Старая таблетка от изжоги, которая может лечить сердце, COVID-19 и снижать сахар в крови
Старая таблетка от изжоги, которая может лечить сердце, COVID-19 и снижать сахар в крови
Всё, что вам нужно знать о фамотидине
История одного студента
Одному из моих учеников 75 лет. У него уже много лет был повышенный уровень сахара в крови. Показатель A1C то держался на уровне семи, то шести, и ничто из того, что пробовал его врач, не оказывало существенного влияния на ситуацию.
A1C — это анализ крови, используемый для измерения среднего уровня сахара в крови за последние три месяца. Показатель ниже 5,7 считается нормой. 6,5 и выше указывает на диабет.
Этой весной он начал принимать таблетки от расстройства желудка. Это лекарство ему не прописали. Он купил его в отделе от изжоги в аптеке. Примерно шесть долларов за упаковку. Двадцать миллиграммов один раз в день.
Три месяца спустя врач назначил ему обычный анализ крови. Уровень HbA1c у него был в пределах четырех.
Врач посмотрел на результат, затем на него. Что же он изменил?
Он сказал, что единственное новшество — это таблетки от изжоги.
Врач сказал ему, что это не может быть причиной. Таблетка предназначена от изжоги. Нет, она не влияет на уровень сахара в крови.
Я не согласен. Я давно читаю об этой таблетке, и мне кажется, что врач совершенно ошибается. Изжога — это лишь малая часть того, что может сделать эта таблетка.
Важное предупреждение: Я не ваш врач, и это не медицинская консультация. Таблетка, о которой пойдет речь, продается без рецепта, но она может изменить действие некоторых рецептурных препаратов в вашем организме. Если вы принимаете что-либо для контроля уровня сахара в крови, дочитайте до конца, прежде чем принимать препарат, и проконсультируйтесь с врачом, который знаком с вашими лекарствами.
Что такое фамотидин и почему о нем стоит знать
Это препарат фамотидин, продающийся под торговой маркой Pepcid. Дженерики также вполне допустимы для приема.
Препарат от изжоги продается с 1995 года. До этого, начиная с середины 1980-х годов, он отпускался по рецепту для лечения язвы желудка.
Фамотидин относится к группе препаратов, называемых блокаторами H2-рецепторов, в которую также входят циметидин, ранитидин, низатидин и фамотидин.
Ранитидин продавался под торговой маркой «Зантац». Он был снят с продажи в 2020 году, потому что молекула ранитидина распадается на канцерогенное химическое вещество прямо на полке. Это была проблема химии, а не проблема блокирования гистамина.
Остался только фамотидин. Именно его сейчас можно найти в аптеках.
Как это работает — стандартное объяснение
Слизистая оболочка желудка содержит клетки, вырабатывающие кислоту, и эти клетки несут рецептор, известный как H2-рецептор. Когда гистамин связывается с ним, клетка получает сигнал к выработке кислоты. Фамотидин же, напротив, занимает рецептор, препятствуя связыванию гистамина. Уровень гистамина снижается, выработка кислоты немного уменьшается, и изжога проходит.
В этом и заключается весь урок. На этом учебник заканчивается.
Однако гистамин взаимодействует не только с желудком.
Гистамин — сигнальная молекула всего организма
Гистамин — это сигнальная молекула, вырабатываемая организмом в желудке, иммунных клетках, нервных клетках, коже и сердце. Он действует через четыре типа гистаминовых рецепторов.
- Рецептор H1 блокируется противоаллергическими препаратами
- Фамотидин блокирует рецептор H2
H2-рецепторы находятся на клетках желудка, вырабатывающих кислоту. Они также обнаруживаются в сердечной мышце, в белых кровяных клетках, участвующих в иммунном ответе, и в нервных клетках головного мозга. В поджелудочной железе они присутствуют на клетках, вырабатывающих инсулин.
Препарат, блокирующий H2-рецепторы, блокирует каждый из них. Он не может определить, в каком именно органе он находится.
Как фамотидин влияет на ослабленное сердце
Масафуми Китакадзе возглавлял исследовательскую группу по кардиологии в Национальном сердечно-сосудистом центре в Осаке.
Его группа исследователей показала на собаках, что блокирование H2-рецепторов уменьшает повреждения при инфаркте более чем вдвое, что заставило его заподозрить, что гистамин каким-то образом воздействует на саму сердечную мышцу.
