БОЛЕЗНИ, СОСТОЯНИЯ, СИНДРОМЫВитамин В1ВИТАМИНЫ, МИНЕРАЛЫ, БАДыКНИГИМитохондрии

Перевод на русский язык книги «Болезнь, вызванная дефицитом тиамина, дисрегуляция вегетативной нервной системы и высококалорийное недоедание». Авторы Деррик Лондслей и Чендлер Маррс

Тиамин, также известный как витамин B1, играет фундаментальную роль в энергетическом метаболизме. Он является лимитирующим кофактором для не менее чем пяти ферментов, участвующих в начальных этапах выработки АТФ в митохондриях с помощью глюкозы, жирных кислот и аминокислот.1 Поскольку тиамин является лимитирующим кофактором, который участвует в начальных этапах окислительного метаболизма, легко представить, как дефицит тиамина, даже незначительный, нарушает работу митохондрий и запускает сложные компенсаторные процессы, которые затем влияют на клеточные функции самым разным образом. Однако, несмотря на важную и признанную роль тиамина в окислительном метаболизме, последствия его дефицита до сих пор плохо изучены, особенно в клинической практике.

Экспериментально доказано, что дефицит тиамина приводит к обратимым повреждениям митохондрий2, и клинически, если дефицит выявлен достаточно рано, можно ожидать исчезновения симптомов.3 К сожалению, помимо общепринятой роли тиамина в лечении алкогольного бери-бери и энцефалопатии Вернике4, синдромы дефицита тиамина в клинической практике редко рассматриваются в современной медицине. Дефицит тиамина, по-видимому, отошёл в прошлое, а ведь когда-то это заболевание было распространено среди населения. Однако сейчас принято считать, что благодаря современному питанию эта проблема больше не актуальна. Мы приведём доказательства того, что это предположение неверно. На самом деле именно из-за современных методов питания дефицит тиамина является скрытой проблемой для населения.5

Распутывание клинических Аномалий

Эта книга представляет собой результат многолетней работы старшего автора, доктора Деррика Лонсдейла, и недавнего сотрудничества с его соавтором, доктором Чендлером Маррсом. Доктор Лонсдейл получил образование в Англии, окончил Лондонский университет со степенью бакалавра медицины и хирургии. После службы в Королевских военно-воздушных силах в качестве офицера медицинской службы он стал семейным врачом в Национальной службе здравоохранения. Устав от бюрократического вмешательства, он иммигрировал в Канаду, поступив на службу в Королевские военно-воздушные силы Канады в качестве офицера медицинской службы на короткий срок. По окончании учёбы он был принят на должность педиатра в Кливлендскую клинику, а в 1962 году его пригласили в штат педиатров.

В течение 6 лет доктор Лонсдейл был детским онкологом, но переключил своё внимание на изучение клинических и биохимических аспектов редких заболеваний, известных как врождённые нарушения обмена веществ. Некоторые из этих заболеваний, если не все, вызывают тяжёлую умственную отсталость, если их не выявить при рождении, и это привело к появлению скрининговых тестов для новорождённых, которые проводятся в каждом штате США. В некоторых случаях умственную отсталость можно предотвратить с помощью специальной диеты для ребёнка. Одно из самых редких из этих заболеваний известно как болезнь кленового сиропа (кетоацидурия с разветвлёнными цепями аминокислот), вызванная аномальным рецессивным геном. Заболевание получило своё название из-за того, что в моче содержится вещество, которое пахнет в точности как кленовый сироп. По оценкам, это заболевание встречается у одного из 100 000 новорождённых. Фермент представляет собой дегидрогеназу, которая перерабатывает аминокислоты с разветвлёнными цепями: лейцин, изолейцин и валин.

Этот фермент имеет ту же структуру, что и пируватдегидрогеназа и альфа-кетоглутаратдегидрогеназа. Для декарбоксилирующего компонента каждого из этих ферментов в качестве кофакторов требуются тиамин и магний. Связывание кофакторов с ферментом, как и его ген, также находится под генетическим контролем. Поэтому иногда можно лечить соответствующее заболевание с помощью эпигенетического воздействия фармакологических доз соответствующего кофактора. Эпигенетика — относительно новая наука, изучающая влияние питательных веществ на действие генов. Хотя эпигенетика ещё не была открыта на момент проведения исследования, о котором здесь идёт речь, клинические результаты применения тиамина и магния в мегадозах, как правило, предсказывали её появление.

После постановки первоначального диагноза «болезнь кленового сиропа» (кетоацидурия с разветвлёнными цепями аминокислот) эпигенетическое исследование стало бы первой попыткой лечения. Если бы оно не помогло, специальная диета, необходимая для предотвращения умственной отсталости, должна была бы обеспечить ребёнка точным количеством аминокислот с разветвлёнными цепями, которые необходимы для жизни. Так доктор Лонсдейл узнал о ценности тиамина, но также познакомился с необычайной силой питания, если оно соответствует генетическим потребностям конкретного человека. С этого момента доктор Лонсдейл посвятил себя изучению связи между тиамином и метаболическим здоровьем.

Опыт доктора Маррс немного более разнообразен. Она получила степень бакалавра по философии, а затем много лет проработала в технологической отрасли, прежде чем вернуться в академическую среду и получить степень магистра в области клинической психологии, а также степень магистра и доктора философии в области экспериментальной психологии с упором на нейроэндокринологию. Её исследовательская карьера отражает неустанное стремление к выявлению основных механизмов и путей развития заболеваний, не сдерживаемое традиционными барьерами. Опираясь на свой опыт предпринимательства в сфере технологий, будучи аспиранткой, она основала и возглавила Лабораторию материнского здоровья Университета Невады в Лас-Вегасе, чтобы проводить клинические и интернет-исследования в области материнского и психического здоровья. Её лабораторные исследования выявили закономерность аномально высоких концентраций андрогенов в надпочечниках на поздних сроках беременности, которая позволяет прогнозировать послеродовые психические расстройства, а её клинические исследования показали, что в рамках этой диагностической парадигмы необходима реорганизация клинической симптоматики.

Осознавая нехватку исследований в области женского здоровья и гормонов, доктор Маррс основала компанию Lucine

Health Sciences — компания, занимающаяся исследованиями в области здравоохранения и СМИ, которая издаёт онлайн-журнал Hormones Matter и проводит постмаркетинговые исследования безопасности и эффективности лекарств, в которых участвуют пациенты. В настоящее время она проводит шесть исследований безопасности и эффективности с участием тысяч пациентов по следующим препаратам/процедурам: Лупрон, фторхинолоны, оральные контрацептивы (два исследования), вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) и результаты гистерэктомии.

Именно благодаря её работе над побочными эффектами лекарств доктора Маррс и Лонсдейл начали сотрудничать и обнаружили признаки дефицита тиамина у пациентов, страдающих от побочных реакций на лекарства или вакцины.

Эта книга представляет собой квинтэссенцию того, чему мы оба научились. Большая часть книги посвящена клиническим и биохимическим исследованиям, проведённым в период с 1962 по 1982 год, когда доктор Лонсдейл работал в Кливлендской клинике. Это исследование было впервые опубликовано в 1987 году. Готовые книги хранились на складе, который сгорел, и лишь несколько из них удалось спасти. Доктор Лонсдейл досрочно ушёл на пенсию из Кливлендской клиники в качестве почётного сотрудника и занялся частной практикой, специализируясь на диетотерапии. Этот вид медицины теперь известен как альтернативная комплементарная медицина, и он смог продолжить расширять свои знания о роли витаминов в лечении распространённых заболеваний. Он обнаружил необычайную роль дефицита тиамина и магния в возникновении состояний, при которых стандартные лабораторные исследования давали отрицательный результат или считались проведёнными по другим причинам. Изменения в работе мозга были настолько разнообразными, что доктор Лонсдейл пришёл к выводу, что дефицит такого рода является отличным имитатором различных состояний, каждое из которых считалось отдельным заболеванием. Это было особенно заметно у детей, и в 1962 году был опубликован симпозиум, посвящённый синтезу тиамина. На этом симпозиуме Збинден заявил, что в 696 опубликованных статьях сообщалось о попытках лечения тиамином 230 различных заболеваний с разной степенью успеха.6

Доктор Лонсдейл обнаружил, что высококалорийное недоедание настолько распространено, что он счёл необходимым переиздать материал 1987 года, а также дополнить его новыми знаниями, полученными в период с 1982 года до его выхода на пенсию в 2013 году, а затем в ходе сотрудничества с доктором Маррсом. За последние несколько лет мы начали совместную работу по выявлению дефицита питательных веществ и повреждений митохондрий, связанных с побочными реакциями на лекарства и вакцины, особенно с теми, которые могут вызывать дизавтономию.

Сообщалось о дизавтоматических симптомах после вакцинации от ВПЧ.7 Мы также обнаружили, что эта вакцинация, с которой мы сталкивались во многих случаях, выявляет скрытый дефицит тиамина или зависимые расстройства наряду с другими проблемами, связанными с питанием. В ходе последующих исследований доктор Маррс смог выявить многие механизмы, участвующие в этих реакциях.

Мы будем подробно описывать эти механизмы на протяжении всей книги.

Тиамин и митохондрии в здоровье и болезнях

Эта книга посвящена тиамину и тому, как его дефицит влияет на функции ствола головного мозга и вегетативной нервной системы посредством метаболических изменений на уровне митохондрий. Дефицит тиамина нарушает окислительный метаболизм митохондрий и приводит к классическому заболеванию — бери-бери, которое на ранних стадиях можно считать прототипом ряда расстройств, которые мы сейчас называем дизавтономией. Мы приведём доказательства того, что дефицит тиамина лежит в основе некоторых дизавтономных синдромов, и выскажем провокационное предположение, что нарушение окислительного метаболизма может быть общей причиной как генетических, так и приобретённых форм дизавтономии.

Авитаминоз как прототип дизавтономии

Хорошо известно, что бери-бери развивается из-за дефицита тиамина. Обзор клинических и лабораторных исследований дизавтономии демонстрирует огромное сходство с бери-бери. Как и бери-бери, дизавтономия — это не один синдром, а скорее совокупность расстройств, которые характеризуются вегетативной дисфункцией или симпатическим/парасимпатическим дисбалансом. Поскольку вегетативная система регулирует гомеостаз всего организма, дизавтономия проявляется множеством, казалось бы, разрозненных и часто непостоянных симптомов. От нарушений сердечного ритма до мозжечковой атаксии, от нарушений сна и бодрствования до дисрегуляции соли и минералов и всего, что между ними, — системные вегетативные нарушения затрудняют диагностику этих состояний для всех, кроме самых опытных врачей. Во многом это связано с основной причиной — митохондриальной дисфункцией, при которой ключевым фактором является нарушение окислительного метаболизма, а тиамин и другие питательные вещества играют важнейшую роль. В последующих главах мы рассмотрим исследования и приведём клинические примеры, подтверждающие это.

Сегодня растет интерес к роли митохондрий в развитии здоровья и болезней.

Митохондрии находятся на стыке здоровья и болезней и во многом регулируют сложные взаимодействия между организмом и окружающей средой. Как будет описано далее в книге, мы получили информацию о том, как травмы, инфекции и неправильное питание могут взаимодействовать друг с другом, нарушая работу митохондрий. Они истощают запасы важнейших кофакторов, нарушая работу митохондрий и вызывая болезненные процессы, которые выходят за рамки наших современных медицинских представлений об анатомически обособленных этиологиях. Питательные вещества, особенно тиамин, важны для работы митохондрий.

Роль высококалорийного недоедания и факторов окружающей среды в развитии заболеваний

В 2015 году доктор Лонсдейл выдвинул гипотезу о том, что дефицит тиамина и магния является причиной заболеваний.1 В этой публикации он рассказал о трёх девочках и мальчике, у которых после вакцинации препаратом Gardasil развился синдром постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ). Эти случаи, а также многие другие, связанные с реакциями на вакцины или лекарства, были также опубликованы на сайте HormonesMatter.com,8 в онлайн-журнале доктора Маррса. У каждого из них была выявлена аномальная транскетолаза эритроцитов, что свидетельствовало о дефиците тиамина или нарушении гомеостаза. Позже было обнаружено, что у этих молодых людей есть однонуклеотидные полиморфизмы в генах переносчиков тиамина. Все они были отличниками и спортсменами, пока не стали инвалидами из-за ПОТР. Мы пришли к выводу, что последствия низкокалорийного питания, особенно в самых ярких и “энергозатратных” областях мозга, в сочетании с генетическим риском и неспецифическим стрессом, связанным с вакцинацией, привели к возникновению POTS, одного из дизавтономных синдромов, который быстро становится все более распространенным.

Сочетание неполноценного питания, генетического риска и вакцинации, по-видимому, было необходимо для того, чтобы ускорить рост заболеваемости, маскируясь под авитаминоз.. Мы знаем из истории9, что у группы японских рабочих при внезапном воздействии солнечного света развились первые симптомы авитаминоза. Это наблюдение ввело в заблуждение первых исследователей, которые пытались выяснить причину этого древнего бедствия, поражавшего людей на протяжении тысячелетий. Поскольку несколько человек умерли от первых симптомов болезни одновременно, они пришли к выводу, что причиной была таинственная инфекция. Поскольку теперь мы знаем, что это заболевание вызвано дефицитом тиамина, мы должны сделать вывод, что воздействие ультрафиолетового излучения выступало в качестве стрессового фактора и провоцировало заболевание у людей с недостаточным питанием.

То, что стрессор может стать причиной заболевания, — важный принцип. Действия всегда вызывают реакции, и в физиологии эти реакции носят биохимический характер. Независимо от того, какую форму принимает стрессор, он требует адаптивной реакции. Таким образом, стрессор можно определить как любой фактор окружающей среды, который требует адаптивной реакции на последствия жизни во враждебной среде. Биохимические механизмы, которые они запускают, не только вызывают симптомы скрытого биохимического или генетического риска, но и могут провоцировать новые заболевания. Истории болезни, которые будут приведены далее в этой книге, подтверждают это. Факты свидетельствуют о том, что ответы нужно искать в митохондриях и, в частности, в нарушениях окислительного метаболизма — процесса, в ходе которого пища превращается в клеточное топливо.

Пищевые витамины и необходимые минералы являются важнейшими кофакторами для ферментативных реакций, участвующих в митохондриальном дыхании и энергетике. Таким образом, дефицит питательных веществ может значительно ухудшить функционирование митохондрий. Когда митохондрии повреждены или работают неэффективно, снижение их функций приводит к уменьшению эффективности клеток. Это приводит к патологическим изменениям в тканях, где потребность клеток в энергии наиболее высока, в первую очередь в центральной нервной системе и сердце.

Митохондрии: Место встречи генетики и окружающей среды

Когда митохондриальное заболевание рассматривается как диагноз, он обычно ставится почти исключительно на основании митохондриальной генетики. Мы приведём доказательства того, что, несмотря на неоспоримую генетическую составляющую в проявлении дизавтономного синдрома, во всех случаях митохондриальных заболеваний, кроме самых тяжёлых, генетические отклонения не являются ни необходимыми, ни достаточными для его возникновения. Кроме того, для запуска процесса заболевания могут потребоваться внешние факторы. Действительно, приобретённые или функциональные изменения, вызванные диетой, лекарствами и другими факторами образа жизни, могут составлять больший процент дизавтономных заболеваний, чем принято считать в настоящее время. Представление о том, что окружающая среда влияет на здоровье и болезни, не ново. Ганс Селье рассматривал роль стрессовых факторов в возникновении болезней около 70 лет назад, но это трудно принять в рамках нашей современной медицинской модели. Это говорит о том, что выбор образа жизни и медицинские практики оказывают сильное влияние на проявление болезней. Однако для врача понимание взаимосвязи между окружающей средой и здоровьем, особенно в том, что касается функционирования митохондрий, открывает множество новых возможностей для лечения множества симптомов, которые ранее не поддавались лечению.

Эта книга подчёркивает чрезвычайную важность питательных веществ не только для профилактики заболеваний, но и для открытия нового мира потенциальных методов лечения. Хотя все некалорийные питательные вещества работают сообща в сложной системе, тиамин и магний выделяются по ряду причин. Они являются необходимыми кофакторами для ферментов, участвующих в энергетическом метаболизме. На протяжении многих лет мы знали, что эти два питательных вещества участвуют в окислении глюкозы, альфа-кетоглутарата и аминокислот с разветвлённой цепью. Они являются кофакторами для транскетолазы, которая дважды встречается в пентозном пути. Поскольку этот путь отвечает за восстановление эквивалентов, тиамин и магний также участвуют в антиоксидантной защите. Недавние исследования, которые будут рассмотрены далее в книге, показали, что тиаминпирофосфат необходим в пероксисомах для альфа-окисления, играет роль в развитии прионных заболеваний и участвует в лечении диабета. Широкое распространение употребления сахара во всех его формах приводит к дисфункции вегетативной нервной системы, которую не распознают как раннюю стадию бери-бери.

