Метилирование. Часть 4 — витамин B2. Если MTHFR — привратник, то рибофлавин — ключ от ворот.

Введение:

Эта статья является четвёртой частью моей серии статей о метилировании — важнейшем процессе, с помощью которого наш организм осуществляет перенос одного атома углерода, активируя или деактивируя бесчисленное количество генов, а также служит кофактором для сотен важнейших ферментов, таких как те, что синтезируют дофамин и серотонин. Ссылки на первые три статьи приведены здесь для удобства и помогут получить базовое представление о MTFHR и метаболизме.

1. Часть 1: Креатин, MTFHR и метаболизм
2. Метилирование. Часть 2. Потратьте минуту, чтобы узнать о холине и о том, почему мы не можем жить или быть счастливыми без него
3. Метилирование, часть 3: Глицин для победы!

    

В четвёртой части «Метилирования» мы сосредоточимся на недооценённой роли витамина B2, также известного как рибофлавин, в ферментной системе MTFHR. О витамине B2, который, как и витамин B3 (ниацин), является одним из ключевых элементов метаболизма человека, можно сказать очень многое. И B2, и B3 являются необходимыми кофакторами в цепи переноса электронов — так называется система из четырёх ферментных комплексов, которую наши митохондрии используют для выработки большей части АТФ. Без АТФ у нас не будет энергии, мы будем чувствовать усталость, а наши клетки в конечном итоге погибнут или перестанут эффективно выполнять свои функции (старение). Дефицит B3 или B2 катастрофически сказывается на вашем здоровье, и дефицит обоих витаминов довольно распространён, особенно в развивающихся странах, но субклинический дефицит встречается даже в богатых странах. (1) Помимо субклинического дефицита, существует также функциональный дефицит, который означает, что, даже если потребление с пищей достаточно, организм не может преобразовывать B2 в его активные коферментные формы из-за генетического полиморфизма или недостатка вспомогательных питательных веществ, одно из которых является неожиданностью!

Часть 1. Давайте рассмотрим некоторые последствия арибофлавиноза (клинического дефицита витамина B2).

• Клинические симптомы: трещины в уголках губ, боль в горле, покраснение и опухание языка, влажная шелушащаяся кожа, васкуляризация роговицы и определённый тип анемии (нормоцитарная нормохромная).
• Усталость и истощение из-за анемии, а также нарушения работы цепи переноса электронов
• В 5 раз выше риск преэклампсии при беременности, особенно у женщин с вариантом MTFHR C677t (2)
• Повышенный риск гипертонии, особенно у людей с вариантом MTHRF c677t (1)
• на 50% выше риск развития катаракты (1)
• Значительно повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (3)
• Повышенный уровень гомоцистеина, который является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и рака

   

Часть 2. Ферменты, которым необходим B2 и которые важны для основного обмена веществ

• глутатионредуктаза. Низкий уровень витамина B2 приводит к нарушению работы этого фермента, который перерабатывает глутатион
  • Это само по себе приводит к развитию/усугублению метаболического синдрома, см. мою статью на эту тему: Глутатион, часть 1. Недостающее звено в понимании глобальной пандемии метаболического синдрома
  • В этой статье объясняется, как NADPH необходим для восстановления глутатиона, но не упоминается, что для этого NADPH нужна глутатионредуктаза, а без витамина B2 это не сработает
  • Этот фермент настолько зависит от витамина B2, что его дефицит в крови можно использовать для диагностики арибофлавиноза (4)
• Пиридоксаль-5-фосфат-оксидаза, которая преобразует пищевой витамин B6 в его активную форму P5P, необходимую для синтеза серотонина и глутатиона (1)
• Фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTFHR) полностью зависит от витамина B2 в своем функционировании, так же как и от фолиевой кислоты и витамина B12 (1)
• Пируватдегидрогеназатакже зависит от витамина B2. Этот фермент является последним этапом гликолиза и превращает пируват в ацетил-КоА, который может быть использован в цикле Кребса для выработки АТФ. (3)
• Ацил-КоА-дегидрогеназа. Этот фермент играет ключевую роль в расщеплении пищевых жиров и нуждается в витамине B2 для нормального функционирования. Дефицит этого фермента у плода, новорожденного или ребенка младшего возраста приводит к задержке роста, серьезной задержке развития, судорогам, гипотонии и другим проблемам. (3)
• Комплекс II цепи переноса электронов, также известный как сукцинатдегидрогеназа. Без витамина B2 в его полностью активной форме, которая называется ФАД, комплекс II не будет функционировать, и выработка АТФ (энергии) будет значительно снижена.