Это привело его к простому вопросу: что происходит с пациентами с сердечной недостаточностью, которые принимают фамотидин от проблем с желудком?
Он еще раз просмотрел записи и выявил 159 пациентов, а затем сравнил их с пациентами с сердечной недостаточностью, принимающими другое лекарство для желудка, которое не влияет на гистамин.
У пациентов, принимавших фамотидин, уровень BNP был ниже. BNP — это маркер крови, уровень которого повышается по мере ухудшения сердечной недостаточности.
Затем он провел собственно эксперимент: 50 пациентов с сердечной недостаточностью были случайным образом распределены на две группы: одна получала 30 мг фамотидина в день, а другая — препарат тепренон, воздействующий на слизистую оболочку желудка, в течение шести месяцев. Ультразвуковые измерения сердца проводились до и после лечения.
Результаты:
| Показатель | Фамотидин | Тепренон |
|---|---|---|
| Диаметр основной насосной камеры | 57 мм | 64 мм |
| Уровень BNP | 183 | 285 |
| Повторная госпитализация | 4% | 24% |
Это один случай из 25 по сравнению с одним случаем из 4, и все они вызваны приемом таблеток от изжоги.
Результаты исследования Китакадзе были опубликованы в журнале Американского колледжа кардиологии в 2006 году. В редакционной статье и одном письме эти результаты были поставлены под сомнение. Это было небольшое открытое исследование, и никто не повторял его в больших масштабах.
Подтверждение на больших данных
Питер Лири из Вашингтонского университета использовал данные когортного исследования MESA, крупного исследования NIH, в рамках которого более десяти лет наблюдали за взрослыми людьми без заболеваний сердца и делали МРТ-снимки их сердец.
Из 6378 человек, участвовавших в исследовании MESA, 313 принимали блокаторы H2-рецепторов на момент начала исследования. В течение 11-летнего периода наблюдения сердечная недостаточность развилась у 236 из 6378 обследованных.
У 313 пациентов, принимавших блокаторы H2-рецепторов, частота развития сердечной недостаточности была на 62 процента ниже, чем у остальных, даже после учета всех возможных факторов.
На МРТ было видно, что их сердца сохранили свой прежний объем перекачивания крови, в то время как другие сердца уменьшились в размерах с возрастом.
COVID-19: неожиданное открытие
В начале 2020 года Дэниел Фридберг, гастроэнтеролог из Колумбийского университета, услышал от Майкла Каллахана, врача-инфекциониста, побывавшего в Ухане, что состояние малообеспеченных пациентов там, по-видимому, улучшилось. Более бедные пациенты принимали недорогой фамотидин вместо дорогостоящих препаратов для лечения желудка.
Когда волна COVID-19 достигла Нью-Йорка, он присмотрелся повнимательнее.
В период с конца февраля по середину апреля в больницу Колумбийского университета поступило 1620 пациентов. Из них 84 получили фамотидин в течение суток до поступления.
Результаты к 30-му дню:
| Группа | Смерть или интубация |
|---|---|
| Принимали фамотидин (84 чел.) | 10% |
| Не принимали (1536 чел.) | 22% |
Даже после сопоставления пациентов по возрасту, весу и тяжести состояния при поступлении, у тех, кто принимал фамотидин, риск оставался менее чем вдвое ниже.
Он опубликовал это в журнале Gastroenterology в мае 2020 года. Два письма были отклонены. Группа исследователей из Гонконга не смогла обнаружить аналогичного эффекта у своих пациентов, а группа из клиники Майо задалась вопросом, не объясняет ли результат внутривенная форма препарата, а не сам фамотидин.
Плацебо-контролируемое исследование
Зимой 2021 года Тобиас Яновиц из Колд-Спринг-Харбора и Кевин Трейси из Института Файнштейна набрали 55 непривитых амбулаторных пациентов с COVID-19.
Половина участников получала фамотидин в дозе 80 мг три раза в день в течение двух недель. Другая половина получала плацебо.
Результаты:
- В группе фамотидина снижение выраженности симптомов на 50% наступало к 8,2 дням
- В группе плацебо — к 11,4 дням
- К седьмому дню у меньшего числа пациентов, принимавших фамотидин, в крови обнаруживался интерферон-альфа
- Реакция на антитела совпала с группой плацебо — препарат уменьшил воспаление, не подавляя иммунитет
Побочные эффекты при приеме 240 мг в день в течение двух недель: у двух человек в группе фамотидина и у трех в группе плацебо.