Болезни, вызванные дефицитом витаминов, игнорируются и считаются ушедшими в прошлое из-за искусственного обогащения продуктов питания витаминами. Мы признаём важность работы Ганса Селье о стрессе и работы его ученика Скелтона, который смог вызвать синдром общей адаптации у животных, лишив их тиамина. Рассматривая эту работу в книге, мы подчёркиваем роль стресса в возникновении заболеваний у людей. Например, в течение многих лет нам было известно, что диабет может впервые проявиться после той или иной формы стресса, что позволяет предположить, что он вызывает неоспоримое генетически детерминированное метаболическое заболевание, включающее метаболизм глюкозы. Признавая, что вегетативная дисрегуляция действительно свидетельствует о митохондриальной дисфункции, мы покажем на основе многочисленных отчетов о случаях, что дефицит тиамина играет огромную роль в возникновении симптомов, которые ошибочно диагностируются как психосоматические. Очень жаль, что наша нынешняя модель болезни лечит только симптомы под чрезмерно упрощенным впечатлением, что облегчение симптома приведет болезнь к ремиссии. В книге подчёркивается необходимость поиска причин и признаётся, что метаболизм в мозге оказывает доминирующее влияние на нашу способность адаптироваться к враждебной окружающей среде.

Нужна ли нам Новая модель для медицины?

Модель должна отражать общепринятое представление о том, чем болезнь отличается от здоровья. Стоит помнить, что в Средние века буквально никто не понимал, что такое болезнь. На самом деле не было никакой модели. Относительно недавнее открытие микроорганизмов стало основой, которую можно сформулировать просто как «убить врага». В течение многих лет учёные пытались найти способы сделать это, не убивая пациента, и открытие пенициллина стало ключом к успеху. С тех пор это стало целью медицинских исследований. Мы не только стремились уничтожить бактерии, но и проводили множество исследований, направленных на уничтожение вирусов и даже раковых клеток. Если проводить аналогию, то медицинская наука похожа на путешественника, который ищет правильный путь. Представьте, что он подошёл к развилке с указателем, который указывал в одном направлении и гласил: «Уничтожь врага». Указатель на другой развилке был пустым, но должен был гласить: «Поддержи оборону». Как и все аналогии, эта недостаточна, потому что мы должны идти по обеим дорогам.

В этой книге основное внимание уделяется методологии, с помощью которой мы поддерживаем естественные механизмы, подпадающие под общее понятие «иммунитет». Если предположить, что унаследованный механизм не повреждён, то для достижения совершенства ему требуется лишь энергия. Конечно, мы знаем, что унаследованный механизм не всегда не повреждён и является фактором риска, но новая наука эпигенетика показывает нам, что мы часто можем управлять генетическими изменениями с помощью образа жизни и питания. Мы понимаем, что симптом — это не что иное, как сигнал мозгу, сообщающий о какой-либо опасности. Мозг распознаёт источник сигнала и направляет наше внимание на него, когда мы вынуждены интерпретировать его значение. Это процесс уведомления, и лечение только симптома можно сравнить с разрыванием важной телеграммы, не прочитав её сначала.

Таким образом, эта книга посвящена выработке клеточной энергии, которая необходима для адаптации к враждебной окружающей среде. Чем сильнее стресс, тем более эффективным должно быть энергоснабжение, подобно локомотиву, поднимающемуся в гору. Это подтверждает новаторскую работу Ганса Селье, который пришёл к выводу, что современная цивилизация вызывает то, что он назвал «болезнями адаптации». Тиамин и магний участвуют в сложном процессе включения глюкозы в цикл лимонной кислоты, а дефицит тиамина, как известно, является причиной бери-бери — заболевания, которое является отличным примером снижения энергетической эффективности митохондрий. Последующее снижение функции митохондрий проявляется в нарушении работы вегетативно-эндокринной системы, что приводит к так называемой дизавтономии. Рассматривая митохондрии как центральные регуляторы адаптации организма, мы закладываем основу для построения обновлённой модели здоровья и болезней, которая была частично предложена Гиппократом в 400 году до н. э. и ставила во главу угла роль питания. Мы рассматриваем этиологию заболеваний как сочетание трёх факторов: генетики, стресса и питания. Используя идею, взятую из булевой алгебры, мы представляем их в виде трёх пересекающихся кругов. Каждый этиологический компонент конкретного заболевания можно оценить по размеру каждого круга и степени их пересечения с двумя другими кругами. В нескольких отчётах о случаях, приведённых в последующих главах, чётко обозначено, что для проявления заболевания необходимы все три компонента. Хотя верно то, что один из кругов может быть настолько доминирующим, что сам по себе указывает на этиологию, вероятно, верно и то, что два других круга всегда вносят свой вклад, даже если их влияние относительно невелико. Например, существует множество доказательств того, что факторы окружающей среды играют роль в этиологии диабета 1-го типа, 10 хотя природа и время взаимодействия изучены плохо. Теперь, когда было обнаружено, что тиамин играет роль в защите диабетиков от осложнений, мы начинаем видеть влияние научного питания. 11

 

ГЛАВА 1

История создания тиамина и

Авитаминоз

Содержание

  • От Какке до Авитаминоза 
  • Тиамин при недоедании: моряки ВМС соединяют точки 
  • Полированный рис, голуби и эффект кататорулина 
  • Клинические особенности авитаминоза: ранние сведения 
  • Исторические наблюдения за симптомами авитаминоза 
  • Внешний вид                                                                                                                            
  • Сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения                                                                          
  • Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта                                                                   
  • Нарушение работы нервной системы   
  • Авитаминоз у детей                                                                                 
  • Детский авитаминоз 
  • Ювенильный авитаминоз 
  • Влажный и сухой бери-бери и энцефалопатия Вернике 
  • Авитаминоз: Великий имитатор 
  • Дефицит тиамина и вегетативный Хаос 
  • На пути к более широкому пониманию стресса и вегетативной регуляции 
  • От авитаминоза до Дизавтономии 
  • Основные механизмы вегетативной дисфункции: тиамин, митохондрии и окислительный метаболизм 
  • Тиамин как лимитирующий фактор окислительного метаболизма 
  • Тиамин и нервная система 
  • Лечебное питание для поддержания вегетативного баланса 
  • Стресс и потребность в питательных веществах 
  • Производство и потребление энергии 
  • Окислительный метаболизм 
  • Пищевая и Фармацевтическая терапия 
  • Список литературы 

 

ОТ КАККЕ До АВИТАМИНОЗА

Первые упоминания о синдромах дефицита тиамина в японском обществе относятся к 8081 году, когда его называли «какке» или «болезнь ног» из-за большого количества «случаев частичной параплегии, случаев отёка ног и случаи общей водянки».2 В XVIII и XIX веках термин «бери-бери» прижился и используется до сих пор.2 Большая часть исследований тиамина проводилась в Японии, где бери-бери была широко распространена.

До XVII века большинство населения Японии употребляло в пищу неочищенный рис. Очищенный рис ассоциировался с относительным достатком, так как он лучше смотрелся на столе. Известно, что эпидемии бери-бери возникали в связи с ростом благосостояния просто потому, что доставка риса на мельницу обходилась дорого. Когда белый рис подавали друзьям, это становилось признаком их недавно обретённого достатка. По мере того, как употребление хорошо измельчённого белого риса распространилось по всей стране, заболеваемость возросла. Это связано с тем, что витамины группы B содержались в отбракованной шелухе. Свиней, которым бросали рисовую шелуху, кормили лучше, чем людей, которые не знали, что это является причиной симптомов бери-бери.

Первые национальные статистические данные по этому заболеванию появились в 1899 году и показали, что смертность от него составляет 20 человек на 100 000, что является на удивление низким показателем. В 1959 году, после того как была выявлена связь между заболеванием и питанием, смертность снизилась до 0,5. Сегодня для нас представляет значительный интерес тот факт, что пик заболеваемости бери-бери приходится на август и сентябрь каждого года. Хотя причина этого неясна, она может быть связана со стрессом, вызванным ультрафиолетовым излучением. Например, фабричные рабочие обедали между зданиями фабрики. Если солнце вставало так, что его лучи падали на коридор между зданиями, у некоторых рабочих появлялись первые симптомы болезни. Когда стала известна основная причина, пришлось сделать вывод, что солнечные лучи оказывали на них достаточное воздействие, чтобы вызвать симптомы у людей, которые до этого страдали от незначительного недоедания, протекавшего бессимптомно. Возможно, до воздействия солнечных лучей их симптомы, если они вообще были, были относительно незначительными или их можно было списать на другие факторы. Поэтому неудивительно, что в начале 1900-х годов, до того, как стало общеизвестно о связи заболевания с питанием, считалось, что его причиной является инфекция.

Тиамин при недостаточном питании: моряки ВМС соединяют точки

Связь между тиамином и недоеданием была обнаружена в последние десятилетия XIX века, но прошло много лет, прежде чем научные знания догнали её. Японский военно-морской хирург по имени Такаки учился в Англии с 1875 по 1880 год. Он заметил, что бери-бери реже встречается в Королевском военно-морском флоте Великобритании, чем в военно-морском флоте Японии, где рацион на кораблях сильно отличался. В 1882 году японское военно-морское судно отправилось в 272-дневное плавание. По возвращении 61% членов экипажа страдали от бери-бери. Два года спустя Такаки отправил ещё один корабль, который совершил то же путешествие, но с достаточным запасом сухого молока и мяса, что обеспечило соотношение углерода и азота 16:1. Только у 14 членов экипажа развилась бери-бери. Такаки пришёл к выводу, что причиной болезни было отсутствие белковой пищи, что стало важным открытием до того, как стали известны витамины. Дефицит белка и калорий по-прежнему является причиной бери-бери в странах, где это заболевание всё ещё распространено.

Шлифованный рис, голуби и эффект Кататорулина

В 1890 году Эйкман обнаружил, что полированный рис, скармливаемый голубям, вызывает полиневрит, и гистопатологическая картина была схожа с той, что наблюдалась у людей с бери-бери. В 1910 году Функ и Купер выделили «противобериберный фактор» из полированного риса, а в 1926 году он был кристаллизован и назван витамином.3 Только в 1936 году был синтезирован тиамин,4 что привело к взрыву фундаментальных исследований и клинических экспериментов. Работа сэра Рудольфа Питерса5 выявила жизненно важную связь тиамина с тем, что впоследствии стало наукой об окислительном метаболизме. Он первым обнаружил, что дыхание в клетках мозга голубей, испытывающих дефицит тиамина, ничем не отличалось от дыхания в клетках, в которых тиамина было достаточно, до тех пор, пока в препарат не добавляли глюкозу. Эффект, заключавшийся в том, что клетки, испытывающие дефицит тиамина, не реагировали так же, как клетки, в которых тиамина было достаточно, был очевиден, и он назвал его эффектом кататорулина. Он даже отметил, что этот эффект был более заметен в клетках нижней части мозга голубя, и этот факт впоследствии сыграл важную роль в более глубоком понимании дефицита тиамина в мозге человека.

Клинические особенности авитаминоза: ранние сведения

После открытия тиамина и его применения для лечения болезни, которая существовала на протяжении тысячелетий и встречается до сих пор, особенно там, где основным продуктом питания является белый рис, было естественно, что было проведено множество исследований. В 1962 году был опубликован симпозиум, посвящённый синтезу этого витамина. На тот момент было опубликовано 696 статей, в которых тиамин применялся для лечения более чем 230 различных заболеваний с разной степенью успеха.6 Следует отметить, что, хотя было описано множество симптомов бери-бери, ни один из них не считается патогномоничным.1

В то время бери-бери классифицировали на «мокрую» или отёчную форму и «сухую» форму, обе из которых протекали хронически. С тех пор эти категории были расширены и включают в себя невритическую форму бери-бери (сенсомоторную полинейропатию) и желудочно-кишечную форму бери-бери (дисмоторику желудочно-кишечного тракта), хотя первоначальная классификация сохранилась. Острая и крайне смертельная форма известна в Японии как «сёсин», где «сё» означает острое повреждение, а «син» — сердце. Шошин — это острый сердечный приступ, который, как считается, развивается примерно в 5% случаев бери-бери.7 Шошин также называют острым злокачественным бери-бери.8

Несмотря на первоначальную классификацию бери-бери, основанную на симптомах со стороны сердечно-сосудистой системы, при чтении клинических наблюдений, сделанных в 1960-х годах, мы видим гораздо более широкий спектр симптомов: симптомы, которые трудно объяснить, если не рассматривать их в контексте конкретных систем органов. Ниже приведены исторические наблюдения за симптомами бери-бери, описанные в английском переводе книги, написанной в 1965 году в Японии.1

Исторические наблюдения за симптомами авитаминоза

Внешний вид

Внешний вид человека, страдающего от дефицита тиамина, не всегда указывал на недоедание, по крайней мере на ранних стадиях. Дефицит тиамина чаще встречался у крепких людей, занятых физическим трудом. Отёки были одним из важных симптомов и всегда присутствовали на ранних стадиях заболевания, иногда ограничиваясь только предплюсневой областью. Также часто наблюдались небольшие отёки лица. При наличии отёка икроножной мышцы можно было вызвать болезненную реакцию, сжав её рукой. В запущенных случаях жидкость можно обнаружить в плевральной полости, брюшной полости и перикарде. Транссудат из плевральной полости содержит гораздо меньше белка, чем сыворотка. Субфебрильная температура наблюдалась в 45% случаев из 159 случаев бери-бери на ранних стадиях.

Сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения

При бери-бери часто наблюдаются сердечно-сосудистые симптомы. Как систолические, так и диастолические шумы сердца усиливаются на верхушке, часто с низкочастотным шумом. Сердце может быть увеличено, особенно справа, и его легко можно спутать с другими причинами кардиомиопатии.

  1. Электрокардиограмма. Хотя в большинстве случаев бери-бери лёгкой и средней степени тяжести электрокардиографические изменения отсутствовали, у пациентов с сердечными симптомами могли наблюдаться высокие зубцы P, QRS и T, а также удлинение интервалов PQ. Иногда регистрировались желудочковые экстрасистолы.
  2. Пульс. Частота пульса обычно была высокой. Однако в некоторых случаях пульс мог быть слабым, но быстро учащаться при небольшой нагрузке. Сфигмограмма показывала резкое повышение и понижение давления, а также частое эластичное восстановление, которое сразу же следовало за дикротическим пульсом.
  3. Артериальное давление. Диастолическое давление обычно было ниже 60 мм рт. ст., часто падало до нуля и считалось одним из наиболее характерных признаков. Систолическое давление на ранних стадиях было слегка повышено. Артериальный тонус на бедренной артерии часто был слышен, а в поясничной области его часто слышал человек, стоявший рядом с пациентом. Концентрация кислорода в артериальной крови была низкой, а в венозной — высокой, что указывало на нарушение переноса кислорода от гемоглобина к клеткам.
  4. Вазомоторная функция. У пациентов с бери-бери наблюдалась лабильная возбудимость вегетативной нервной системы (ВНС). Это можно было подтвердить, протестировав фармакологические реакции на адреналин, атропин и пилокарпин. Инъекция 0,1%-ного адреналина обычно вызывала тахикардию, повышение артериального давления, учащенное сердцебиение, загрудинную боль, тошноту и рвоту. Однако иногда это приводило к брадикардии и снижению артериального давления, что, возможно, свидетельствовало о разных стадиях заболевания. Японские исследователи пришли к выводу, что на ранних стадиях заболевания повышается парасимпатический тонус, а на более поздних стадиях повышается симпатическая активность.1
  5. Изменена функция дыхания. Жизненная емкость легких была снижена. Измерение уровня кислорода и углекислого газа в альвеолярном воздухе, а также в артериальной и венозной крови показало снижение уровня углекислого газа и кислорода в альвеолярном воздухе, а также в крови, что указывает на значительные изменения в скорости газообмена в альвеолах.

Нарушение моторики желудочно — кишечного тракта

При авитаминозе часто возникали ощущение «переполненности» в эпигастрии, изжога и запоры. При «шошине» часто наблюдались выраженная потеря аппетита, жажда, тошнота и рвота. В желудке сначала возникала гипоацидность, которая во время выздоровления сменялась гиперацидностью, а затем становилась нормоацидной. Считалось, что это связано с нестабильностью вегетативной нервной системы. Рентгенологическое исследование кишечника показало, что перистальтика была ослаблена, что заметно увеличивало время прохождения рентгеноконтрастного вещества. Это снова отражало симпатический / парасимпатический дисбаланс.

Нарушение работы нервной системы

Как указывалось ранее в отношении вазомоторной функции, вегетативная нервная система функционально изменялась на ранних стадиях заболевания. Поэтому при дифференциальной диагностике дизавтономии следует учитывать ранний период бери-бери.

  1. Периферическая нейропатия. Полиневрит и паралич периферических нервов были распространённым явлением по мере прогрессирования заболевания. Характер прогрессирования был неравномерным, что затрудняло диагностику на более поздних стадиях. Часто не было чётких границ, которые мог бы определить врач-специалист. Например, указательный палец и большой палец, иннервируемые лучевым нервом, могли поражаться раньше и сильнее, чем другие пальцы, иннервируемые локтевым нервом. Потеря глубоких сухожильных рефлексов в нижних конечностях иногда проявлялась до того, как проявлялись сенсорные нарушения. Тем не менее, потеря чувствительности была характерна для своего участка, начинаясь с кончиков пальцев, нижней части живота и вокруг рта в зоне иннервации тройничного нерва. На ногах потеря чувствительности начиналась с тыльной стороны стопы. На руках, начинаясь с кончиков пальцев, она постепенно распространялась на латеральную сторону, затем на медиальную сторону, а затем на сгибательную сторону.
  2. Головокружение и атаксия. Головокружение и атаксия были обычным явлением, и иногда можно было выявить симптом Ромберга.
  3. Горизонтальный нистагм. Время от времени сообщалось о нем.
  4. Снижение остроты зрения. Часто наблюдались амблиопия, центральные скотомы, неврит зрительного нерва и сужение поля зрения, а бледность наблюдалась в боковой половине диска зрительного нерва.