  

Я привёл так много подробностей, потому что хотел как можно убедительнее показать важность B2 для метаболизма человека. Это обширная тема, на которую можно было бы написать докторскую диссертацию, поэтому давайте сузим её до темы, заявленной в названии этой статьи.

Часть 3. Роль B2 в MTFHR и ключевой функциональный тест

Давайте еще раз взглянем на цикл метилирования:

Теперь взгляните на остальную часть графика, который я обрезал, чтобы показать только часть цикла фолиевой кислоты:

 

Подведём итог: мы подробно рассмотрели две причины, по которым недостаток витамина B2 приводит к повышению уровня гомоцистеина: нарушение работы фермента MTFHR и фермента CBS, которые необходимы для преобразования токсичного гомоцистеина в полезный для здоровья S-аденозилметионин и/или глутатион.

Часть 4. Тест на гомоцистеин и другие функциональные тесты

Вышеизложенное объясняет, почему мы говорим, что уровень гомоцистеина в крови является функциональным маркером, который показывает эффективность фермента MTHFR. Я не могу не подчеркнуть, насколько важен такой функциональный тест для разработки разумного протокола, который отражает уникальную генетику и внутреннюю среду человека. Доктор Бен Линч во введении к своей замечательной книге «Грязные гены» подробно рассказывает нам о том, что наличие однонуклеотидного полиморфизма в MTFHR не означает, что функциональные нарушения гарантированы. Действительно, человек может быть носителем так называемого двойного гомозиготного состояния, с двумя однонуклеотидными полиморфизмами в аллелях C677t и A1298c, и при этом не иметь функциональных нарушений или клинических симптомов. В качестве альтернативы человек может быть гетерозиготным только по A1298c, что считается самой лёгкой мутацией MTHFR, и при этом страдать от хронической мигрени, сильной тревожности и высокого уровня гомоцистеина (хотя это чаще встречается при C677t). Это связано с эпигенетикой, которая относится к факторам окружающей среды, влияющим на включение или выключение генов. Как же узнать, наносят ли нам вред мутации MTFHR? Анализ на гомоцистеин является наиболее важным функциональным маркером, выявляющим нарушения в работе MTHFR. Как я объяснил выше, повышенный уровень гомоцистеина возникает, когда он не преобразуется в метионин или SAMe. Вместо этого он накапливается и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака.

Идеальный уровень гомоцистеина составляет от 5 до 15 мкмоль/л, всё, что выше, — это неидеально. Показатели от 15 до 30 мкмоль/л считаются лёгкой формой нарушения, от 30 до 100 мкмоль/л — умеренной формой нарушения, а более 100 мкмоль/л — тяжёлой формой нарушения. (6)

Однако очень важно отметить, что одного лишь уровня гомоцистеина недостаточно, чтобы определить, ПОЧЕМУ он повышен. Это связано с тем, что это не очень специфичный тест. Например, дефицит фолиевой кислоты, витамина B12 или витамина B2 также может привести к повышению уровня гомоцистеина, даже если у человека нет SNP ни в одном из ферментов MTHFR. Идеальная генетика не может компенсировать дефицит питательных веществ, и из приведённой выше таблицы вы узнали, что для работы MTHFR необходимы витамины B2, фолиевая кислота и B12, а для работы CBS — витамин B6. Дефицит любого из них приведёт к повышению уровня гомоцистеина. Вашему врачу-функционалисту или даже такому скромному диетологу, как я, также понадобятся дополнительные данные следующих анализов, чтобы выявить причину повышения уровня гомоцистеина и порекомендовать правильный протокол лечения:

1. Общий анализ крови. Острый дефицит фолиевой кислоты и витамина B12 приведет к макроцитарной анемии, которая будет проявляться низким уровнем гемоглобина и гематокрита, а также высоким уровнем MCH, RDW и MCHC.
2. Анализ на метилмалоновую кислоту покажет, если уровень B12 низкий. Это гораздо более точный метод, чем анализ крови на B12, который обычно отражает только недавнее потребление витамина с пищей.
3. Генетический профиль, показывающий наличие или отсутствие однонуклеотидных полиморфизмов в ферментах MTHFR и CBS, является полезной подсказкой, поскольку указывает на генетическую предрасположенность.
4. Анализ на глутатионредуктазу может выявить дефицит витамина B2. (существует также несколько анализов на органические кислоты, которые называются OAT, и которые также могут выявить функциональный дефицит витамина B2)
5. Полное обследование щитовидной железы: Подождите, что? обследование щитовидной железы?

Часть 4. Почему я не могу просто принимать B2, если подозреваю, что его уровень низкий, и зачем мне нужен анализ на гормоны щитовидной железы?

Это последний элемент головоломки, связанной с витамином B2. Мы вообще не можем использовать витамин B2, поступающий с пищей, до тех пор, пока он не преобразуется в свои активные формы: флавиновый мононуклеотид (FNM) и флавиновый адениндинуклеотид (FAD). Все вышеперечисленные примеры, в которых я упоминал витамин B2 как необходимый кофактор для всех этих важнейших ферментов, были намеренно упрощены для более общего обсуждения. Если говорить точнее, FAD или FMN являются настоящими кофакторами для этих ферментов. Вот моё открытие, на которое я намекнул в заголовке: можно получать много витамина B2 с пищей, что характерно для большинства людей, придерживающихся западной диеты, поскольку наша мука обогащена этим витамином, но при этом испытывать функциональный дефицит FAD и FMN из-за гипотиреоза или недостатка питательных веществ, поддерживающих выработку гормонов щитовидной железы. Почему так происходит? Поскольку т3 (трийодтиронин) является необходимым кофактором для фермента рибофлавинкиназы, которая является первым этапом преобразования пищевого витамина B2 в FNM. Затем FNM является субстратом для ФАД-синтазы, фермента, которому требуется минерал молибден, превращающий FNM в ФАД, который является формой витамина B2, используемой в MTHFR. Таким образом, при недостатке т3 будет меньше функционального витамина B2 в активной форме, а MTHFR будет нарушен, что приведёт к повышению уровня гомоцистеина.

Итак, давайте вернемся на секунду назад и поговорим о том, как щитовидная железа вырабатывает тиреоидный гормон. Первый шаг — это высвобождение ТТГ из гипофиза в головном мозге, когда организм ощущает низкий уровень т3, что стимулирует щитовидную железу поглощать йод из крови. Посредством сложного процесса, который я не буду здесь подробно описывать, 4 молекулы йода связываются с остатками тирозина и образуется т4. Для образования т3, который является активированной формой гормона щитовидной железы, один из атомов йода удаляется йодтирониновой дейодиназойдля работы которой необходим минерал селен.

Заключение:

• Без йода вы вообще не сможете вырабатывать гормоны щитовидной железы, и точка, замены этому нет
• Без селена вы не сможете преобразовать T4 в T3, который необходим для превращения B2 в FNM
• Без молибдена вы не сможете использовать t3 для преобразования FNM в FAD
• Без достаточного количества ФАД функция MTHFR будет нарушена (как и многих других ферментов), а уровень гомоцистеина повысится.