Другие области применения
Та же закономерность наблюдается и в других местах.
Шизофрения: В Хельсинки в ходе плацебо-контролируемого исследования к антипсихотической терапии 30 человек с резистентной к лечению шизофренией добавляли 200 мг фамотидина в день в течение четырех недель. Общие показатели психоза улучшились, значительных побочных эффектов не сообщалось.
Серповидноклеточная анемия: В исследовании с участием 28 детей после 29 дней приема фамотидина наблюдалось снижение уровня растворимого P-селектина (маркера адгезии внутренней оболочки кровеносных сосудов) с 69,9 до 53,2.
Сердце. Иммунная система. Мозг. Кровеносные сосуды.
Теперь перейдем к желудку.
Почему 20 мг практически не действуют на желудок после первой недели
Именно этот фрагмент заставляет все остальное встать на свои места.
В первый день фамотидин действительно подавляет выработку кислоты.
Филип Майнер руководит фондом исследований заболеваний пищеварительной системы в Оклахоме. Он изучил 31 человека, часто страдающих от изжоги, и давал каждому из них фамотидин по 10 мг дважды в день, фамотидин по 20 мг дважды в день, а также ингибитор протонной помпы Прилосек в течение 14 дней для каждого курса лечения. На 1-й, 3-й, 7-й и 14-й дни в желудок помещали pH-зонд.
В первый день прием фамотидина в дозе 20 мг два раза в день поддерживал уровень pH желудка выше 4 в течение 46,9% дня, по сравнению с 44,6% при применении Прилосека. Таким образом, в первый день действие таблетки от изжоги совпало с действием ингибитора протонной помпы.
После этого действие двух препаратов пошло в противоположных направлениях. На 3-й, 7-й и 14-й день концентрация Прилосека продолжала расти, в то время как концентрация фамотидина продолжала падать.
Желудок адаптируется к фамотидину. Он не адаптируется к ингибитору протонной помпы.
В Берне Клайв Уайлдер-Смит давал здоровым добровольцам по 40 мг фамотидина каждую ночь в течение 28 дней, при этом pH-электрод отслеживал состояние желудка на протяжении всего этого времени. Средний показатель pH желудка на первый день составил 3,2; к 28-му дню он снизился до 1,9.
В Лондоне группа Роя Паундера давала все четыре блокатора H2-рецепторов 48 мужчинам в течение 29 дней. Подавление ночной кислотности достигло 93 процентов в первый день, затем снизилось до 86 процентов к 15-му дню и до 76 процентов к 29-му дню.
Японская группа исследователей изучала, не являются ли причиной снижение уровня сахара в крови. Нет. В течение 14 дней количество препарата в крови оставалось неизменным, несмотря на ослабление его воздействия на кислотность желудка.
Судя по всему, желудок адаптируется к фамотидину примерно за две недели.
После первых двух недель мужчина, принимающий 20 мг фамотидина один раз в день, практически не подавляет изжогу. Однако рецепторы H2 в других частях тела остаются заблокированными. Клетки сердца и иммунной системы адаптируются не так, как слизистая оболочка желудка. Сердце в Осаке продолжало уменьшаться в размерах в течение шести месяцев.
В этом и заключается компромисс.
Сравнение с ингибиторами протонной помпы
Ингибитор протонной помпы, напротив, никогда не прекращает свою работу.
В госпитале для ветеранов в Сент-Луисе Зияд Аль-Али в течение примерно десяти лет наблюдал за 157 625 ветеранами, которые начали принимать ингибитор протонной помпы, и 56 842 ветеранами, которые вместо него начали принимать блокатор H2-рецепторов.
В группе, принимавшей ингибиторы протонной помпы, за это десятилетие было зафиксировано 45 дополнительных смертей на 1000 человек. Среди них были сердечно-сосудистые заболевания, рак и заболевания почек.
В Университете Джонса Хопкинса Морган Грамс намеренно использовала блокаторы H2-рецепторов в качестве контрольной группы в своем исследовании заболеваний почек, в котором участвовали 10 482 человека. При прямом сравнении у пользователей ингибиторов протонной помпы хроническая болезнь почек развивалась на 39 процентов чаще, чем у пользователей блокаторов H2-рецепторов.