Пример случая 1.1 Необычный случай авитаминоза

Зафиксирован случай 39-летней домохозяйки, которая жаловалась на усталость и нарушения зрения после периода «тяжёлой работы по шитью» 3 года назад. У неё была атаксия, и она жаловалась на «головокружение» и «дрожь». Коленный и ахиллов рефлексы отсутствовали, а также наблюдалась лёгкая потеря чувствительности в нижних конечностях. Были выявлены снижение остроты зрения, бледность диска зрительного нерва, снижение остроты слуха и горизонтальный нистагм. Приём 10 мг тиамина в день облегчил симптомы в течение 1 месяца.1

АВИТАМИНОЗ У ДЕТЕЙ

Хотя описанные выше симптомы чаще встречаются у взрослых, наблюдались случаи детского и юношеского бери-бери.

Детский авитаминоз

Младенцы, страдающие бери-бери, в целом были бледными, отёчными и раздражительными. Потеря аппетита, рвота молоком, диарея и зелёные фекалии указывали на проблемы с желудочно-кишечным трактом. Часто наблюдались хриплый плач и птоз (опущение верхнего века).

Тонус мышц шеи был слабым. С другой стороны, дети, которых кормили грудью матери, страдающие лёгкой формой бери-бери, выглядели здоровыми, но внезапно умирали в возрасте около 3 месяцев. Их часто считали самыми здоровыми детьми в семье. Полноценные симптомы детского бери-бери иногда возникали из-за простой инфекции.

Юношеский авитаминоз

Изначально эти исследователи считали, что детский бери-бери встречается редко, но они поняли, что в этой возрастной группе заболевание отличается от того, что поражает взрослых и младенцев. Наиболее часто наблюдаемым явлением были двигательные нарушения нижних конечностей, затруднявшие ходьбу, а также гнусавость, охриплость, проблемы со слухом, птоз, косоглазие и нистагм. Сухожильные рефлексы могли быть гиперактивными или гипоактивными в зависимости от стадии заболевания. Дети с бери-бери жаловались на боль или чувствительность в икроножных или бедренных мышцах. Иногда диагностика затруднялась из-за ригидности затылочных мышц и симптома Кернига (выраженной ригидности подколенного сухожилия).

Мокрая и сухая форма бери-бери и энцефалопатия Вернике

Первые исследователи бери-бери чётко обозначили, что три основных признака этого заболевания включают отёки и неврологические и сердечно-сосудистые симптомы, которые различаются по интенсивности, при этом один из них преобладает. Они классифицировали его как «мокрую» (с отёками), «сухую» (без отёков), паралитическую, «сухую» (атрофическую) и подострую форму, известную как «Шошин». Они знали, что клиническое течение различается в зависимости от возраста, пола и окружающей среды, в том числе питания, и что ни один из симптомов не является патогномоничным. Младенческая и детская формы заболевания полностью отличались от форм у взрослых и требовали отдельного описания. Если не было осложнений, общее состояние питания человека не ухудшалось. На ранних стадиях психическое состояние не нарушалось.

Несмотря на то, что за последние несколько десятилетий нейрохимия значительно продвинулась вперёд, исследования дефицита тиамина почти полностью ограничивались алкоголизмом.9,10 Осознание того, что тяжёлая форма нарушения метаболизма тиамина может вызывать периодические, самостоятельные эпизоды мозжечковой атаксии,11 которая, как позже выяснилось, зависит от тиамина,12 помогло выявить генетические аспекты дефицита тиамина в сочетании с дефицитом питательных веществ.13 Природные ингибиторы тиамина известны уже много лет14, и были описаны два типа тиаминаз — ферментов, которые разрушают метиленовый мостик молекулы тиамина15

Возможно, открывается новая область в клинической медицине, в которой тиамин играет более важную роль, чем в качестве известного кофактора. Например, уже давно предполагается, что он играет неферментативную роль в холинергической нейротрансмиссии. Данные, полученные с использованием метаболического антагониста окситиамина, указывают на синаптическую передачу ацетилхолина, что подтверждает его возможную нейромодулирующую роль.16 Дефицит тиамина часто встречается у пациентов с прогрессирующим раком, и добавки с тиамином используются для нутритивной поддержки. Поэтому было сочтено важным определить, перевешивают ли преимущества добавок с тиамином риски, связанные с разрастанием опухоли. В исследовании на мышах с асцитной опухолью Эрлиха было обнаружено, что добавки с тиамином в дозе, в 25 раз превышающей рекомендуемую суточную норму (РСН), ускоряли рост опухоли. Приблизительно в 2500 раз превышающая РСН доза приводила к 10-процентному замедлению роста опухоли. Механизм этого замедляющего эффекта высоких доз тиамина не объясняется.17

АВИТАМИНОЗ: ВЕЛИКИЙ ИМИТАТОР

В исторической номенклатуре и последующем разделении на «мокрый» и «сухой» бери-бери мы видим явное внимание к сердечной функции, а при «мокром» бери-бери — к сопутствующему отёку. В последнее время таксономия номенклатуры бери-бери была расширена и включает желудочно-кишечные, неврологические, респираторные и дизавтономные симптомы. И хотя энцефалопатия Вернике по-прежнему в первую очередь ассоциируется с хроническим алкоголизмом, о ней всё чаще говорят в неалкогольных группах населения, где нарушается потребление или усвоение тиамина.

Изучив расширенную классификацию заболеваний, похожих на бери-бери, опытный врач может задаться вопросом, как такие, казалось бы, несвязанные между собой наборы симптомов могут быть связаны с одним заболеванием и дефицитом одного питательного вещества. Симптомы бери-бери, даже по ранним описаниям, довольно разнообразны и затрагивают системы, которые обычно считаются несвязанными: например, работу сердца и моторику желудочно-кишечного тракта. Каким образом могут быть связаны два таких, казалось бы, несвязанных набора симптомов? Другими словами, как дефицит тиамина, признанная причина бери-бери, может вызывать преимущественно сердечные симптомы у одного пациента и преимущественно желудочно-кишечные симптомы у другого? Ещё более примечательно

Таблица 1.1 Бербери и синдромы и симптомы дефицита тиамина

Ключевые Симптомы Синдромов дефицита тиамина

 

Энцефалопатия Вернике • Атаксия

• Изменения в психическом состоянии

• Неврит зрительного нерва

• Патологии глазного нерва

• Снижение остроты зрения

Влажный авитаминоз   Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом с отеком  Высокое пульсовое давление
Сухой авитаминоз • Сердечная недостаточность с высокой отдачей без отеков

• Высокое пульсирующее давление

Невритный авитаминоз   Полиневропатия (сенсомоторная)
Желудочно -кишечный авитаминоз • Энтерит

• Эзофагит

• Гастропарез

• Тошнота и рвота

• Запор

• Повышенная или гипостомахотическая кислотность

Нарушение автономии • Симпатический / парасимпатический дисбаланс

• Синдром постуральной ортостатической тахикардии

• Церебральный синдром истощения солей

• Вазомоторная дисфункция

Респираторный дистресс • Снижение жизненной емкости организма

• Низкий артериальный O2, высокий венозный O2

Вопрос в том, как дефицит тиамина может вызывать весь спектр перечисленных симптомов: сердечные, невропатические, неврологические и желудочно-кишечные — у одного и того же пациента? Являются ли они отдельными заболеваниями, заслуживающими отдельной номенклатуры и отдельных планов лечения, или же за ними стоит какой-то основной процесс, на который указывает само разнообразие симптомов? Если дефицит тиамина вызывает состояния, известные как бери-бери, то каким образом это питательное вещество влияет на такую обширную область физиологии?

Дефицит тиамина и вегетативный Хаос

Как свидетельствует историческое и более позднее расширение симптоматики, столкнувшись с пациентом, у которого наблюдается множество причудливых и, казалось бы, разрозненных симптомов и клинических признаков, современный врач может заподозрить нарушение вегетативной функции. В таком случае в дифференциальный диагноз можно включить бери-бери и дизавтономию, отражающие чувствительность лимбической системы и ствола головного мозга к дефициту тиамина, подобно тому, как это происходит при гипоксии. Действительно, дефицит тиамина иногда называют псевдогипоксией.18 В отличие от гипоксического состояния, вызванного травмой или обструкцией, которая приводит к дефициту кислорода, псевдогипоксическое состояние на молекулярном уровне обусловлено недостатком окисления. Окисление — это процесс, в ходе которого митохондрии потребляют молекулярный O2 для преобразования глюкозы в АТФ. Таким образом, псевдогипоксия — это функциональное нарушение, в котором активно участвует тиамин. Первые исследователи бери-бери признали роль тиамина в насыщении кислородом, отметив, что концентрация кислорода в артериальной крови часто была низкой, в то время как в венозной крови она была выше нормы.22 Однако японские исследователи выяснили, что тиамин играет важную роль в способности гемоглобина поглощать кислород в лёгких, доставлять его к тканям и расходовать в процессе окисления.19 Пожалуй, один из наиболее ярких примеров роли тиамина в насыщении крови кислородом можно найти в историях болезни доктора Лонсдейла, 20 кратко описанных в примере 1.2, более подробно — в главе 5 и на сайте доктора Маррс «Гормоны имеют значение» (www.hormonesmatter.com).

Пример случая 1.2 Тиамин и насыщение крови кислородом в

Ребенок в коматозном состоянии

18-месячная девочка была доставлена в больницу в состоянии комы, вызванной синдромом Рея, который начался за 48 часов до этого с многократной рвотой. Первоначальное лечение, проведённое неврологами с использованием обменного переливания крови, не помогло. Кома быстро прогрессировала. Зрачки стали неподвижными и расширенными, и было решено, что она находится в терминальном состоянии. Аппарат искусственной вентиляции лёгких, который использовался в расчёте на то, что он поддержит её жизнь, был отключён.

Через неделю после госпитализации её состояние не изменилось. Она находилась в глубокой коме, и всё лечение, кроме обычной поддержки жизнедеятельности, было прекращено. После получения согласия на экспериментальное применение тетрагидрофурфурилдисульфида тиамина (TTFD) каждые 4 часа ей вводили 100 мг TTFD через назогастральный зонд и 150 мг внутривенно, в общей сложности 750 мг за 24 часа. Это повторялось ежедневно.

Губы быстро стали ярко-красными, в то время как раньше они были синюшными, как при дегидратации. Вернулся здоровый румянец на щеках. Через 2 дня к ней вернулось спонтанное движение конечностей, зрачки реагировали на свет, и у нее появился кашлевой рефлекс. Через неделю ежедневную внутривенную инфузию TTFD прекратили, а пероральную дозу снизили до 300 мг в день. Через 9 дней после начала лечения дозу TTFD снизили до 150 мг в день.

На 15-й день удалось установить зрительный контакт, и она реагировала на звуки, но всё ещё находилась в бессознательном состоянии, известном как кома с сохранением сознания. Впоследствии она начала есть желеобразное желе с ложки и проявлять примитивные реакции на плач. К 21-му дню она смогла жевать и с помощью других людей удерживать свой вес. Она начала ходить, держась за руку, и самостоятельно есть. Речь вернулась и постепенно улучшилась. Её выписали из больницы через месяц после начала лечения. Этот случай более подробно описан в главе 5.

Пример псевдогипоксии, описанный ранее, демонстрирует важность тиамина в процессах окисления. Хотя в данном случае речь шла о неотложной ситуации, нарушения в процессах окисления иногда носят долгосрочный и хронический характер. Функциональная потеря способности к окислению влияет на один или несколько органов одновременно, и в первую очередь страдают те, которые больше всего нуждаются в АТФ. Это должно указывать врачу на возможность дефицита тиамина.

Однако, независимо от причин гипоксического состояния, гипоксия опасна для организма. Активируются рефлексы, направленные на выживание, и симпатическая ветвь вегетативной нервной системы мобилизуется для борьбы. Вегетативная активация, особенно если она выглядит нарушенной, является ещё одним признаком. Хотя ранние исследователи, возможно, и не понимали роли тиамина в насыщении кислородом, они распознавали дизавтономическое состояние как признак бери-бери и отмечали признаки, которые мы теперь называем нарушением окисления. Например, Иноуэ и Кацура1 наблюдали изменения в вазомоторной функции как основной симптом бери-бери. Широкий пульсовой интервал отмечался при высоком или нормальном систолическом и низком диастолическом давлении, что указывает на хаотичное состояние.

Платт, 22 один из ведущих исследователей тиамина, отмечал, что жертв бери-бери можно разделить на определённые категории по их химическому составу, в частности, по тому, насколько хорошо эти пациенты поддерживали уровень сахара в крови. Он сообщил, что у многих жертв бери-бери была нормогликемия, и их можно было легко вылечить тиамином. В более тяжёлых случаях была гипергликемия, и тиамин действовал с большим трудом, в то время как у других была гипогликемия, и они вообще не реагировали на вводимый витамин.21 Платт предположил, что различия в реакции отражают тяжесть и хроническую природу возникших биохимических изменений. Исследователи также обнаружили, что регуляция уровня глюкозы очень тесно связана с концентрацией тиамина у диабетиков как 1-го, так и 2-го типа. 22 Достаточно сказать, что дефицит тиамина влияет на самые базовые механизмы выживания: насыщение кислородом и окисление. И насыщение крови кислородом, и доставка его к тканям для процесса клеточного окисления зависят от тиамина. Его дефицит, особенно влияющий на функции лимбической системы и ствола головного мозга, выводит вегетативную нервную систему на первый план. Как эндогенные, так и экзогенные сигналы от мозга к органам тела становятся хаотичными, что приводит к целому ряду симптомов.

Нестабильность и дисбаланс в передаче сигналов вегетативной нервной системы являются основной проблемой при бери-бери. Симптоматика, возникающая из-за нарушения функций многих органов, чрезвычайно сложна. Тем не менее, если рассматривать её с точки зрения нарушения вегетативной функции, то возникает картина, указывающая на более функциональный подход: лечение с точки зрения устранения этиологических причин, а не простого облегчения симптомов. Прежде чем мы углубимся в механизмы, лежащие в основе этого явления, мы предлагаем читателю вспомнить о работах Ганса Селье и его концепции стресса.

На пути к более широкому пониманию стресса и вегетативной регуляции

В своей работе о стрессе и физиологической адаптации Селье признал, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система управляет нашей способностью адаптироваться ко всем физическим и психическим явлениям, с которыми мы сталкиваемся ежедневно. Он признал, что стрессор, независимо от его происхождения, вызывает ряд физиологических реакций, которые позволяют организму реагировать. Горе или телеграмма с плохими новостями оказывают на психику такое же стрессовое воздействие, как физическая травма, забег или прививка. Любое стрессовое воздействие, будь то умственное или физическое, активирует симпатическую ветвь ВНС. Это действие сопровождается автоматическим отключением парасимпатического сигнала. После завершения адаптивной реакции симпатическое действие автоматически отключается, и его место занимает парасимпатическая ветвь. Симпатическую систему можно рассматривать как систему действий, а парасимпатическую — как систему «отдыхай и будь благодарен».

При легкой степени гипоксии или псевдогипоксии, как при дефиците тиамина, эта система автоматического управления становится хаотичной. Автоматические механизмы, бесконечно сложные и о которых мы знаем на удивление мало, становятся искаженными. При авитаминозе ВНС ненормально активируется либо с симпатическим, либо с парасимпатическим доминированием1 на разных стадиях заболевания по мере его прогрессирования. Например, в современном мире явление, которое диагностируют как «паническую атаку», представляет собой фрагментированный рефлекс «бей или беги», и не имеет значения, как его называть — бери-бери или панической атакой, если мы понимаем механизм. Медленный пульс может называться брадикардией или парасимпатическим доминированием на ранних стадиях бери-бери. Быстрый пульс может называться тахикардией или рассматриваться как симпатический сигнал для сердца. Это функциональные явления, которые не сопровождаются аномальными результатами традиционных современных лабораторных исследований. Эти нервные механизмы потребляют огромное количество энергии и предназначены для краткосрочного использования. Убив врага или сбежав от него с помощью симпатического рефлекса «бей или беги», выживший может укрыться в безопасном месте. По мере вовлечения коры головного мозга симпатическая активность может продолжаться, что приводит к чрезмерному расходу энергии, вызывающему ощущение аномальной усталости или другие «функциональные» симптомы.

Вот почему симптомы бери-бери весьма разнообразны и, казалось бы, не имеют никакой связи друг с другом, если не рассматривать их как аномальные сигналы мозга. Поскольку органы тела находятся под контролем вегетативной нервной системы, её дисфункция проявляется в симптомах, которые часто ошибочно диагностируют как психосоматические или «функциональные», как будто пациент их выдумывает. Таким образом, бери-бери — великий имитатор многих заболеваний, с которыми часто сталкиваются врачи. Это можно рассматривать как прототип дизавтономии: набора расстройств, как генетических, так и приобретённых, характеризующихся нарушением вегетативной регуляции. Возникает вопрос: каким механизмом или механизмами такое простое вещество, как тиамин, может вызывать такое разнообразие симптомов? На помощь приходят митохондрии.