Подводя итог, можно сказать, что если в вашем рационе не хватает какого-либо из этих минералов, у вас будет нарушена функция MTHFR и повышен уровень гомоцистеина, даже если вы потребляете достаточное количество витаминов B2, B6, фолиевой кислоты и B12 — даже если у вас нет мутаций MTHFR!

Часть 5. Заключение: снижает ли B2 уровень гомоцистеина у людей с MTHFR?

Как обычно, я затянул с этим, потому что нахожу всё это слишком интересным и хочу поделиться этим с вами, ребята! Поэтому я собираюсь завершить эту тему, закончив обсуждение витамина B2, чтобы ответить на следующие вопросы: снижает ли корректировка уровня витамина B2 уровень гомоцистеина и как нам следует его принимать? (Я напишу продолжение о йоде, селене и молибдене)

Макналти и др. в своём превосходном исследовании обнаружили, что простое восполнение дефицита витамина B2 с помощью рекомендуемой суточной нормы в 1,6 мг рибофлавина в день позволило снизить уровень гомоцистеина в плазме крови более чем на 20% за 12 недель. Это произошло у испытуемых с достаточным уровнем витамина B2, измеренным с помощью глутатионредуктазы. У тех, у кого был дефицит витамина B2, 1,6 мг в день снизили уровень гомоцистеина на 40%. Важно отметить, что это было показано только у гомозиготных пациентов с C677t, наиболее тяжелой мутацией MTFHR (4). Результаты этого исследования подтверждаются Garcia-Minguillan и соавт., которые обнаружили в MTHFR и MTRR (другом ферменте цикла метилирования), что у субъектов с низким уровнем B12 и фолиевой кислоты гомоцистеин был самым высоким у тех субъектов, у которых также был низкий уровень B2, измеряемый глутатионредуктазой. У тех испытуемых, у которых уровень B2 был в норме, уровень гомоцистеина НЕ был повышен.(5) Также следует учитывать, что повышенный уровень гомоцистеина чаще встречается в Европе, где муку не обогащают витамином B2, как в Америке. (3)

Исходя из этого, мы можем сделать вывод, что приём добавок или употребление B2 очень эффективно повышает уровень B2 в плазме крови и корректирует высокий уровень гомоцистеина. *опять же, при условии, что у нас нет гипотиреоза и недостатка других минералов, упомянутых выше

Диета: Довольно легко получить 1,6 мг рибофлавина из продуктов питания, если немного постараться. Вот лучшие продукты на 100 граммов (3,5 унции) Надеюсь, вам понравятся печень и почки! (Это, безусловно, самые богатые питательными веществами продукты, наряду с яйцами)

1. Говяжья печень – ~3,0 мг
2. Печень ягненка – ~2,6 мг
3. Молочные дрожжи (пищевые/пивные дрожжи) — ~2,5–4,0 мг
4. Почки (говяжьи, бараньи, Свиные) – ~2,3 мг
5. Обогащенные злаки – ~ 1,5-2,0 мг
6. Миндаль – ~1,1 мг
7. Грибы (кримини, шиитаке, портобелло, белые) — ~0,5–1,0 мг
8. Яйца – ~0,5 мг
9. Сыр (рикотта, чеддер, швейцарский, пармезан) — ~0,4–0,6 мг
10. Рыба (скумбрия, лосось, форель, тунец) — ~0,3–0,5 мг (8)

В качестве добавки: как минимум, следует принимать 1,6 мг в день, как это было сделано в исследовании Макналти и др., которое дало хорошие результаты. Можно принимать гораздо больше, так как верхний предел не установлен, а значит, даже очень высокая доза не считается токсичной. Например, при мигрени рекомендуется принимать 400 мг в день (это также очень эффективно для их профилактики). Вот что я мог бы сделать, чтобы увеличить потребление витамина B2, особенно если бы я жил в Европе, где мука не обогащена, или придерживался диеты без обогащённой муки.