Инфекция Clostridium difficile в одной из больниц Бостона:
| Группа | Частота инфекции |
|---|---|
| Не принимавшие препараты, подавляющие кислотность | 0,3% |
| Принимавшие блокаторы H2-рецепторов | 0,6% |
| Принимавшие ингибиторы протонной помпы ежедневно | 0,9% |
| Принимавшие ингибиторы чаще раза в день | 1,4% |
Блокатор H2 не отсутствует на этой лестнице. Он просто находится в самом низу.
Аналогичная картина наблюдается среди 25 956 пациентов клиники Kaiser, страдающих дефицитом витамина B12. Двенадцать процентов пациентов принимали ингибиторы протонной помпы в течение двух лет, по сравнению с 7 процентами пациентов из контрольной группы. Для блокаторов H2 этот показатель составил 4 процента против 3 процентов.
Что произошло с уровнем сахара в крови
Вернемся к моему студенту, у которого уровень A1C был в пределах четырех.
По мнению его врача, таблетки от изжоги не могут этого сделать. Отчеты по делам рассказывают совсем другую историю.
В своей статье 2013 года группа фармакологов из Иорданского университета начала с простого утверждения: они исследовали механизм гипогликемических побочных эффектов фамотидина. Низкий уровень сахара в крови уже был известен как побочный эффект. Их интересовало лишь то, почему это происходит.
Результаты их исследований указали на фермент под названием GSK-3 бета, который блокируется фамотидином. Внутри клеток GSK-3 бета действует как тормоз, замедляющий передачу сигналов инсулина. Роль инсулина заключается в том, чтобы отключить этот тормоз. Препарат, блокирующий его действие, может выполнять часть функций инсулина без участия самого инсулина.
У животных фамотидин увеличивал количество сахара, запасаемого в печени в виде гликогена. После однократного приема повышение уровня глюкозы, вызванное сахарной нагрузкой, сглаживалось.
Эти доказательства получены в ходе экспериментов на животных и в пробирках, а не в ходе испытаний на людях. Тем не менее, это согласуется с результатами исследования на людях, проведенного в 1997 году.
В Варшаве Артур Чижик в течение семи дней давал 30 здоровым мужчинам циметидин, ранитидин или фамотидин. Затем он давал им отмеренную дозу алкоголя и в течение шести часов контролировал уровень сахара в их крови. Алкоголь сам по себе снижает уровень сахара в крови, а все три блокатора H2-рецепторов усиливали это снижение. Фамотидин вызвал наибольшее снижение уровня сахара в крови.
Взаимодействие с лекарствами от диабета
Джон Фили возглавлял кафедру терапии в Тринити-колледже в Дублине и участвовал в ранних работах по каталогизации лекарственных препаратов, с которыми взаимодействует циметидин.
В 1993 году он провел исследование 12 больных диабетом, состояние которых оставалось стабильным на фоне приема глипизида. За три часа до стандартного приема пищи им давали либо циметидин, либо ранитидин, после чего измеряли уровень сахара в крови.
После еды повышение уровня сахара в крови было на 40 процентов ниже при применении циметидина и на 25 процентов ниже при применении ранитидина. У четырех из 12 пациентов уровень глюкозы в крови упал ниже 54 мг/дл. У одного он достиг 27 мг/дл.
Фили не пришел к выводу, что «блокаторы H2 лечат диабет». Его заключение стало предупреждением: следует проявлять осторожность при назначении блокаторов H2 пациентам с диабетом, принимающим сульфонилмочевину.
Метформин действует аналогичным образом. В Аделаиде Эндрю Сомоги давал метформин семи людям как с циметидином, так и без него. Циметидин снизил почечный клиренс метформина на 27 процентов, в то время как уровень метформина в крови повысился вдвое.
Фамотидин оказывает более мягкое действие, чем циметидин. В 2016 году лаборатория Кэти Джакомини в Калифорнийском университете в Сан-Франциско показала, что фамотидин увеличивает всасывание метформина, в то время как почки выводят дополнительное количество. Таким образом, общее воздействие метформина у здоровых добровольцев не изменилось.
