The neurosteroid pregnenolone promotes degradation of key proteins in the innate immune signaling to suppress inflammation.
Прегненолон — это предшественник стероидного гормона, который синтезируется в различных стероидогенных тканях, в головном мозге и лимфоцитах. Помимо того, что он служит предшественником других стероидных гормонов, прегненолон оказывает собственное действие как противовоспалительная молекула для поддержания иммунного гомеостаза при различных воспалительных состояниях. Было показано, что прегненолон и его метаболические производные оказывают благотворное влияние на мозг, включая улучшение памяти и обучения, обращение вспять депрессивных расстройств и модуляцию когнитивных функций. Пониженный уровень прегненолона наблюдается при нейровоспалительных заболеваниях, что подчеркивает его роль в нейропротекции и нейрорегенерации. Хотя противовоспалительные свойства прегненолона были признаны несколько десятилетий назад, механизм его действия остается неизвестным. Здесь мы сообщаем, что прегненолон способствует убиквитинированию и деградации адапторного белка TLR2 / 4 TIRAP и TLR2 в макрофагах и микроглиальных клетках. Прегненолон и его метаболиты подавляли секрецию фактора некроза опухоли α и интерлейкина-6, опосредованного посредством передачи сигналов TLR2 и TLR4.
Наши экспериментальные данные раскрывают новые негеномные мишени прегненолона и предоставляют важные данные для понимания его роли в восстановлении иммунного гомеостаза при различных воспалительных состояниях.
Endogenous Neurosteroid (3α,5α)3-Hydroxypregnan-20-one Inhibits Toll-like-4 Receptor Activation and Pro-inflammatory Signaling in Macrophages and Brain
Как 3α, 5α-THP, так и прегненолон (0,5–1,0 мкм) существенно (~80%) ингибировали эти эффекты, что указывает на выраженное ингибирование сигнализации TLR4.
“…Впервые ученые обнаружили, как нейроактивные стероиды, естественно обнаруженные в головном мозге и кровотоке, подавляют активность специфического вида белка, называемого Toll-like рецепторами (TLR4), которые, как известно, играют роль в воспалении во многих органах, включая головной мозг . Нейростероид аллопрегнанолон предотвращает активацию провоспалительных белков, важных для регуляции гена, а также создание цитокинов, которые, как известно, участвуют во многих различных воспалительных состояниях. Воспалительная клеточная сигнализация в головном мозге усиливается во многих нервно-психических состояниях, включая расстройство употребления алкоголя, депрессию и посттравматический стресс. Он также наблюдается при сепсисе, эпилепсии, рассеянном склерозе и болезни Альцгеймера . «Это было очень трудно лечить заболевание головного мозга, которое включает в себя воспаление, но ингибитирование аллопрегнанолоном активации сигнализации TLR4 в макрофагах и головном мозге дает надежду на то, что мы сможем разработать более эффективные методы лечения, чтобы помочь миллионам людей, страдающих от этих состояний”, — сказал старший автор А. Лесли Морроу, кандидат медицинских наук, выдающийся профессор Джон Эндрюс на кафедрах психиатрии и фармакологии в Медицинской школе UNC.”
«…Недавние исследования показали, что нейростероидные соединения прегненолон и аллопрегнанолон оказывают терапевтическое действие при депрессии, шизофрении и ПТСР . Но до сих пор ученые не понимали, как это сделать. Исследование UNC-Maryland предполагает, что ингибирование воспалительной сигнализации может способствовать этим эффектам, и ингибирование TLR4-сигнализации может быть новой мишенью для этих условий.”
«…В сотрудничестве с Laure Aurelian, PhD, в Университете Мэриленда, Морроу и коллеги обнаружили, что аллопрегнанолон ингибирует активацию TLR4 в макрофагах, которые находятся в лейкоцитах и части иммунной системы, в том числе в головном мозге. В частности, исследователи обнаружили, что аллопрегнанолон предотвращает связывание TLR4 с белками MD2, которые работают вместе, чтобы произвести факторы транскрипции, которые регулируют гены, ответственные за воспалительные реакции в клетках и тканях. Аллопрегнанолон также подавляет хемокины и цитокины, такие как NFkB, HMGB1, MCP-1 и TNF-a, все из которых являются частью иммунной системы и участвуют во многих различных воспалительных заболеваниях .
«…Морроу и его коллеги обнаружили, что прегненолон также подавлял сигнализацию TLR4 в клетках макрофагов . «Эффекты прегненолона в головном мозге были менее выражены», — сказал Морроу. «Но торможение периферического воспаления защищает также и мозг, потому что системное воспаление опосредованно влияет на все органы организма.””