ОТ АВИТАМИНОЗА К ДИЗАВТОНОМИИ

За последние несколько десятилетий в литературе было опубликовано множество отчётов о случаях вегетативной дисфункции. По отдельности эти случаи мало что добавляют к нашим знаниям об этиологии, но при этом скрывают распространённость этих состояний. Однако при рассмотрении в совокупности отчёты о случаях выявляют общие черты и бесчисленные этиологические признаки. Дизавтономия указывает на нарушение вегетативной функции и представляет собой класс состояний с различными генотипами и фенотипами. Считается, что дизавтономия в первую очередь имеет генетическую природу и возникает в результате мутаций как в ядерной ДНК23, так и в митохондриальной ДНК24

Однако появляется всё больше доказательств того, что функциональные дизавтономные синдромы могут быть вызваны факторами окружающей среды, в том числе ограничениями в питании и приёмом лекарств25, а также повреждением митохондрий. Таким образом, как первичная, так и вторичная дизавтономия могут проявляться при рождении, но в некоторых случаях могут проявиться позже, в детстве и даже во взрослом возрасте. Именно синдромы, развивающиеся в более позднем возрасте, больше всего озадачивают врачей, что приводит к необоснованным диагнозам психосоматических заболеваний. Это понятно, учитывая сложность вегетативной нервной системы. Огромное разнообразие различных синдромов, которые могут возникнуть из-за избирательного нарушения функций, пугает. Тем не менее, даже поверхностное понимание вегетативной нервной системы и баланса симпатической и парасимпатической нервной системы в сочетании с некоторыми дедуктивными рассуждениями должно быстро натолкнуть врача на мысль о дизавтономии. Рассмотрим симптомы, перечисленные ранее в таблице 1.1, и те, которые возникают в рамках нарушения функций вегетативной нервной системы. Обратите внимание, что эти симптомы были выявлены исследователями в середине XX века задолго до ключевых генетических и митохондриальных открытий:

Симптомы дизавтономии, распознанные ранними исследователями , включают:

  1. Отсутствие слез
  2. Нарушение температурного режима, повышенное потоотделение
  3. Неадекватная эмоциональная отзывчивость и лабильность
  4. Аномальные сердечно — сосудистые рефлексы
  5. Рвота, гастропарез и/или нарушение моторики кишечника
  6. Анорексия и/ или гиперфагия
  7. Нарушение температурных, обонятельных или вкусовых ощущений
  8. Инсулинопения
  9. Равновесие, двигательный контроль и / или мышечная слабость
  10. Отсутствуют глубокие сухожильные рефлексы
  11. Задержка дыхания

Если рассматривать дизавтономию как диагноз, то сходство с бери-бери должно натолкнуть врача на мысль о тиамине. Действительно, сообщения о дефиците тиамина, наряду с совокупностью симптомов, указывающих на вегетативную дисфункцию, появлялись в разных, казалось бы, непохожих друг на друга группах населения.

Состояния, связанные с дефицитом тиамина, включают:

  • Алкоголизм26
  • СПИД27
  • Злокачественная опухоль28
  • Сильная рвота29
  • Длительное общее парентеральное питание30
  • Желудочное шунтирование31
  • Сахарный диабет32
  • Реакции после вакцинации33
  • Реакции после приема лекарств34
  • Психиатрические популяции35
  • Пожилым36 и молодым37

Клинически доказано, что при приёме высоких доз тиамина во многих случаях симптомы вегетативной дисфункции проходят.

Пример случая 1.3 Дизавтономия, вызванная фармацевтическими препаратами

С нами связалась мать 18-летней девушки. Её дочь получила вакцину Gardasil 4 года назад и сразу после трёх инъекций у неё развился синдром постуральной ортостатической тахикардии (СОПТ). Мать провела собственное исследование и пришла к выводу, что у её дочери бери-бери. Анализ на транскетолазу эритроцитов подтвердил дефицит тиамина, что указывает на то, что СОПТ был ранним проявлением бери-бери. Позже было установлено, что у неё были однонуклеотидные полиморфизмы в переносчиках тиамина SLC19, что указывает на сочетание дефицита питательных веществ, генетического риска и неспецифического стресса, вызванного вакцинацией.56

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АВТОНОМНОЙ ДИСФУНКЦИИ: ТИАМИН, МИТОХОНДРИИ И

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Сейчас хорошо известно, что тиамин, содержащийся в пище, необходим для здоровья и критически важен для работы мозга. Ранние исследователи не понимали, как и почему это происходит. Теперь мы знаем, что тиамин выполняет важные ферментативные и неферментативные функции.38 Тиамин является лимитирующим кофактором в наборе митохондриальных ферментов, которые играют ключевую роль в окислительном метаболизме. Это в дополнение к его роли в миелинизации нервов, 39,40 нейротрансмиссии, 41–43 иммунной функции, 38,44 гомеостазе натрия (Na+) и калия (K+) в центральной нервной системе, 41 а также множеству других важных физиологических функций. 45

В частности, тиамин, участвуя в окислительном метаболизме, влияет на энергетику митохондрий. То есть доступность тиамина определяет, будет ли вырабатываться АТФ и в каком количестве. Митохондрии — это энергетические станции клетки. Они вырабатывают 90% АТФ — клеточного топлива, необходимого для поддержания жизнедеятельности клетки посредством взаимосвязанных процессов цикла Кребса/трикарбоновых кислот (ЦТК) и цепи переноса электронов.46 Производство клеточного топлива полностью зависит от эффективного преобразования пищевой энергии, получаемой из углеводов, жиров и белков, в клеточную энергию, или АТФ.47

Для окислительного метаболизма требуется не менее 17 питательных веществ, 48 которые также поступают из продуктов питания. Витамины и минералы служат структурными компонентами ферментов и митохондриальных цитохромов, 49 действуют как переносчики электронов и протонов в АТФ, 50 генерируя цепь переноса электронов, и нейтрализуют свободные радикалы, 51 которые являются побочным продуктом выработки АТФ и ключевым фактором, вызывающим повреждение митохондрий. 52 Таким образом, недостаток питательных веществ может значительно ухудшить функционирование митохондрий. 53

Тиамин, наряду с другими питательными веществами, служит катализатором и кофактором для всех ферментативных реакций, участвующих в окислительном метаболизме и вырабатывающих АТФ. Однако тиамин, наряду с магнием, играет ключевую роль в этом процессе как важнейший кофактор в метаболизме углеводов, жирных кислот, в пентозофосфатном шунте и в декарбоксилирующем компоненте альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и дегидрогеназы аминокислот с разветвлённой цепью.

Системы органов, которым требуется больше всего АТФ, особенно чувствительны к незначительным изменениям в эффективности митохондрий, например, мозг, сердце, мышцы и желудочно-кишечный тракт, где проявляются симптомы бери-бери и дизавтономии.

Тиамин как фактор, ограничивающий скорость окислительного метаболизма

Доказано, что среди питательных веществ, участвующих в окислительном метаболизме, наиболее важными являются тиамин и магний.34 Тиаминпирофосфат (ТПФ) играет центральную роль в механизмах, связанных с окислением глюкозы, поскольку является лимитирующим кофактором пируватдегидрогеназы. Поскольку в организме он не накапливается, его необходимо постоянно получать с пищей. ТПФ является кофактором для HACL1, 54 окисляющего аминокислоты с разветвлённой цепью: лейцин, изолейцин и валин, и встречается дважды в гексозомонофосфатном шунте. Поскольку этот путь отвечает за выработку восстановительных эквивалентов, ТПФ, который неизменно зависит от присутствия магния, можно также рассматривать как антиоксидант. Даже незначительный дефицит повлияет на энергетику и функциональную динамику митохондрий.

Тиамин и нервная система

Существует значительная экспериментальная поддержка участия соединений тиамина в центральной нервной системе.55 Хотя тиаминтрифосфат (TTP), по-видимому, играет жизненно важную роль, независимо от кофакторной функции TPP, дефицита одного TPP достаточно, чтобы вызвать значительную дисфункцию. Образование TTP из TPP катализируется фосфорилтрансферазой TPP–ATP в присутствии магния. Его точное место в клеточном метаболизме остаётся загадкой, но есть свидетельства того, что его действие связано с возбудимой мембраной.56

Первое указание на то, что тиамин влияет на нервное возбуждение, было получено Минцем57 и впоследствии изучено фон Муральтом58. Купер и его коллеги исследовали роль этого витамина в нервной ткани, а Купер и Пинкус провели обзор по этой теме. Около 80% тиамина в нервной ткани находится в форме TPP. Около 5–15% находится в форме TTP, а остальное — это свободный тиамин и тиаминмонофосфат.39 Тиаминтрифосфатаза, дифосфатаза и монофосфатаза катализируют соответствующие реакции гидролиза ТТР до свободного тиамина. Для всех этих реакций требуется магний.59

Первоначальные наблюдения Минца41 о высвобождении тиамина в среду после электрической стимуляции нерва были подтверждены другими исследователями.60,61 Это высвобождение совпадает с переходом тиаминфосфатных эфиров в более дефосфорилированную форму.39 Аналогичное высвобождение происходит после применения различных нейроактивных веществ,62,63 поэтому, по-видимому, любое состояние, приводящее к изменению движения ионов, дефосфорилирует витамин и способствует его высвобождению. Однако клиническая интерпретация и эффект этого феномена в настоящее время невозможны.

Очевидным фактом является то, что экспериментальные данные указывают на наличие насыщаемой транспортной системы тиамина, которая может находиться в сосудистом сплетении.64 Поступление тиамина в мозг через эту систему, предположительно, было бы затруднено, если бы длительный дефицит тиамина привёл к ухудшению энергетического метаболизма в этом механизме и мог привести к порочному кругу и усилению неврологических симптомов.

Однако, поскольку ранняя работа продемонстрировала важность тиаминпирофосфата в качестве кофактора, неоднократные попытки не выявили каких-либо изменений в пируватдегидрогеназе, альфа-кетоглутаратдегидрогеназе или транскетолазе в нервной ткани животных с дефицитом тиамина65–68, что позволяет предположить наличие альтернативных механизмов.

ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ ВЕГЕТАТИВНОГО БАЛАНСА

Должно быть очевидно, что влияние тиамина на базовую биохимию огромно. Клинические последствия широко распространённой митохондриальной дисфункции ошеломляют. Если мы добавим к этому прямое повреждение нервной проводимости и нейромедиаторов, то нетрудно представить, какие разрушения может вызвать дефицит тиамина. Первые исследователи знали об этом. Действительно, большая часть исследований, на которые ссылаются в этой главе, была проведена несколько десятилетий назад. Однако в какой-то момент мы забыли о самых основных принципах биологии организмов: некалорийные питательные вещества важны не меньше, чем те, которые дают калории, и их отсутствие наносит ущерб важнейшим компонентам функционирования клеток. Рассмотрим пример 1.469, в котором исключение из рациона простых углеводов улучшило симптомы, усвоение тиамина и все стандартные лабораторные показатели здоровья.

Пример из практики 1.4 Дефицит тиамина, вызванный диетой, у пожилого мужчины

84-летний мужчина впервые в жизни начал страдать от сильной бессонницы. У него также был болезненный тендосиновит (также известный как «триггерный палец») указательного пальца левой руки. Он редактировал журнал в течение 14 лет и несколько лет был участником колокольного хора, в котором играл на тяжёлых басовых колоколах обеими руками, что приводило к повторяющимся травмам указательных пальцев. Он не испытывал тяги к сладкому, потребление простых углеводов было минимальным или умеренным. Единственным предложенным ему лечением был полный отказ от всех видов простых углеводов, что он и сделал. Его вес снизился со 182 до 170 фунтов без каких-либо других изменений в рационе. Бессонница и тендосиновит постепенно прошли. Последовательные лабораторные исследования в течение 6 месяцев показали постепенное улучшение при отказе от простых углеводов. Уровень триглицеридов снизился с 206 до 124. Уровень фибриногена и HsCRP, маркеров воспаления, снизился. Важно отметить, что до изменения рациона его лаборатории выявили дефицит тиамина, о чем свидетельствует повышенный процент эффекта тиаминпирофосфата (TTPE) (35%). Повышенный уровень TTPE, который будет обсуждаться в главе 4, является маркером дефицита тиамина. Благодаря простым изменениям в рационе питания уровень TPPE у этого мужчины вернулся к норме и составил 0%, что свидетельствует об улучшении усвоения тиамина. Однако через 6 месяцев после улучшения состояния мужчина употребил минимальное количество простых углеводов, и симптомы вернулись. Лабораторные показатели снова начали повышаться, как и выраженность симптомов.

Диета влияет на биохимию на самых фундаментальных уровнях. Гиппократ почти исключительно рекомендовал диетотерапию, и его слава, должно быть, была связана с его успехами как врача. Поэтому обсуждение диеты в связи с болезнями не является чем-то новым. В XXI веке биохимия добилась впечатляющих успехов и позволила применять более научный подход к питанию. Если такой подход действительно работает, то он обладает фундаментальным качеством — безопасностью, которая была одним из принципов терапии, на которых Гиппократ делал особый акцент. Рассмотрим недавнюю историю медицины. Прошло всего несколько сотен лет с тех пор, как было открыто кровообращение. Кровопускание для пациента было столь же нерациональным в свете современных знаний, как и трепанация черепа для изгнания злых духов. И то, и другое, должно быть, работало или казалось работающим, иначе эта практика была бы быстро прекращена. Полицитемия и гипертония могли быть реакцией на первую процедуру, а повышение внутричерепного давления — на вторую. До открытия пенициллина не существовало специфической терапии, и его ценность заключается в том, что он разрушает жизнедеятельность бактерий с большим запасом безопасности для пациента. Но даже пенициллин иногда приводит к летальному исходу, а многие из появившихся с тех пор антибиотиков обладают многочисленными токсичными свойствами. Устойчивость бактерий к лекарствам также становится серьёзной проблемой.

Мощные препараты, которые используются сегодня, объединяет одна общая черта. По сути, они являются физиологическими ингибиторами или стимуляторами, и в большинстве описаний любого из них в руководствах особое внимание уделяется побочным эффектам или нежелательным действиям, о которых врач должен знать и которых он должен стараться избегать с помощью правильной дозировки. Таким образом, принцип должен предполагать, что болезнь вызвана аномально активной функцией, которую необходимо подавить, или недостаточно активной функцией, требующей стимуляции. Типичным примером использования этого принципа является применение пропранолола для блокирования адренергических рецепторов при гипертонии. Небезынтересно, что этот же препарат использовался для лечения психозов70,71, хотя эти два состояния обычно считаются совершенно разными заболеваниями. Можно сделать вывод, что в обоих случаях симптомы возникают из-за несбалансированной и чрезмерной активности адренергического компонента вегетативной и эндокринной функций или связаны с ним. Хорошо известно, что вегетативная реакция в норме сбалансирована с точки зрения всей системы, и правильное сочетание адренергической и холинергической активности обеспечивает контроль над функциями. Предположительно, чрезмерная и постоянная адренергическая стимуляция при этих двух заболеваниях обусловлена одним из двух вариантов: чрезмерной адренергической и нормальной холинергической активностью или нормальной адренергической и отсутствующей или пониженной холинергической активностью.

Пищевой подход к терапии — это попытка восстановить баланс в системе с использованием биохимических знаний. Очевидно, что если эта гипотеза верна, то природа дисбаланса будет иметь решающее значение. Но если один из компонентов общей системы находится в ненормальном состоянии, то подавление активности нормального противоположного компонента приведёт к двум ненормальным состояниям и может привести к ухудшению состояния пациента, а не к его улучшению. Цель пищевой терапии — воздействовать на более слабую сторону дисбаланса.

Стресс и потребность в питательных веществах

Эта гипотеза также предполагает понимание концепции, которая в течение многих лет изучалась Селье72 и другими исследователями73–75, но с тех пор отошла на второй план. Селье был поражён сходством внешнего вида всех больных пациентов, независимо от причины заболевания. Ему пришло в голову, что этот внешний вид как-то связан с тем, что человек подавлен характером заболевания, будь то инфекция, травма или воздействие окружающей среды. Он назвал эту силу «стрессом», точно так же, как инженер называет пресс или груз, которые он прикладывает к металлическому стержню, чтобы проверить его на прочность. Если у человека есть генетически обусловленный дефект, например дефицит фермента, «машина» частично выходит из строя, и можно ожидать, что атакующая сила — или фактор стресса — ухудшит ситуацию с точки зрения реакции всего организма, проявляя или усиливая симптомы, связанные с дефицитом фермента. Довольно типичным примером этого является периодическая болезнь кленового сиропа (кетоацидурия с разветвлёнными цепями). Когда у пациента развивается инфекция, например, обычная простуда, концентрация аминокислот с разветвлёнными боковыми цепями увеличивается, а в моче обнаруживаются кетокислоты, образующиеся в результате нарушения метаболизма.69 Это можно назвать реакцией организма на инфекцию. Дефект фермента по аналогии эквивалентен молекулярному дефекту в исследуемом металле, из-за которого быстро образуются линии напряжения, и, таким образом, инженер может обнаружить его с помощью рентгеновских исследований или других технических средств. Концепция Селье идёт дальше. Его рассуждения наводят на мысль, что стальной стержень может быть изготовлен с учётом предела прочности металла на разрыв, но всё равно не сможет противостоять приложенной силе. Используя эту аналогию, можно предположить, что генетический дефект может проявляться в виде «линий напряжения» в организме, но может проявиться и в том случае, если организм не повреждён, а воздействующий фактор или сила достаточно велики, чтобы превысить «нормальную прочность на разрыв». Поскольку все организмы, включая людей, находятся под воздействием стресса, как и металл в этой аналогии, неудивительно, что идея о стрессе как причине заболеваний не получила широкого распространения.

