дофамин-расщепляющего фермент моноаминоксидазу типа B (МАО-В).

Одним из старейших препаратов, применяемых в клинической практике для лечения болезни Паркинсона, является именно такой блокатор МАО-В под названием селегилин/депренил. Этот препарат уже известен тем, что способен задерживать старение и защищать от хронических заболеваний, и он широко используется знаменитостями и политиками по всему миру в качестве антивозрастного и продлевающего жизнь препарата. Что ж, если результаты исследования, приведенного ниже, подлинны, этот препарат скоро станет еще большим блокбастером. А именно, исследование показало, что использование нового, запатентованного (хотя и идентичного в фармакологии селегилину) ингибитора МАО-В приводит к увеличению термогенеза/анкоплинга (и, следовательно, RMR), что приводит к потере веса без каких-либо изменений в потреблении калорий или режиме физических упражнений.

Согласно исследованию, ингибитор МАО-В достиг этих эффектов за счет снижения уровня ГАМК в астроцитах (поскольку МАО-В также синтезирует ГАМК), но я не согласен с этим объяснением и утверждаю, что именно снижение уровня серотонина за счет увеличения дофамина (через МАО-В) было основным механизмом действия против ожирения в этом исследовании. Независимо от моего мнения, главный вывод (по словам авторов исследования) заключается в том, что ингибирование МАО-В является жизнеспособным механизмом для обращения вспять ожирения даже на диете с высоким содержанием жиров.

• Новый прорыв в исследованиях ожирения позволяет вам терять жир, питаясь при этом столько, сколько вы хотите

• GABRA5-положительные нейроны гипоталамуса контролируют ожирение с помощью астроцитарной ГАМК

..  Используя этот подход, исследователи смогли увеличить выработку тепла в жировой ткани мышей с ожирением, что позволило им добиться потери веса даже при потреблении высококалорийной диеты. Это экспериментально доказывает, что фермент МАО-В в реактивных астроцитах может быть эффективной мишенью для лечения ожирения без ущерба для аппетита. Кроме того, селективный и обратимый ингибитор МАО-В «KDS2010», который был передан биотехнологической компании Neurobiogen в 2019 году и в настоящее время проходит 1-ю фазу клинических испытаний, был протестирован на мышиной модели с ожирением. Новые препараты дали замечательные результаты, продемонстрировав существенное снижение накопления жира и веса без какого-либо влияния на количество потребляемой пищи.

Автор Георгий Динков ©haidut