Возможно, мой студент обнаружил комбинацию лекарств, которая усиливает действие уже принимаемых им препаратов от диабета, одновременно воздействуя на собственный инсулиновый тормоз его печени. Уровень HbA1c у него был в пределах четырех, и оба фактора сыграли свою роль одновременно.
Что говорят исследования о гистамине и инсулине
Гистамин, вещество, блокируемое фамотидином, подает сигнал поджелудочной железе о необходимости высвобождения инсулина. Исследователи продемонстрировали это на мужчинах еще в 1980 году. При внутривенном введении гистамин увеличил уровень инсулина на 51 процент. Когда участники сначала получали циметидин, это повышение было практически полностью заблокировано.
Лаборатория Джона Холливилла в Университете Орегона изучила стоимость этой блокады. В эксперименте приняли участие двадцать молодых добровольцев. Двенадцать из них крутили педали в течение часа, а затем выпили глюкозный напиток. Восемь человек не участвовали в исследовании в качестве контрольной группы.
В день приема антигистаминных препаратов чувствительность к инсулину после тренировки была на 25 процентов ниже. Препараты не оказали никакого влияния на усвоение сахара в дни отдыха. Их эффект проявился, в частности, в том, что они нивелировали часть пользы от тренировок.
Практические рекомендации
Если вы не принимаете никаких других лекарств, используете устройство непрерывного мониторинга уровня глюкозы и экспериментируете, попробуйте фамотидин в чистом виде.
Если вы принимаете метформин, глипизид, глибурид или любые другие препараты для снижения уровня сахара в крови и начинаете принимать фамотидин, следите за уровнем сахара в крови. В течение первого месяца проверяйте это чаще.
Изучите признаки низкого уровня сахара в крови: потливость, дрожь, спутанность сознания и учащенное сердцебиение, особенно перед едой или после употребления напитков.
Сообщите своему врачу, что вы начали это лечение.
Если вы используете фамотидин от изжоги, достаточно 20 мг один раз в день. 40 мг два раза в день — это сильнодействующее средство для подавления кислотности, отпускаемое по рецепту, и эффект от него проходит сам собой. Эффект снижения кислотности, как правило, ослабевает в течение пары недель. Это нормально; это не означает, что следует удваивать дозу.
Сочетание фамотидина с алкоголем снижает уровень сахара в крови сильнее, чем алкоголь сам по себе. Ешьте во время употребления алкоголя.
Принимайте фамотидин отдельно от тренировки. Лучше на ночь, а не перед физической нагрузкой.
Если вы принимаете ингибиторы протонной помпы (Прилосек, Нексиум, Протоникс), попросите своего врача помочь вам прекратить их прием. Данные по ветеранам показали 45 дополнительных смертей на 1000 человек за десять лет. Фамотидин является вариантом снижения дозы.
Если у вас сердечная недостаточность, распечатайте результаты исследования в Осаке и покажите их своему кардиологу. Прием 30 миллиграммов в день в течение шести месяцев. Частота повторной госпитализации составила один случай на 25, а не один случай на четыре.
Более широкая картина
Лекарство не знает, в каком ряду полки оно продается.
Фамотидин блокирует рецептор, обнаруженный в желудке, сердце, иммунных клетках, головном мозге и поджелудочной железе. Компания-производитель продала препарат для применения в желудке, потому что только эта область могла быть одобрена.
Тридцать лет спустя кардиологи в Осаке, отделение для больных COVID-19 в Нью-Йорке, психиатры в Хельсинки и фармакологическая лаборатория в Иордании обнаружили по одному из оставшихся фрагментов. Они не разговаривали друг с другом. Никто из них также не общался с семейным врачом, лечившим 75-летнего мужчину, у которого уровень A1C был в пределах четырех, и которому сказали, что таблетка от изжоги не могла быть причиной этого.
Да, так и было.
Отказ от ответственности
Я не врач, и я не ваш врач. Это не медицинская консультация.
Фамотидин изменяет уровень в крови и действие некоторых рецептурных препаратов, включая препараты для снижения уровня сахара в крови. Низкий уровень сахара в крови может быть опасен. Не начинайте, не прекращайте и не меняйте прием каких-либо лекарств из-за статьи в интернете, в том числе и этой. Проконсультируйтесь с врачом, который знает, какие лекарства вы принимаете.