Если до сих пор аргументация была убедительной, то следующий вопрос, который нужно задать, заключается в том, как организм в целом реагирует на стресс и как организуется его стремление к выживанию. Селье неоднократно подчёркивал, что это нормальная реакция, и был обеспокоен её нарушением как причиной заболеваний. Он также подчёркивал, что этот механизм можно улучшить с помощью практики и что он может быть ключом к адаптации, отсюда и концепция, которую он назвал «болезнями адаптации». Физиология реакции на стресс — это хорошо известный рефлекс «бей или беги», в первую очередь адренергический, способный придавать человеку необычайную «сверхчеловеческую» силу: секрет успеха в спасательных операциях, боевых действиях или других чрезвычайных ситуациях, которые выводят среднестатистического человека на уровень выше среднего. Что происходит, если этот рефлекс хронически сохраняется у плохо адаптированного человека? Мы можем предположить, что полная сосредоточенность на выживании требует каждой капли доступной энергии, и даже в том случае, если во время кризиса происходит восстановление биоэнергии, может наступить момент, когда использование запасов энергии превысит способность их восполнять. Возможно, это и есть то, что мы называем «шоком»?

Производство и Потребление Энергии

Таким образом, третий аспект, который необходимо учитывать в гипотезе, — это процесс производства энергии. Что известно о биоэнергии и как её можно связать с различными моделями заболеваний? По сути, необходимо мыслить в терминах Эйнштейна о взаимозаменяемости материи и энергии. Клетка как единая живая единица всего организма, приспособленная к своей узкоспециализированной роли в пределах вида, должна получать топливо и сжигать его так же, как любой двигатель внутреннего сгорания. Это происходит за счёт высвобождения энергии глюкозы и создания ионного градиента, который синтезирует АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Образовавшийся АТФ затем можно использовать для выполнения работы. Если состояние тревоги сохраняется достаточно долго и без перерыва, то не будет нелогичным предположить, что это может привести к дефициту доступного АТФ. Дефицит может быть связан с органом или системой, на которые приходится наибольшая нагрузка, и, вероятно, они будут посылать сенсорные сигналы или симптомы, которые попытаются сообщить мозгу о развивающемся кризисе. Это может быть защитным механизмом, который приводит к тому, что весь организм стремится к отдыху, или локальным эффектом, таким как ощущения, возникающие в конечности после тренировки. Если это так, то функциональные заболевания вполне могут быть предвестниками структурных заболеваний органов или систем и представлять собой явное указание на то, что в будущем могут возникнуть более серьёзные проблемы, если игнорировать эти сигналы. Мы знаем, что физический отдых — это не обязательно решение проблемы, поскольку активированный мозг при бессоннице можно рассматривать как часть системы, использующей энергию в режиме «бей или беги», и дефицит продолжает накапливаться в самом мозге. Именно здесь может быть наиболее эффективной диетотерапия, обеспечивающая клетки сырьём, которое они не могут синтезировать, но которое может расходоваться на множество реакций, представляющих собой клеточную реакцию на стресс, как было описано ранее.

Окислительный метаболизм

Возможно, одним из факторов, который был недостаточно изучен, является взаимосвязь между потребляемыми калориями и возможностью их полного окисления. Подобно двигателю внутреннего сгорания, работающему на холостом ходу, углеводороды, представляющие собой продукты неполного окисления, могут образовываться и циркулировать в крови до выведения с мочой. Такие калории иногда называют «пустыми» или «обезличенными», и лучшим примером, пожалуй, является алкоголь, связь которого с дефицитом тиамина как причиной энцефалопатии Вернике давно известна.

В следующих главах предпринята попытка рассмотреть задействованные механизмы и понять, как знания о них можно использовать в наших интересах. Питание — это в первую очередь профилактический подход, и нет никаких сомнений в том, что медицина движется к осознанию того, что профилактика действительно лучше лечения. Возможно, нам придётся смириться с тем, что катаракту, например, можно вылечить только хирургическим путём, но во многих случаях её можно предотвратить, как показали Хеффли и Уильямс в исследованиях на животных.76 Они показали, что могут вызывать катаракту у крыс, давая им галактозу. Добавляя некалорийные питательные вещества, они могли предотвратить образование катаракты, но не могли устранить её с помощью питательных веществ после того, как катаракта уже образовалась. У людей эквивалентом этого является врождённая ошибка, известная как галактоземия, которая вызывает катаракту у больных.77

Старая поговорка о том, что операция — это признание врачебной ошибки, вполне применима, если врач не может распознать предупреждающие сигналы, предвещающие биохимические изменения, ведущие к органическим повреждениям. Если рекомендуются профилактические меры и они оказываются успешными, это практически невозможно доказать. Как врач может утверждать, что у пациента развилась бы катаракта, если бы не были приняты такие меры? Только в долгосрочной перспективе, когда операция по удалению катаракты станет пережитком прошлого или относительной редкостью, медицина сможет утверждать, что эти меры представляют собой полезное изменение, позволяющее людям вести более здоровый образ жизни.

Исследования в области диетотерапии по большей части основывались на клинических наблюдениях, которые, скорее всего, были субъективно предвзятыми. Предпринимаются усилия по получению более объективных биохимических показателей, которые, как мы надеемся, подтвердят наблюдения и повысят доверие к области, которая по праву продолжает вызывать скептицизм.

Пищевая и Фармацевтическая терапия

Одним из наиболее тревожных факторов, который необходимо учитывать при начале нутритивной терапии, является эффект, который мы назвали «парадоксом». Симптомы у пациента, особенно если они были у него долгое время, могут значительно ухудшиться на непредсказуемый период, который варьируется от нескольких дней до нескольких недель. Хотя это не так часто происходит при пероральном приёме питательных веществ, это чрезвычайно распространённое явление при внутривенном введении питательных веществ. Это может отразиться на биохимических изменениях. Например, мы обнаружили, что уровень креатинина может резко повыситься, прежде чем снизиться. Олигоаминоацидурия может стать гипераминоацидурией, прежде чем прийти в норму. Это не новость. Парадокс был очень заметен при лечении пациентов с бери-бери, и у нас есть современный аналог непредсказуемости, связанный с декстроамфетамином и барбитуратами, особенно у детей. Это сильно затрудняет проведение двойных слепых исследований питательных веществ, поскольку период приёма настоящего препарата должен быть достаточно длительным, и он «перекрывает» период приёма плацебо, если настоящее вещество использовалось первым при случайном отборе.

Ещё одна сложность, с которой мы столкнулись, заключается в том, что диетотерапия не всегда эффективна при использовании одного препарата. В некоторых случаях мы добивались ремиссии только с помощью добавления других витаминов или питательных веществ, и может потребоваться заместительная гормональная терапия. Поскольку гормоны вырабатываются эндокринными железами, а их высвобождение регулируется вегетативной нервной системой, возможно, что недостаток энергии приводит к нарушению синтеза.

Наш опыт убедительно свидетельствует о том, что дефицит питательных веществ является причиной многих современных заболеваний, в том числе тех, которые связаны с нарушением регуляции вегетативной нервной системы. В частности, тиамин, благодаря своей роли в ферментах пируватдегидрогеназы, которые находятся между гликолизом и митохондриальным циклом трикарбоновых кислот, играет важную роль в окислительном метаболизме глюкозы. В центральной нервной системе, где глюкоза имеет решающее значение, дефицит тиамина становится губительным. Метаболические изменения, вызванные дефицитом тиамина, влияют на функцию ствола мозга и ВНС, вызывая классическое заболевание авитаминоз, которое на ранних стадиях можно считать прототипом ряда расстройств, которые мы сейчас называем дизавтономией. Прежде чем мы всерьез приступим к изучению дизавтономии, важно рассмотреть физиологию и химию нормального вегетативного функционирования и ту роль, которую тиамин играет во всем этом процессе. В главе 2 рассматривается вегетативная система, в то время как в главе 3 рассматривается функционирование митохондрий и химический состав тиамина. С этого момента в книге делается попытка показать, что интерпретация вегетативной функции путём понимания «сбалансированного» соотношения между холинергической и адренергической активностью может быть использована для «расшифровки» истинного значения сигналов (симптомов), которые испытывает пациент и которые наблюдает врач (признаки).

ССЫЛКИ

  1. Иноуэ К., Кацура Э. Этиология и патология бери-бери. В: Симазоно Н., Кацура Э., редакторы. Тиамин и бери-бери. Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. с. 1–28.
  2. Арнольд Д. Британская Индия и «проблема бери-бери», 1798–1942. Med Hist 2010;54(3):295–314.
  3. Янсен Б.К.П., Донат В.Ф. Выделение противобериберного витамина. «Медицинский журнал Нидерландской Индии» 1926;66(4):573–4.
  4. Уильямс Р. Химия тиамина (витамина B1). JAMA 1938;110(10):727–31.
  5. Питерс Р. Биохимические нарушения при дефиците витамина B1: применение современного биохимического анализа для его диагностики. Lancet 1936;227(5882):1161–5.
  6. Зауберлих Х.Э. Биохимические изменения при дефиците тиамина — их интерпретация. Am J Clin Nutr 1967;20(6):528–42.
  7. Вольф П.Л., Левин М.Б. Авитаминоз Шошина. N Engl J Med 1960;262(26):1302–6.
  8. Энгберс Дж. Г., Молхук Г. П., Арнтценниус А. К. Шошинская болезнь: редкая диагностическая проблема. Br Heart J 1984;51(5):581–2.
  9. Баттерворт Р.Ф. Церебральная дисфункция при хроническом алкоголизме: роль алкогольной болезни печени. Alcohol Alcohol Suppl 1993;2:259–65.
  10. Латт Н., Дор Г. Тиамин в лечении энцефалопатии Вернике у пациентов с алкогольной зависимостью. Intern Med J 2014;44(9):911–5.
  11. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
  12. Бласс Дж. П., Лонсдейл Д., Улендорф Б. В., Хом Э. Перемежающаяся атаксия с дефицитом пируватдекарбоксилазы. Lancet 1971;297(7712):1302.
  13. Браун Г. Нарушения транспорта и метаболизма тиамина. J Inherit Metab Dis 2014;37(4):577–85.
  14. Вимокесант С.Л., Хилкер Д.М., Накорнчай С., Рунгруангсак К., Дханамитта С. Влияние орехов бетеля и ферментированной рыбы на уровень тиамина у жителей северо-восточного Таиланда. Am J Clin Nutr 1975;28(12):1458–63.
  15. Эванс У.К. Тиаминазы и их влияние на животных. Vitam Horm 1975;33:467.
  16. Хирш Дж. А., Парротт Дж. Новые представления о нейромодулирующей роли тиамина. Фармакология 2012;89(1–2):111–6.
  17. Комин-Андуик Б., Борен Дж., Мартинес С., Моро К., Сентельес Дж. Дж., Требухина Р., Петушок Н., Ли В. Н. П., Борос Л. Г., Касканте М. Влияние добавок с тиамином на пролиферацию опухолей. Eur J Biochem 2001;268(15):4177–82.
  18. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, индуцируется витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
  19. Ишимару Т., Ята Т., Хатанака-Икено С. Гемодинамическая реакция лобной коры головного мозга, вызванная внутривенным введением пропионилдисульфида тиамина. Chem Senses 2004;29(3):247–51.
  20. Лонсдейл Д. Выздоровление после синдрома Рея: клинический случай. Hormon Matter [онлайн]. Доступно по адресу: https://www.hormonesmatter.com/recovery-reyes-syndrome- case-report/.
  21. Платт Б.С. Дефицит тиамина при бери-бери у людей и энцефалопатии Вернике. В: Уолстенхолм Г.Э.В., О’Коннор М., редакторы. Дефицит тиамина. Бостон: Литтл Браун энд Компани; 1967. стр. 135–43.
  22. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
  23. Шин Дж. У., Юнг К. Х., Ли С. Т., Мун Дж., Сон М. В., Парк С. С., Ли С. К., Чу К. Новая мутация в гене ATL1 с аутосомно-доминантной наследственной спастической параплегией, проявляющейся в виде дизавтономии. Auton Neurosci 2014;185:141–3.
  24. Шварц Ф., Болдуин К.Д., Байма Дж., Гаврас Х. Мутации митохондриальной ДНК у пациентов с ортостатической гипотензией. Am J Med Genet 1999;86(2):145–50.
  25. Коэн Б.Х. Нейромускулярные и системные проявления у взрослых: диагнозы, выходящие за рамки MERRF и MELAS. Neurotherapeutics 2013;10(2):227–42.
  26. Веддер Л.К., Холл Дж.М., Джабруин К.Р., Сэвидж Л.М. Влияние хронического употребления этанола и дефицита тиамина на нейронную пластичность, пространственную память и когнитивную гибкость. Alcohol Clin Exp Res 2015;39(11):2143–53.
  27. Ларсен Т.Р., Драгу Д., Уильямс М. Энцефалопатия Вернике: необычное последствие синдрома приобретенного иммунодефицита — клинический случай и обзор литературы. Case Rep Med 2013;2013.
  28. Лу’о’нг К.В.К., Нгуен Л.Т.Х. Роль тиамина при раке: возможные генетические и клеточные сигнальные механизмы. Онкологическая геномика и протеомика 2013;10(4):169–85.
  29. Ди Ганги С., Джиццо С., Патрелли Т.С., Саккарди К., Д’Антона Д., Нарделли Г.Б. Энцефалопатия Вернике, осложняющая гиперемезис беременных: от истоков до наших дней. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25(8):1499–504.
  30. Рамси М., Моубрей С., Хартман Г., Пейджел Н. Тяжелый лактат-ацидоз и полиорганная недостаточность из-за дефицита тиамина при полном парентеральном питании. BMJ Case Rep 2014;2014. pii:bcr2014205264.
  31. Уокер Дж., Кепнер А. Энцефалопатия Вернике, проявляющаяся в виде острого психоза после шунтирования желудка. J Emerg Med 2012;43(5):811–4.
  32. Винь Куок Луонг К, Нгуен ЛТХ. Влияние лечения тиамином на течение сахарного диабета. J Clin Med Res 2012;4(3):153–60.
  33. Блицштейн С. Синдром постуральной тахикардии после вакцинации против вируса папилломы человека. Eur J Neurol 2014;21(1):135–9.
  34. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
  35. Шварц Р.А., Гросс М., Лонсдейл Д., Шам Бергер Р.Дж. Активность транскетолазы у пациентов с психическими расстройствами. J Clin Psychiatry 1979;40(10):427–9.
  36. Гибсон Дж. Э., Хирш Дж. А., Фонцетти П., Джордан Б. Д., Чирио Р. Т., Элдер Дж. Витамин B1 (тиамин) и деменция. Ann NY Acad Sci 2016;1367(1):21–30.
  37. Лаллас М., Десаи Дж. Энцефалопатия Вернике у детей и подростков. World J Pediatr 2014;10(4):293–8.
  38. Хиффлер Л., Ракотоамбинина Б., Лафферти Н., Мартинес Гарсия Д. Дефицит тиамина в тропической педиатрии: новые данные о забытой, но жизненно важной проблеме метаболизма. Front Nutr 2016;3:16.
  39. Коллинз Г.Х., Вебстер Х.Д.Ф., Виктор М. Ультраструктурные изменения миелиновой оболочки и аксонов в седалищных нервах крыс с дефицитом тиамина и хроническим голоданием. Acta Neuropathol 1964;3(5):511–21.
  40. Хэ С., Салливан Э.В., Станкович Р.К., Харпер К.Г., Пфеффербаум А. Взаимодействие дефицита тиамина и добровольного употребления алкоголя нарушает ультраструктуру мозолистого тела у крыс. Нейропсихофармакология 2007;32(10):2207–16.
  41. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
  42. Эдер Л., Хирт Л., Дюнант И. Возможное участие тиамина в высвобождении ацетилхолина. Nature 1976;264:186–8.
  43. Ямасита Х., Чжан Ю.С., Накамура С. Влияние тиамина и его фосфатных эфиров на высвобождение дофамина в полосатом теле крыс. Neurosci Lett 1993;158(2):229–31.
  44. Вертман К., Гро М. Влияние дефицита тиамина на некоторые физиологические факторы, фагоцитоз и восприимчивость к инфекциям. J Immunol 1959;82(3):241–7.
  45. Генг М.Ю., Сайто Х., Кацуки Х. Влияние тиамина и окситиамина на выживаемость культивируемых нейронов головного мозга. Jpn J Pharmacol 1995;68(3):349–52.
  46. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
  47. Эль Бача Т., Луз М., Да Пойан А. Динамическая адаптация к усвоению питательных веществ у людей. Nat Educ 2010;3(9):8.
  48. Маррс К. Дефицит микроэлементов и митохондриальная дисфункция. В: Гринблатт Дж. М., Броган К., редакторы. Интегративная терапия депрессии: переосмысление моделей оценки, лечения и профилактики. CRC Press; 2015. с. 73–95.
  49. Хаскиссон Э., Маггини С., Руф М. Роль витаминов и минералов в энергетическом обмене и самочувствии. J Int Med Res 2007;35(3):277–89.
  50. Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. Метаболические пути содержат множество повторяющихся мотивов. В:Фримен У.Х., редактор. Биохимия. 5-е изд. 2002. Нью-Йорк. Доступно по ссылке: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22398/.
  51. Пиечник С.Р., Нойштадт Дж. Митохондриальная дисфункция и молекулярные механизмы развития заболеваний. Exp Mol Pathol 2007;83(1):84–92.
  52. Федерико А., Кардайоли Э., да Поццо П., Формичи П., Галлус Г.Н., Ради Э. Митохондрии, окислительный стресс и нейродегенерация. J Neurol Sci 2012;322(1–2):254–62.
  1. Депейнт Ф., Брюс У.Р., Шангари Н., Мехта Р., О’Брайен П.Дж. Митохондриальная функция и токсичность: роль витаминов группы B в энергетическом метаболизме митохондрий. Chem Biol Interact 2006;163(1):94–112.
  2. Кастельс М., Сникерс М., Фраккашиа П., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. Роль 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, тиаминпирофосфат-зависимого фермента, в пероксисомальном метаболизме 3-метил-жирных кислот с разветвленной цепью и 2-гидрокси-жирных кислот с прямой цепью. Biochem Soc Trans 2007;35(5):876–80.
  3. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х. Роль тиамина в нервной ткани. Neurochem Res 1979;4(2):223–39.
  4. Барчи Р.Л. Тиаминтрифосфаты в мозге. В: Габлер К.Дж., Фудзивара М., Дрейфус П.М., редакторы. Тиамин. Нью-Йорк: John Wiley & Sons; 1976. С. 195–212.
  5. Минц Б. О высвобождении витамина B1 изолированным трофическим нервом, подвергнутым электрическому раздражению. CR Soc Biol 1938;127:1251–3.
  6. Фон Муральт А. Роль тиамина (витамина B1) в нервном возбуждении. Exp Cell Res 1958;14(Приложение 5):72.
  7. Беттендорф Л. Тиамин в возбудимых тканях: размышления о роли, не связанной с кофакторами. Metab Brain Dis 1994;9(3):183–209.
  8. Гуннер Х.П. Аневрин и нервная возбудимость: эксперименты с 35S-меченым аневрином и аневринитом. Helv Physiol Pharmacol Acta 1957;(Приложение 11).
  9. Купер Дж. Р., Рот Р. Х., Кини М. М. Биохимическая и физиологическая функции тиамина в нервной ткани. Nature 1963;199:609–10.
  10. Итокава Ю., Купер Дж. Р. Ионные перемещения и тиамин в нервной ткани — I. Целые нервные препараты. Biochem Pharmacol 1970;19:985–92.
  11. Итокава Ю., Купер Дж. Р. Высвобождение тиамина из нервных мембран под действием тетродотоксина. Science 1969;166(3906):759–60.
  12. Спектор Р. Транспорт тиамина в центральной нервной системе. Am J Phys 1976;230(4):1101–7.
  13. Гублер К.Дж. Исследования физиологических функций тиамина. 1. Влияние дефицита тиамина и антагонистов тиамина на окисление α-кетокислот тканями крыс. J Biol Chem 1961;236:3112–20.
  14. Koeppe RE, O’Neal RM, Hahn CH. Декарбоксилирование пирувата в мозге при дефиците тиамина. J Neurochem 1964;11(9):695–9.
  15. Дрейфус П.М., Хаузер Г. Влияние дефицита тиамина на систему пируватдекарбоксилазы центральной нервной системы. Biochim Biophys Acta Gen Subj 1965;104(1):78–84.
  16. Брин М. Влияние дефицита тиамина и окситиамина на транскетолазу в тканях крыс. J Nutr 1962;78:179–83.
  17. Лонсдейл Д. Как неправильное питание вызывает болезни: синдром «закупоренного двигателя». Hormon Matter [онлайн]. Доступно по ссылке: https://www.hormonesmatter.com/dietary-mayhem-disease-thiamine-choked-engine-syndrome/.
  18. Атсмон А. Кратковременное действие адренергических блокаторов на небольшую группу пациентов с психозами. Psychiatr Neurol Neurochir 1971;74:251–8.
  19. Штайнер М., Латц А., Блюм И., Атсмон А., Вийсенбек Х. Пропранолол в сравнении с хлорпромазином при лечении психозов, связанных с родами. Psychiatr Neurol Neurochir 1973;76:421–6.
  20. Селье Г. Общий адаптационный синдром и болезни адаптации 1. J Clin Endocrinol Metab 1946;6(2):117–230.
  21. Кассенс Г., Роффман М., Куруц А., Орсулак П.Дж., Шильдкраут Дж.Дж. Изменения в метаболизме норадреналина в мозге, вызванные раздражителями окружающей среды, которые ранее сопровождались неизбежным шоком. Science 1980;209(4461):1138–40.
  22. Лонсдейл Д. Стресс. Pediatr Digest 1977;19:11–7.
  23. Крайер П.Э. Физиология и патофизиология симпатико-адреналовой нейроэндокринной системы человека. New Engl J Med 1980;303(8):436–44.
  24. Хеффли Дж. Д., Уильямс Р. Дж. Подход к питанию как к командной работе: профилактика и регрессия катаракты у крыс. Proc Natl Acad Sci USA 1974;71(10):4164–8.
  25. Варела-Лема Л., Пас-Валинас Л., Атьенса-Мерино Г., Субисаррета-Альберди Р., Вильярес Р.В., Лопес-Гарсия М. Целесообразность скрининга новорожденных на классическую галактоземию: систематический обзор. J Inherit Metab Dis 2016:1–17.