1. Принимайте отдельную добавку витамина в2. Если вы не можете найти добавку всего в 1,6 мг, вполне допустимо принимать добавку в более высокой дозе.
2. Принимайте комплекс витаминов группы В или поливитамины, содержащие не менее 1,6 мг витамина В2
   1. Это могло бы привести к метилированию фолиевой кислоты, витамина В12 и активации витамина В6, и у вас могло бы получиться лучше
   2. В качестве альтернативы вы можете попробовать препарат, в котором нет метилфолата или метилкобаламина
   3. Попробуйте оба варианта и выберите тот, который вам больше нравится, и снизьте уровень гомоцистеина
3. Через 12 недель повторите анализ на гомоцистеин и посмотрите, был ли ваш протокол эффективным

Всего наилучшего на вашем пути к улучшению здоровья! Позже на этой неделе я включу специальные функции для платных подписчиков, и я очень ценю вашу поддержку, чтобы я мог освободить это пространство от рекламы или одобрений продуктов и посвятить больше времени исследованиям и написанию статей. Как всегда, мои статьи будут бесплатными.

• Отказ от ответственности: я не являюсь врачом или дипломированным диетологом. Информация в этой статье не является медицинской рекомендацией и не предназначена для диагностики или лечения заболеваний; она носит исключительно образовательный и развлекательный характер. Читателям, особенно беременным или кормящим женщинам, следует проконсультироваться со своим лечащим врачом, прежде чем применять какую-либо из рассмотренных рекомендаций.

Ссылки:

1. Институт Линуса Полинга. Рибофлавин. Университет штата Орегон. Получено 10 февраля 2025 г. с сайта https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/riboflavin#deficiency
2. Вакер Дж., Фрухауф Дж., Шульц М., Чивора Ф.М., Вольц Дж., Беккер К. Дефицит рибофлавина и преэклампсия. Акушерство и гинекология. 2000;96(1):38-44
3. Грегори Рассел-Джонс. Функциональный дефицит витамина B2 при аутизме. Журнал педиатрии, перинатологии и детского здоровья 6 (2022): 324-328.
4. Макналти, Х., Доуи, Л. К., Стрейн, Дж. Дж., Данн, А., Уорд, М., Моллой, А. М., МакАнана, Л. Б., Хьюз, Дж. П., Хэннон-Флетчер, М., и Скотт, Дж. М. (2006). Рибофлавин снижает уровень гомоцистеина у людей, гомозиготных по полиморфизму MTHFR 677C→T. Circulation, 113(1), 74-80. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.580332
5. Гарсия-Мингильан С.Дж., Фернандес-Балларт Дж.Д., Серуэло С., Риос Л., Буэно О., Беррокаль-Сарагоса М.И., Моллой А.М., Уэлэнд П.М., Мейер К., Мерфи М.М. Статус рибофлавина влияет на воздействие полиморфизмов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) на уровень гомоцистеина. Genes Nutr. 2014 Nov;9(6):435. doi: 10.1007/s12263-014-0435-1. Epub 2014 Oct 17. PMID: 25322900; PMCID: PMC4235830.
6. Клиника Кливленда. Гомоцистеин: функции, уровни и влияние на здоровье. Клиника Кливленда. https://my.clevelandclinic.org/health/articles/21527-homocysteine
7. Хэтч-Макчесни А., Либерман Х.Р. Йод и дефицит йода: всесторонний обзор вновь возникающей проблемы. Питательные вещества. 2022. 24 августа. 14(17):3474. doi: 10.3390/nu14173474. PMID: 36079737; PMCID: PMC9459956.
8. Министерство сельского хозяйства США. FoodData Central.Министерство сельского хозяйства США, Служба сельскохозяйственных исследований. Получено 17 февраля 2025 г.

© Кевин Киркпатрик