Источники
- Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, Tracey KJ, Callahan MV, Abrams JA; Famotidine Research Group. Применение фамотидина связано с улучшением клинических результатов у госпитализированных пациентов с COVID-19. Гастроэнтерология. 2020
- Ким Дж., Огай А., Накатани С. и др. Влияние блокады гистаминовых H2-рецепторов на хроническую сердечную недостаточность. J Am Coll Cardiol. 2006
- Leary PJ, Tedford RJ, Bluemke DA и др. Антагонисты рецепторов гистамина H2, морфология левого желудочка и риск сердечной недостаточности. J Am Coll Cardiol. 2016
- Brennan CM, Nadella S, Zhao X, et al. Пероральный фамотидин против плацебо у не госпитализированных пациентов с COVID-19. Gut. 2022
- Месканен К., Экелунд Х., Лайтинен Дж. и др. Рандомизированное клиническое исследование антагонизма рецепторов гистамина 2 при резистентной к лечению шизофрении. J Clin Psychopharmacol. 2013
- Allali S, Marquant F, Rignault-Bricard R, et al. Пероральный прием фамотидина снижает уровень растворимого P-селектина в плазме у детей с серповидноклеточной анемией. Br J Haematol. 2024
- Miner PB Jr, Allgood LD, Grender JM. Сравнение pH желудка при применении омепразола магния и фамотидина. Aliment Pharmacol Ther. 2007
- Wilder-Smith CH, Ernst T, Gennoni M, et al. Толерантность к пероральным антагонистам H2-рецепторов. Dig Dis Sci. 1990
- Nwokolo CU, Smith JT, Gavey C, et al. Переносимость в течение 29 дней стандартного дозирования блокаторов H2-рецепторов. Aliment Pharmacol Ther. 1990
- Комазава Ю., Адачи К., Михара Т. и др. Толерантность к лечению фамотидином и ранитидином после 14 дней применения. J Gastroenterol Hepatol. 2003
- Xie Y, Bowe B, Yan Y, et al. Оценка общей смертности и смертности от конкретных причин, связанных с ингибиторами протонной помпы. BMJ. 2019
- Лазарус Б., Чен И., Уилсон Ф.П., и др. Применение ингибиторов протонной помпы и риск хронической болезни почек. JAMA Intern Med. 2016
- Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Ятрогенное подавление желудочной кислоты и риск внутрибольничной инфекции Clostridium difficile. Arch Intern Med. 2010
- Lam JR, Schneider JL, Zhao W, Corley DA. Применение ингибиторов протонной помпы и антагонистов рецепторов гистамина 2 и дефицит витамина B12. JAMA. 2013
- Mohammad M, Al-Masri IM, Issa A, et al. Фамотидин ингибирует гликогенсинтазу киназу-3β. J Enzyme Inhib Med Chem. 2013
- Чижик А., Лао Б., Шутовски М., и др. Усиление гипогликемии, вызванной алкоголем, антагонистами H2-рецепторов. Arzneimittelforschung. 1997
- Feely J, Collins WC, Cullen M, et al. Potentiation of the hypoglycaemic response to glipizide in diabetic patients by histamine H2-receptor antagonists. Br J Clin Pharmacol. 1993
- Сомоги А., Стокли К., Кил Дж., и др. Снижение канальцевой секреции метформина в почках под действием циметидина у человека. Br J Clin Pharmacol. 1987
- Хибма Дж.Е., Зур А.А., Кастро Р.А. и др. Влияние фамотидина на фармакокинетику и фармакодинамику метформина. Clin Pharmacokinet. 2016
- Grund VR, Martino R, Hunninghake DB. Блокада секреции инсулина, индуцированной гистамином, циметидином. Clin Pharmacol Ther. 1980
- Pellinger TK, Dumke BR, Halliwill JR. Effect of H1- and H2-histamine receptor blockade on postexercise insulin sensitivity. Physiol Rep. 2013
- Fülöp AK, Földes A, Buzás E, et al. Гиперлептинемия, висцеральное ожирение и снижение толерантности к глюкозе у мышей с нарушением гена гистидиндекарбоксилазы. Эндокринология. 2003
Подготовлено редакцией сайта. Самостоятельный русскоязычный обзор темы на основе открытых источников. Материал не является дословным переводом или публикацией платного оригинала. Ссылки на использованные источники приведены для проверки информации.