 

ГЛАВА 2

Вегетативная нервная система и ее функции

Содержание

  • Вегетативная нервная система: общее устройство и функции 
  • Симпатический и Парасимпатический отделы 
  • Кишечная Нервная система 
  • Автономная Сигнализация: Многоуровневый контроль 
  • Адреномедуллярный тракт вегетативной нервной системы 
  • Нервные пути и рефлекторные петли: соматические и вегетативные 
  • Соматический Спинномозговой Рефлекс 
  • Вегетативный Рефлекс 
  • Вегетативный ответ коркового тракта надпочечников 
  • Гипоталамус 
  • Ствол мозга 
  • Другие области мозга, участвующие в Вегетативной функции 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Вегетативная химия и нейротрансмиссия 
  • Ацетилхолин и его рецепторы 
  • Адренергические рецепторы и ответная реакция 
  • Стрессовая реакция гормонов и рецепторов 
  • Перекрестные помехи на рецепторе 
  • Модуляторы вегетативной нервной системы: иммунные клетки и другие факторы 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Мифы о линейности и симметрии 
  • Нелинейные действия в зависимости от дозы 
  • Асимметричные паттерны Вегетативной Иннервации 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Вегетативная дисфункция: клинические проявления и признаки симпатического доминирования 
  • Острый блефароспазм, потливость и пилоэрекция как признаки поражения симпатической нервной системы
  • Доминирование 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Нарушение регуляции частоты сердечных сокращений, ритма и давления 
  • Постуральная Ортостатическая Тахикардия 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Невропатия, мышечная слабость, кожные заболевания и нарушение равновесия 
  • Синдромы нарушения моторики желудочно-кишечного тракта 
  • Дисфункция мочевого пузыря и кишечника как признаки вегетативных нарушений 
  • Половые и репродуктивные нарушения, связанные с вегетативной дисфункцией 
  • Когнитивные и психические симптомы как признаки вегетативных нарушений 
  • Вегетативный дисбаланс 
  • Список литературы 

Анатомию и физиологию вегетативной нервной системы (ВНС) изучают практически на всех занятиях, связанных со здоровьем, начиная с начальной школы и заканчивая медицинским факультетом. Точно так же основные принципы стресса и адаптации, сформулированные Селье как общий адаптационный синдром, хорошо известны как неспециалистам, так и профессионалам. На самом деле, эти концепции настолько распространены, что можно задаться вопросом, почему мы включили обзор вегетативной функции в учебник по медицине, где рассматриваются более сложные темы. Пожалуй, важнее всего рассмотреть нормальную вегетативную функцию, прежде чем рассматривать дизавтономическую реакцию. Менее очевидным, однако, является то, что в большинстве исследований анатомии и физиологии ВНС отсутствуют биохимически опосредованные функциональные изменения и вытекающие из них клинические проявления. При отсутствии травм или свидетельств генетической предрасположенности и до появления заметных поражений белого вещества, возникающих в результате длительного дефицита тиамина,1 врачу трудно диагностировать дизавтономный синдром без оценки функциональной адаптации ВНС к “стрессовым факторам».Эти стрессовые факторы, будь то внешние источники, такие как воздействие химических веществ или токсинов, содержащихся в продуктах питания, болезни и жизнь в целом, или аномальные внутренние адаптации, вызывают характерные паттерны вегетативных расстройств в зависимости от того, где происходит провоцирующее событие. Понимание этих паттернов очень поможет врачу. Мы не будем подробно рассматривать вегетативную нервную систему, поскольку эта информация легкодоступна в любом учебнике по физиологии. Однако мы хотим представить обзор и подчеркнуть концепции, которые помогут распознать нарушения вегетативной функции, особенно в связи с дефицитом тиамина.

АВТОНОМНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА: ОБЩАЯ СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ

Центральная нервная система включает в себя головной и спинной мозг, а также периферическую нервную систему, в состав которой входит соматическая ветвь, отвечающая за произвольные движения. Вегетативная нервная система активирует непроизвольные реакции жизненно важных органов и гомеостаз организма. Таким образом, она отвечает за поддержание жизни. Вегетативная нервная система в основном функционирует на границе между центральной и периферической нервной системой. Нижний отдел головного мозга организует адаптацию к внутренним и внешним раздражителям, в то время как кора головного мозга интерпретирует и направляет дальнейшие действия. Важно подчеркнуть, что при нарушении любого из аспектов коммуникации страдает вегетативная регуляция. Вегетативную систему можно разделить на три части: симпатическую, парасимпатическую и кишечную.

Симпатический и Парасимпатический Отделы

Автономная нервная система, также известная как вегетативная, висцеральная или непроизвольная нервная система, контролирует частоту сердечных сокращений, дыхание, пищеварение, кровоток, работу желёз и всех гладких мышц. Структурно и функционально она разделена на два отдела, которые дополняют друг друга в активации и деактивации автоматических и рефлекторных функций. Симпатический отдел, который в основном отвечает за координацию действий, иннервирует внутренние органы через висцеральные нервы, выходящие из спинного мозга в грудном и поясничном отделах. Парасимпатический отдел, отвечающий за ослабление возбуждающего влияния симпатического отдела, иннервируется через черепные, крестцовые и блуждающие нервы. Центральный контроль над этими функциями осуществляется гипоталамусом и стволом головного мозга, ядра которых интегрируют информацию, поступающую от центральной и периферической нервной системы. Это позволяет соответствующим образом регулировать вегетативные функции. На рис. 2.1 показаны симпатический и парасимпатический отделы ВНС.

Кишечная Нервная система

В отличие от симпатической и парасимпатической ветвей вегетативной нервной системы, энтеральная нервная система (кишечный мозг) полностью расположена на периферии и обеспечивает внутренний контроль функций желудочно-кишечного тракта. Энтеральная система работает независимо от центральной нервной системы посредством сложных рефлекторных контуров, контролирующих перистальтику.3

АВТОНОМНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ: МНОГОУРОВНЕВОЕ УПРАВЛЕНИЕ

Пути передачи сигналов в ANS включают сенсорные или афферентные сигналы, которые передают сигналы от окружающей среды и тела к мозгу, а также эфферентные сигналы, которые передают сигналы от мозга через спинной мозг к исполнительным органам и телу. Являясь главным интегратором внутренних и внешних сигналов, ANS управляет несколькими взаимосвязанными уровнями обработки информации. В условиях стрессового фактора или изменении гомеостатического баланса симпатическая система активируется по параллельным нисходящим путям: один проходит от гипоталамуса через ствол головного мозга и симпатические ганглии к мозговому веществу надпочечников (кора головного мозга → гипоталамус → задняя доля гипофиза → ствол головного мозга → ганглии → мозговое вещество надпочечников), а другой — от гипоталамуса и гипофиза к корковому веществу надпочечников (кора головного мозга → гипоталамус → передняя доля гипофиза → кора надпочечников). Адреномедуллярный, или симпатический, путь является быстрым и опосредован высвобождением ацетилхолина (ACh) и катехоламинов — адреналина и норадреналина, в то время как адренокортикальный путь, или гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось, является более медленным и опосредован высвобождением глюкокортикоидных гормонов (GR), среди которых кортизол является основным.

Адреномедуллярный тракт вегетативной нервной системы

Адреномедуллярный путь ВНС использует двухнейронную систему, преганглионарную и постганглионарную, для передачи сигналов. Тело преганглионарного нейрона находится в центральной нервной системе и направляет сигналы по длинному аксону к органам на периферии, где он образует синапс с постганглионарным нейроном в периферических ганглиях. Тела постганглионарных нейронов находятся на периферии. Аксоны, направленные к самой мозговой части надпочечников, получают прямую иннервацию от преганглионарных нейронов.4

Анатомически вся система делится на три отводящих пути. Симпатическая система имеет один непрерывный отводящий путь, идущий от всей грудной части спинного мозга и первых двух поясничных сегментов, в то время как парасимпатическая система разделена на два отводящих пути: краниосакральный отводящий путь, связанный с ядрами III, VII, IX и X черепных нервов, а также со вторым, третьим и четвёртым крестцовыми сегментами спинного мозга.4

Одно симпатическое преганглионарное волокно может образовывать синапсы с 20 или более постганглионарными нейронами, вызывая более масштабные эффекты. В отличие от этого, парасимпатическая система содержит гораздо меньше преганглионарных волокон по сравнению с постганглионарными (1:3), что указывает на более постепенную реакцию и локализованный эффект. Кроме того, постганглионарные волокна симпатической системы длинные, а парасимпатической — короткие.3 Эти анатомические различия влияют на скорость активации и деактивации вегетативной нервной системы.

Нервные пути и рефлекторные петли: Соматические или Вегетативные

Функции ганглиев вегетативной нервной системы согласованы с функциями соматической нервной системы, контролирующей двигательные функции. Интеграция соматической и вегетативной систем осуществляется с помощью рефлекторных путей на различных уровнях. Для упрощения понимания эти две системы можно сравнить.

Соматический Спинномозговой Рефлекс

В соматическом спинномозговом рефлексе участвуют три нейрона. Тело афферентного нейрона находится в ганглии дорсального корешка и передаёт импульсы в вентральный рог через соединительный нейрон, тело которого находится в дорсальном роге серого вещества. Затем эфферентные импульсы передаются в клетку вентрального рога и её аксон, который выходит через вентральный корешок. Это обеспечивает автоматическое управление рефлекторной функцией.

Вегетативный Рефлекс

Аналогичным образом в вегетативной системе есть три нейрона. Есть афферентный нейрон, идущий от внутреннего органа, и ядро клетки, расположенное в дорсальном корешковом ганглии или его краниальном эквиваленте. Центральный отросток направляется в серое вещество, прилегающее к дорсальному рогу, а его аксон проходит вентрально к возбуждающей клетке, которая расположена на периферии, вне центральной нервной системы. Возбуждающие клетки образуют скопления или ганглии, а от них постганглионарные волокна проходят к иннервируемой ткани, возбуждая или подавляя её деятельность.

Вегетативный ответ коркового тракта надпочечников

Параллельно с адреномедуллярным трактом вегетативной нервной системы существует адренокортикальный тракт, более известный как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, отвечающая за реакцию на стресс. При активации симпатической нервной системы из гипофизотропных нейронов в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH). CRH связывается с рецепторами в передней доле гипофиза и влияет на высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в кровоток. АКТГ связывается с рецепторами в коре надпочечников, высвобождая гормон стресса кортизол, который затем связывается с GR и минералокортикоидными (MR) рецепторами по всему телу и мозгу.

Гипоталамус

Гипоталамус находится в центре вегетативной нервной системы и отвечает за интеграцию сигналов как от центральной нервной системы, так и от внутренних органов для регулирования функций организма, обеспечивающих выживание. Вместе со стволом головного мозга, гипофизом и надпочечниками гипоталамус поддерживает динамический гомеостатический баланс между симпатическими и парасимпатическими путями. С функциональной точки зрения гипоталамус можно разделить на переднюю часть, которая при электрической стимуляции вызывает в основном парасимпатические реакции, и заднюю часть, которая вызывает в основном симпатические реакции.5 Анатомически гипоталамус разделён более латерально, при этом основные восходящие и нисходящие вегетативные проекции через гипоталамус объединяются в паравентрикулярном ядре.4

Физиологию гипоталамуса легко понять, если рассматривать его как нейроэндокринный орган, представляющий собой связующее звено между восприятием афферентных нервных импульсов и «исполнительной командой», которая осуществляется посредством комбинации эфферентных вегетативных и соматических импульсов и эндокринной системы. Изменения в организме, вызванные эмоциональными стимулами, запускаются в ответ на стресс. Лимбическая система представляет собой основную область контроля вегетативных функций в переднем мозге, и гипоталамус считается частью этой системы. Воздействие эмоциональных сигналов и проявлений гнева, удовольствия, страха и так далее инициируется в этой части мозга. Аналогичным образом:

  • Стимуляция задних ядер гипоталамуса вызывает гипертонию, тахикардию, сужение сосудов, дрожь и расширение зрачков. Соматические реакции включают в себя сопротивление у животного, находящегося под наркозом.
  • Абляция устраняет эту реакцию, и температура тела пассивно реагирует на окружающую среду, а животное не может защитить себя от повышения температуры окружающей среды.
  • Электрическая стимуляция передних ядер вызывает учащённое дыхание, потоотделение и расширение сосудов — все эти механизмы участвуют в потере тепла и являются парасимпатическими.
  • Разрушение этой области приводит к исчезновению этих соматических и вегетативных реакций, когда животное подвергается воздействию повышенной температуры окружающей среды.
  • Нисходящие пути от этого расположенного в ростральной части мозга центра, реагирующего на тепло, проходят в каудальной части мозга через латеральные области гипоталамуса и могут быть прерваны повреждениями каудальной части гипоталамуса.
  • Повреждение этого автоматического механизма, предположительно, приводит к неспособности организма животного адаптироваться к избыточному выделению тепловой энергии и может рассматриваться как серьёзная причина лихорадки при некоторых судорожных расстройствах у людей, лихорадке неизвестной этиологии или даже так называемой психосоматической лихорадке.
  • Двустороннее поражение вентромедиальных ядер вызывает гиперфагию, приводящую к ожирению; поражение латеральных ядер гипоталамуса вызывает анорексию.
  • Разрушение заднего гипоталамуса у кошки приводит к исчезновению поведенческих признаков течки, а перерезка ствола головного мозга непосредственно перед таламусом вызывает удивительную реакцию, известную как «притворная ярость». Тривиальные раздражители вызывают эту злобную реакцию у подопытного животного и могут быть вызваны у животного в сознании путём электрической стимуляции заднебокового гипоталамуса. Считается, что неокортекс может снижать порог реакции ярости, а миндалевидное тело и лимбическая кора оказывают тормозящее воздействие на гипоталамическую реакцию ярости, но у разных видов эти связи различаются и чётко не определены. Поражения гипоталамуса у людей могут вызывать синдром ложной ярости.6

Ствол головного мозга

Автономный контроль основных функций организма осуществляется через ствол головного мозга, который можно функционально разделить на три области: продолговатый мозг, варолиев мост и средний мозг. Продолговатый мозг контролирует сердечную, сосудистую, дыхательную и рвотную функции, а варолиев мост через черепные нервы V, VI, VII и VIII влияет на слух, равновесие, чувствительность лица, двигательную активность, слюноотделение и слезотечение. Наконец, в структурах среднего мозга находятся III и IV пары черепных нервов, а также ядра, отвечающие за синтез норадреналина, дофамина и гамма-аминомасляной кислоты.8 Плотные связи между головным мозгом, мозжечком и периферией через ствол головного мозга играют ключевую роль в поддержании гомеостаза.

Вазомоторный центр, расположенный в продолговатом мозге на дне четвёртого желудочка, поддерживает артериальный и венозный тонус с помощью вазоконстрикторных волокон, передающих сигналы в симпатической системе. При асфиксии частота тонических импульсов увеличивается, и она меняется в зависимости от фаз дыхания. Дыхательные центры напрямую связаны с вазомоторным центром и функционально взаимодействуют с ним. Стимуляция инспираторного центра в медиальной области ретикулярной формации продолговатого мозга вызывает инспираторное движение, которое сохраняется во время воздействия стимула. Стимуляция более дорсолатерального экспираторного центра вызывает выдох. Апнейстический центр в нижней и средней частях моста и пневмотаксический центр в ростральной части моста составляют высшие центры вегетативного контроля дыхания.

Другие области мозга, участвующие в вегетативной функции

Общепризнано, что мысли и эмоции влияют на вегетативную нервную систему и даже инициируют её реакцию. На эту тему написаны целые книги.3 Благодаря этому признанию было проделано много работы по выявлению различных путей иннервации от ядер головного мозга через гипоталамус и обратно. Рассмотрим пути иннервации от префронтальной коры (ПФК), миндалевидного тела и гиппокампа к гипоталамусу и далее к стволу головного мозга и надпочечникам, а также обратные пути через гипоталамус к гиппокампу, миндалевидному телу или ПФК. Количество связей огромно.

Менее известно, что верно и обратное: вегетативная дисфункция может вызывать симптомы психологического расстройства без факторов, которые традиционно относят к психологическим стрессовым факторам. То, что лабильность настроения, тревожность, депрессия, психоз или другие нарушения когнитивных функций могут быть симптомами, связанными с дизавтономией, не сразу приходит в голову. Действительно, такие симптомы чаще всего относят к «психологическим» и считают, что они каким-то образом отличаются от «настоящих» или органических заболеваний. Тесная взаимосвязь между органами вегетативной нервной системы показывает, что это просто нелогично, как мы увидим, когда будем изучать изменения в биохимии в следующих главах, где симптомы вызваны нарушением окислительного метаболизма. Присутствуют не только симптомы, связанные с настроением и когнитивными функциями, но и они часто являются ключевыми для раннего выявления вегетативной дисфункции, особенно в сочетании с симптомами, которые все считают признаками дизавтономии.

Вопросы для рассмотрения

На самом базовом уровне симпатические и парасимпатические нервы оказывают противоположное воздействие на органы, которые они снабжают, и в естественных условиях они действуют синергетически, обеспечивая сбалансированное воздействие. Таким образом, учащённое сердцебиение возникает в основном из-за снижения тонуса блуждающего нерва, но также и из-за повышения тонуса симпатического нерва. Однако даже с чисто анатомической точки зрения взаимосвязь между активацией и деактивацией гораздо сложнее, чем можно было бы предположить, исходя из простой системы включения/выключения гомеостатического баланса. Входные данные, определяющие реакцию, поступают из многочисленных областей мозга и тела; каждая из них оценивается и усваивается до того, как будет выработан ответ. Понимание анатомических компонентов ВНС поможет клиницисту распознать множество, казалось бы, разрозненных симптомов как относящихся к вегетативной функции. Помимо этого, однако, анатомия предоставляет мало информации о том, как возникают эти симптомы и / или что с ними делать. С этой точки зрения мы должны понимать химические компоненты передачи сигнала ANS. Градации реакции автономной нервной системы опосредованы на химическом уровне и зависят от сочетания нейромедиаторов, гормонов, иммунных клеток и, на самом базовом уровне, питательных веществ, которые обеспечивают доступность клеточной энергии.

ВЕГЕТАТИВНАЯ ХИМИЯ И НЕЙРОТРАНСМИССИЯ

По структурным путям нервов, составляющих ВНС, проходят многочисленные уровни химических реакций, которые обеспечивают восприятие, передачу сигналов и эффективный контроль адаптивных взаимодействий между организмом и окружающей средой. Нейромедиаторы и их соответствующие рецепторы являются посредниками в этих реакциях и в передаче сигналов внутри нейронов и между синапсами. Гормоны, иммунные клетки и другие химические сигнальные вещества изменяют силу и продолжительность активации ВНС.7

В основе активации ВНС лежит высвобождение двух химических веществ: ацетилхолина и норадреналина. С этой целью преганглионарные нервные волокна как парасимпатической, так и симпатической систем являются холинергическими и расположены в центральной нервной системе. Они образуют синапсы в периферической нервной системе с постганглионарными нейронами, а затем снова в органе-мишени. Постганглионарные волокна в парасимпатической системе являются холинергическими, а в симпатической системе — адренергическими и высвобождают норадреналин.

Ацетилхолин и его рецепторы

Химические свойства ацетилхолина будут более подробно рассмотрены в главе 3, но вкратце можно сказать, что это, как правило, возбуждающий нейромедиатор, который воздействует на два типа рецепторов: никотиновые и мускариновые. Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) — это быстродействующие (от микро- до субмиллисекундных) лиганд-зависимые, ионозависимые каналы, в то время как мускариновые рецепторы (mAChR) — это медленнодействующие (от миллисекундных до секундных) метаботропные рецепторы, связанные с G-белком.8 Оба расположены в нейрональной и ненейрональной ткани.

Никотиновые рецепторы в мускулатуре состоят из пяти функциональных субъединиц, которые меняют конформацию при связывании с нейромедиатором.9 Рецепторы в нервной системе, хотя и состоят из пяти субъединиц, имеют разную степень сложности. Некоторые из них представляют собой гомодимеры (с повторяющейся одной субъединицей), а некоторые — гетеродимеры (с повторяющимися несколькими субъединицами). Подтип или конформация нАХР определяет их роль в регулировании множества физиологических процессов, от скорости метаболизма до воспаления, а также в общем балансе возбуждающих и тормозящих сигналов в вегетативной нервной системе.10 Связывание с никотиновыми рецепторами обеспечивает быстродействующий сигнал. Никотиновые рецепторы 1-го типа расположены в нервно-мышечных синапсах, а рецепторы 2-го типа — в вегетативных ганглиях, центральной нервной системе и мозговом веществе надпочечников.11

Исследования на животных показывают, что тиамин связывается с пресинаптическими никотиновыми рецепторами, проявляя антихолинэстеразную активность и увеличивая высвобождение ацетилхолина в центральной нервной системе. Этот эффект устойчив к блокировке nAChR фармакологическим препаратом скополамином.12

В отличие от быстродействующих никотиновых рецепторов, действие которых опосредуется конформационными изменениями между субъединицами рецептора, более медленнодействующие мускариновые рецепторы состоят из пяти различных подтипов (M1–M5), каждый из которых выполняет разные функции и по-разному распределён в мозге и теле.

Различия в конформации рецепторов (nAChR)13 или экспрессии и активности рецепторов (mAChR)14 важны для наших целей, поскольку эти изменения могут быть вызваны фармацевтическими15,16 и экологическими17 факторами, а также факторами питания, такими как дефицит тиамина.18 Это может помочь объяснить индивидуальные различия в вегетативной реакции. Изменения в конформации рецепторов или их способности к связыванию определяют степень и направление влияния, которое АХ может оказывать в любой момент времени. Например, связывание АХ с рецепторами M2- или M4-типа в сердце, центральной нервной системе или гладких мышцах замедляет высвобождение АХ, в то время как АХ, связывающийся с M1, M3 или M5, увеличивает высвобождение АХ.19 Это влияет на общий баланс вегетативной активации/деактивации, иногда более тонко, чем можно было бы ожидать, и уж точно более тонко, чем при прямом повреждении.

В случае мускариновых рецепторов часто встречаются аллостерические сайты связывания, которые совместно усиливают или ограничивают действие основного лиганда. Производное тиамина, тиохром, аллостерически связывается с мускариновыми рецепторами M1-M4, увеличивая сродство ацетилхолина к рецепторам M4 в три-пять раз.20 Поскольку M4-ауторецептор является ингибирующим, замедляя высвобождение ацетилхолина, дефицит тиамина может привести к нарушению механизмов обратной связи ацетилхолина на уровне рецепторов. Это потенциально может активировать более выраженную симпатическую реакцию, особенно в тканях, где преобладают рецепторы M4 в сердце, центральной нервной системе и мускулатуре.

Адренергические рецепторы и ответная реакция

Надпочечники служат периферическим эндокринным компонентом вегетативной нервной системы. Они состоят из коркового слоя (адренокортикальный путь), в котором синтезируются кортизол и другие стероидные гормоны, и мозгового слоя (адреномедуллярный путь). При получении холинергических сигналов от симпатической системы через висцеральные нервы хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечников высвобождают накопленные адреналин и норадреналин.21 Затем катехоламины связываются с адренергическими рецепторами и дополнительно активируют симпатическую реакцию.

Адренергические рецепторы делятся на два класса: альфа (1, 2) и бета (1, 2), каждый из которых имеет два основных подтипа. Оба класса адренергических рецепторов связаны с G-белком, и комплекс «лиганд-рецептор» в конечном итоге определяет путь передачи сигнала и последующую активацию или деактивацию клетки.

Адреналин и норадреналин связываются с альфа-рецепторами и активируют их с разной силой и эффективностью. В периферической нервной системе альфа-1-рецепторы расположены постсинаптически и оказывают возбуждающее действие, в то время как альфа-2-рецепторы являются пресинаптическими ауторецепторами, которые сдерживают высвобождение норадреналина. В отличие от альфа-адренорецепторов в центральной нервной системе, здесь альфа-1- и альфа-2-рецепторы расположены постсинаптически. Кроме того, хотя норадреналин активирует оба подтипа бета-рецепторов, адреналин активирует только бета-рецепторы 1-го типа. Оба класса адренергических рецепторов экспрессируются в большинстве тканей. Однако экспрессия рецепторов неравномерна.22 Например, бета-рецепторы 1-го типа преобладают в сердце, а бета-рецепторы 2-го типа преобладают в гладкой мускулатуре сосудов и не сосудов. В результате активация бета-1-рецепторов в сердце приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и силы сокращения, в то время как активация бета-2-рецепторов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов и других органов23 и дополнительному снижению частоты сердечных сокращений.

Как и другие рецепторы, адренергические рецепторы могут подвергаться аллостерической модификации под воздействием фармакологических препаратов и физиологически значимых эндогенных факторов.24 Несмотря на то, что исследования находятся на предварительной стадии, на данный момент известно, что альфа-рецепторы могут подвергаться модификации под воздействием холестерина, натрия и цитокина иммуноглобулина G (IgG), в то время как бета-рецепторы чувствительны к цинку,25 магнию, марганцу и IgG.25

Стрессовая реакция гормонов и рецепторов

Над симпатическим путем, ведущим к мозговому веществу надпочечников и другим органам, лежит кортикальный путь надпочечников, более часто называемый стрессовым путем или осью HPA. Высвобождение гипоталамусом CRH с аргинином, вазопрессином или антидиуретическим гормоном, за которым следует гипофизарный АКТГ (и обезболивающий бета-эндорфин), инициирует выброс кортизола в общую циркуляцию. Затем кортизол связывается с GR- и MR-рецепторами по всему телу и мозгу. Кортизол вместе с адреналином достигает практически всех тканей и органов и активно изменяет фоновое состояние организма, поэтому считается ключевым регулятором вегетативной реакции.

Что касается ГГЯ-системы, то кортизол необходим для перераспределения энергии и ресурсов, необходимых для противостояния угрозе, благодаря своей роли в контроле уровня глюкозы, регулировании иммунной системы и воспалении. Влияние кортизола на отдельные ткани и органы и его роль в реакции ГГЯ-системы на стресс хорошо известны и поэтому не будут рассматриваться здесь. Однако мы хотели бы обратить внимание на некоторые менее известные аспекты этой системы, которые влияют на вегетативную функцию и сами подвергаются её влиянию. К ним относятся взаимодействие гормонов и рецепторов, которое опосредует действие кортизола как в центральной, так и в периферической нервной системе, а также разнообразие путей передачи сигналов, выходящих за рамки традиционно рассматриваемых вегетативной нервной системы и системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Перекрестные помехи на рецепторе

Как и в случае с действием ацетилхолина и адреналина, направление, продолжительность и масштаб реакции определяются на уровне рецепторов. Однако, в отличие от этого, связывание стероидов с рецепторами является, по сути, беспорядочным.

То есть стероидные гормоны связываются не только со своими рецепторами, но и с другими гормонами. Например, кортизол легко связывается как с рецепторами MR, так и с рецепторами GR, при этом гомология последовательностей этих рецепторов составляет 56%.26 В обычных условиях концентрация кортизола в крови примерно в 1000 раз выше, чем концентрация альдостерона, родственного рецептора для рецепторов MR.27 Кортизол связывается с рецепторами MR с высокой аффинностью, что приводит к значительной загрузке рецепторов MR даже при самых низких концентрациях кортизола в течение дня.

В отличие от них, GR с более низким сродством становятся всё более активными только при более высоких концентрациях кортизола, когда MR уже в значительной степени заняты. В некоторой степени связывание кортизола с MR снижается за счёт предрецепторной ферментативной реакции, опосредованной двумя изоформами фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11-бета-HSD 1, 2).28 Однако ряд состояний, в основном связанных с гипоксией или псевдогипоксией из-за дефицита тиамина,29 являются ключевыми факторами, снижающими активность этих ферментов, ограничивающими связывание альдостерона с MR и способствующими повышенному удержанию натрия и гипертонии.29 Напротив, ферменты активируются в жировой ткани, что снижает уровень циркулирующего кортизола, который затем повышает уровень центрального ожирения и усугубляет нарушение обмена веществ.30

Промискуитет стероидных гормонов не ограничивается корегуляцией кортизолом рецепторов MR. Прогестерон и многие его метаболиты также прочно связываются как с рецепторами GR, так и с рецепторами MR. На самом деле, прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами GR и MR немного сильнее, чем кортизол или альдостерон.26 При связывании с рецепторами GR прогестерон вызывает ряд эффектов, схожих с эффектами кортизола.31 Однако, будучи связанным с MR, он действует в основном антагонистически.30 Однако есть исключения.

Рецепторы MR подвержены генетическим и эпигенетическим изменениям. Исследователи выявили мутации MR, приводящие к усилению их функции32, при которых MR постоянно активируются прогестероном, что эффективно нейтрализует его антиальдостероновое действие. Кроме того, появляются новые данные, свидетельствующие о том, что рецепторы стероидных гормонов подвержены эпигенетическим изменениям, которые влияют на их функцию и чувствительность к стероидным лигандам.33 Функциональные изменения в МР становятся особенно проблематичными для женщин во время лютеиновой фазы менструального цикла, во время беременности и при использовании прогестинов в составе оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, поскольку повышенная концентрация прогестерона увеличивает реабсорбцию соли и повышает кровяное давление.

Противозачаточные таблетки четвёртого поколения с дроспиреноном, аналогом 17-альфа-спиролактона, который в 500 раз сильнее связывается с МР, чем прогестерон, 34 особенно опасны для женщин с генетическими или эпигенетическими нарушениями в работе этих рецепторов. Пока неясно, насколько распространены изменения, связанные с усилением функции митохондрий, но даже без этих нарушений в работе рецепторов очевидно, что естественные или искусственно вызванные колебания уровня прогестерона в течение менструального цикла или беременности влияют на вегетативную реакцию, особенно в том, что касается сердечно-сосудистой системы.

Модуляторы вегетативной нервной системы: Иммунные клетки и другие факторы влияния

Внося дополнительные сложности, многочисленные эндогенные и экзогенные соединения влияют на реакцию надпочечников на симпатическую активацию. За последнее десятилетие исследователи выявили прямые пути активации надпочечников, связанные с иммунитетом. Это локальные иммунно-надпочечниковые контуры, которые работают независимо от симпатической системы, чувствительны к циркулирующим патогенам или маркерам воспаления35 и инициируют высвобождение кортизола, который затем сигнализирует о необходимости симпатической реакции.

И наоборот, обычные фармацевтические препараты могут изменить эту реакцию. Серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT) синтезируется в периваскулярных тучных клетках коры надпочечников и высвобождается при активации симпатической нервной системы.28 После высвобождения 5-HT связывается с местными рецепторами 5-HT4, стимулируя высвобождение кортизола и альдостерона. Избыток 5-HT катаболизируется местными ферментами моноаминоксидазы А.28 Несмотря на то, что исследований по этой теме мало, применение ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС), вероятно, влияет на адрено-серотониновую систему и вегетативную функцию. Было обнаружено, что хронически высокие концентрации серотонина, вызванные длительным приёмом ИОЗС, подавляют реакцию кортизола и иммунную функцию36, возможно, из-за снижения чувствительности 5-HT-рецепторов37

Вопросы для рассмотрения

Следует признать, что рассмотрение связывания рецепторов усложняет задачу диагноста, заинтересованного в понимании дисфункции вегетативной нервной системы. Однако важно понимать, насколько сложны возможные изменения. Помимо отдельных анатомических структур симпатической и парасимпатической нервной систем и даже гормональной реакции на стресс, опосредованной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, существует множество промежуточных переменных, которые динамически изменяются, чтобы модифицировать вегетативную реакцию. В результате мы должны ожидать, что под понятие «дизавтономия» подпадает множество симптомов. Некоторые симптомы могут быть тесно связаны с симпатическими/парасимпатическими нервами, в то время как другие могут быть не связаны и отражать компенсаторные реакции на молекулярном уровне, которые в конечном счёте уникальны для каждого человека. Более того, некоторые симптомы могут быть вызваны или усугублены менее известными побочными эффектами лекарств.

МИФЫ О ЛИНЕЙНОСТИ И СИММЕТРИИ

Нелинейные действия в зависимости от дозы

Как следует из предыдущих разделов, автономная передача сигналов, как и большинство химических сигналов внутри организма, не является линейным процессом, при котором одна величина прямо пропорциональна другой. В результате наши ожидания относительно линейных кривых «доза-реакция», при которых определённая реакция прямо пропорциональна дозе, могут быть ошибочными. Чаще всего малые дозы или, если говорить о циркулирующих концентрациях химических веществ, низкие концентрации вызывают одну реакцию, умеренные дозы или концентрации — другую, а высокие дозы или концентрации — третью. Немонотонная и криволинейная природа кривых «доза-эффект» не является общепринятой, но она существует38,39 во всей физиологии организма, особенно в отношении вегетативной функции.

Например, если ввести АХ кошке в дозе менее 0,01 мкг, он снизит кровяное давление за счёт периферического воздействия на кровеносные сосуды.40 Это сосудорасширяющее действие устраняется атропином. Более высокие дозы вызывают замедление и ослабление сокращений сердца, что приводит к значительному снижению кровяного давления из-за эффекта блуждающего нерва. Однако после инъекций атропина большие дозы АХ вызывают заметное повышение кровяного давления и учащение сердцебиения, вызванные стимуляцией симпатических ганглиев, и высвобождается адреналин. Это действие усиливается после разрушения продолговатого мозга и спинного мозга. Оно замедляет, ослабляет или останавливает изолированное перфузируемое сердце.

Если АХЭ ввести в кожу человека, произойдёт полное расширение сосудов, потоотделение и стимуляция болевых рецепторов. То есть действие АХЭ на центральную нервную систему является возбуждающим или тормозящим в зависимости от условий эксперимента. Аналогичным образом, экспериментальное действие АХЭ быстро гидролизуется в щелочном растворе при комнатной температуре с образованием холина, и эта нестабильность отчасти объясняет преходящий характер его действия. Холинэстераза ускоряет его разрушение, и на неё могут влиять препараты, подавляющие действие этого фермента.

Адреналин, образующийся биохимически из тирозина, воздействует на все структуры, иннервируемые симпатической нервной системой, и оказывает действие, аналогичное тому, которое возникает при симпатической стимуляции. Норадреналин, его непосредственный предшественник, действует аналогичным образом, но сильнее повышает кровяное давление и слабее расслабляет гладкую мускулатуру. Между норадреналином и его метилированным производным, адреналином, есть и другие различия, но в целом можно сказать, что они являются нейромедиаторами, которые вместе отвечают за опосредование симпатической реакции.

Асимметричные Паттерны Вегетативной Иннервации

Как и в случае с немонотонной зависимостью «доза-эффект», существует ещё одно давнее убеждение, что паттерны иннервации всегда симметричны. В частности, в случае с вегетативной нервной системой это не всегда так. Например, исследователи, изучавшие вегетативную реакцию на холодовой прессорный тест и охлаждение лица41, обнаружили поразительную асимметрию с преобладанием симпатической нервной системы в правом полушарии. Аналогичным образом, доктор Лонсдейл выявил значительные различия в артериальном давлении в правой и левой руках при одновременном измерении у пациентов с диагностированной дизавтономией. Эти наблюдения никогда не публиковались, но приводятся здесь в качестве примера асимметричной иннервации при дизавтономии.

Вкратце, у 17 пациентов европеоидной расы с диагнозом «дизавтономия» и у 13 здоровых людей из контрольной группы были проведены повторные одновременные измерения двустороннего пульсового давления. В группу пациентов вошли 9 женщин и 8 мужчин в возрасте от 14 до 76 лет (в среднем 44,6 года), а в контрольную группу — 12 женщин и 1 мужчина в возрасте от 24 до 66 лет (в среднем 51,8 года). У всех 17 пациентов была измерена активность транскетолазы эритроцитов и эффект тиаминпирофосфата.42

У некоторых пациентов было проведено несколько измерений. Из 17 пациентов у 16 было асимметричное артериальное давление, измеренное одновременно на обеих руках. Эффект тиаминпирофосфата (TPPE) был положительным у 10 пациентов, что указывает на дефицит тиамина, и отрицательным у 7. Таблица 2.1 иллюстрирует эти наблюдения.

Основываясь исключительно на наблюдениях, можно сказать, что у пациентов с положительным результатом TPPE артериальное давление в левой руке выше, чем у пациентов с отрицательным результатом TPPE. Аналогичным образом, артериальное давление в левой руке выше у пациентов с положительным результатом TPPE, чем у пациентов с отрицательным результатом TPPE

Таблица 2.1 Асимметричное пульсовое давление и дефицит тиамина TPPE, эффект тиаминпирофосфата.

Среднее Пульсирующее давление

Субъекты Число Справа Слева Справа Слева
Итого 17 48.7 57.3 8 16
+TPPE 10 56.4 66.3 3 11
–TPPE 7 32.8 47.7 1 6
Элементы управления 13 44.6 47.1 7 6

Наконец, у всех пациентов наблюдается небольшая разница в пульсовом давлении на правой руке по сравнению с контрольной группой, в то время как пульсовое давление на левой руке значительно выше, чем в контрольной группе.

Вопросы для рассмотрения

Многие пациенты на протяжении всей жизни страдали полисимптомными заболеваниями, у одного из них они начались в возрасте 7 лет после падения из окна второго этажа. Спектр симптомов, с которыми сталкивалась эта группа пациентов, был широк и иллюстрирует разнообразие симптомов, которые могут наблюдаться при нарушении функции ВНС. Симптомы у этой группы пациентов включали следующее:

  • У тринадцати человек были либо недиагностированные ежедневные головные боли, либо мигрень.
  • У тринадцати человек наблюдалась постоянная и/или периодически возникающая односторонняя заложенность носа в положении лёжа, что указывает на асимметричное усиление нормального цикла дыхания, контролируемого вегетативной нервной системой.43
  • У двоих был подтверждённый диагноз «апноэ во сне», у двоих — болезнь Лайма, у одного из которых была выявлена недостаточная перистальтика пищевода, а у двоих — мононуклеоз.
  • У четырёх пациентов, один из которых, как было установлено в другом исследовании, был гомозиготен по мутации MTHFR C677T, был повышен уровень гомоцистеина в крови, а у одного из них была пигментация кожи на обеих руках, указывающая на дефицит витамина B12.44 Этот человек, у которого уровень TPPE неоднократно находился в диапазоне дефицита тиамина, был зависим от сахара в любой форме и испытывал тяжёлую реакцию после употребления чёрной патоки, которую он принимал как «полезную пищу».
  • У одного пациента, страдавшего ежедневными головными болями на протяжении всей жизни, ранее был диагностирован мембранозный гломерулонефрит, миелодисплазия и язва пищевода. Эхокардиография выявила лёгкую трикуспидальную недостаточность.
  • У пациента-мужчины в течение 20 лет наблюдались чередование диареи и запоров, панические атаки и биполярные расстройства.
  • У пациентки было сделано 12 мазков Папаниколау, каждый из которых показал наличие вируса папилломы человека (ВПЧ).
  • Другой пациентке в возрасте 38 лет была проведена гистерэктомия по поводу эндометриоза.
  • Эхокардиограммы показали пролапс митрального клапана у одного пациента и митральную регургитацию без пролапса у другого.
  • У 38-летнего мужчины была незначительная регургитация аортального и трикуспидального клапанов, а у 14-летнего мальчика было «незначительное открытое овальное окно».
  • У другого 38-летнего мужчины были головные боли, вызванные мигренью, и он вывел из почек шесть камней.
  • Мужчина, которому также было 38 лет, обратился с жалобами на боль в груди, сильную усталость и шум в ушах, которые беспокоили его в течение 18 месяцев (он сообщил, что исследования, проведённые в других местах, показали, что у него был комплексный дефицит витамина В12, характеризующийся постоянно низким уровнем тиамина в крови, даже после ежедневного приёма 600 мг водорастворимой соли тиамина в течение длительного времени).
  • Сообщалось, что у одного пациента были повышены титры антител к ДНК и стрептолизину О.
  • Другой мужчина сообщил, что у него в другом месте обнаружили Blastocystis hominis, а у трёх женщин были рецидивирующие грибковые инфекции влагалища.

У 14 из этих пациентов наблюдалась тяга к сладкому и/или солёному, что, по-видимому, является важным этиологическим фактором. Из 14 пациентов, зависимых от сахара, у 9 были обнаружены аномальные изменения транскетолазы эритроцитов, указывающие на нарушение гомеостаза тиамина.

Авитаминоз — это прототип функциональной дизавтономии на ранних стадиях. Была выдвинута гипотеза, что чрезмерное потребление простых углеводов приводит к нарушению окислительного метаболизма в механизмах контроля вегетативной нервной системы, что приводит к усилению нормального асимметричного рефлекторного действия — эффекту, аналогичному тому, который вызывает лёгкая хроническая гипоксия. О нарушении гомеостаза тиамина сообщалось при ряде дегенеративных заболеваний головного мозга.45 Из этих 17 пациентов у нескольких, помимо симптомов, напрямую связанных с дисфункцией вегетативной нервной системы, были инфекции, которые свидетельствовали о низком иммунитете. У некоторых из них были традиционные диагнозы, связанные с дизавтономией. Возникает вопрос: есть ли у традиционного диагноза этиология, отличная от этиологии дизавтономии, или они оба, как и слабый иммунитет, являются результатом длительной окислительной дисфункции?

АВТОНОМНАЯ ДИСФУНКЦИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ПРИЗНАКИ СИМПАТИЧЕСКОГО ДОМИНИРОВАНИЯ

Теперь, когда мы рассмотрели основные анатомические и физиологические особенности вегетативной нервной системы, давайте рассмотрим клинические симптомы, возникающие при нарушении регуляции компонентов этой системы.

Острый блефароспазм, потливость и пилоэрекция как признаки доминирования симпатической системы

Структуры глаза , снабжаемые симпатической системой , следующие:

  • Мышцы, расширяющие зрачки.
  • Гладкие мышечные волокна в верхней и нижней частях век, называемые соответственно верхней и нижней тарзальными мышцами, оттягивают верхнюю и нижнюю части век.
  • Гладкие мышечные волокна ретробульбарной мышцы Мюллера, которая находится в глазничной фасции и выталкивает глазное яблоко вперёд. Это важно учитывать при рассмотрении экзофтальма как признака избыточной адренергической стимуляции, а энофтальма — как признака её нарушения.

Стимуляция шейного симпатического нерва вызывает расширение зрачка и оттягивание век, что приводит к «пристальному» взгляду. У людей воздействие на глазное яблоко может быть разным, хотя у собак глазное яблоко может смещаться вперёд на 5 мм. Кровеносные сосуды сужаются. Перерезка шейных симпатических нервов вызывает синдром Горнера, который проявляется сужением зрачка, сужением глазной щели, птозом верхнего века и небольшим приподниманием нижнего века, а также уменьшением потоотделения на лице с той же стороны. Кровеносные сосуды расширяются.46

В верхних холмиках четверохолмия находится центр, контролирующий симпатические волокна, идущие к глазу. Путь от среднего мозга к соединительным клеткам в грудном отделе спинного мозга называется тектоспинальным трактом, поэтому нарушения в стволе головного мозга, шейном или верхнем грудном отделе спинного мозга, верхней части грудной клетки, шее или внутри черепа могут привести к изменениям в симпатической иннервации глаза и эккриновых желез.

Волокна, идущие к эккриновым потовым железам, анатомически являются симпатическими, но функционально — холинергическими. Апокриновые потовые железы, вероятно, активируются циркулирующим адреналином. Мышцы, поднимающие волосы, — это гладкие мышечные волокна, которые поднимают волоски на коже, вызывая у людей «гусиную кожу» при стимуляции. Появление «гусиной кожи» и необычное потоотделение могут быть единственными клиническими признаками доминирования симпатической нервной системы.

Вопросы для рассмотрения

Как могут быть функционально связаны сужение век, потливость и мурашки? Давайте рассмотрим несколько случаев. Открытоугольная глаукома связана с дизавтономией, в частности с парасимпатической нейропатией.47 Парасимпатическое торможение вызывает состояние симпатического доминирования, которое может быть связано с блефароспазмом — непроизвольным сужением век и зрачков. Распространённым методом лечения симптомов блефароспазма является серия инъекций ботулотоксина или ботокса. Ботулинический токсин подавляет высвобождение ацетилхолина. Помимо своей роли в мозговом веществе надпочечников, ацетилхолин является нейромедиатором во всех органах, иннервируемых парасимпатической нервной системой, в потовых железах и в мышце, поднимающей волос, симпатической нервной системы. Таким образом, можно сказать, что блокирование ацетилхолина вызывает функционально эквивалентное состояние парасимпатической нейропатии или симпатического доминирования. Поскольку парасимпатическая нейропатия приводит к определённым видам глаукомы, неудивительно, что блокирование ацетилхолина с помощью ботокса вызывает её. Также не стоит удивляться тому, что симпатическое доминирование вызывает множество симптомов, затрагивающих не только глаза и потовые железы, но и сердце, а также обмен веществ.

Приведённый ниже краткий клинический случай, описывающий пациента с острым блефароспазмом, был лишь верхушкой пресловутого айсберга симптомов. Глаза дают прекрасную возможность наблюдать за вегетативной функцией, но клиническая картина может быть причудливой, как показано в примере 2.1.48–50 Этот случай более подробно описан в главе 5.

Пример из практики 2.1 Блефароспазм и пилоэрекция как признаки нарушения вегетативной функции и дефицита тиамина

Случай 8-летней девочки с острым блефароспазмом5 описан доктором Лонсдейлом (неопубликованная работа). В возрасте 18 месяцев у неё развился гнойный паротит, за которым последовали рецидивирующая светобоязнь, помутнение роговицы и стойкая эритема кожи (признак симпатической активности). Светобоязнь постепенно стала постоянной и сопровождалась заложенностью носа. В выдыхаемом ею воздухе часто обнаруживался ацетон. Полидипсия, тахикардия, периорбитальный отёк и лихорадка возникали с перерывами на протяжении многих лет. У неё была резко нарушена толерантность к глюкозе, и после начала лечения инсулином пилоэрекция исчезла. Она принимала тиамин-тетрагидрофурфурилдисульфид (ТТФД) по 300 мг в день, что привело к клиническому улучшению.

Нарушение регуляции частоты сердечных сокращений, ритма и давления

При лечении пациентов с сердечной недостаточностью редко учитывается дисфункция вегетативной нервной системы. Симпатико-парасимпатический дисбаланс был рассмотрен с целью обобщения имеющихся знаний о механизмах нарушения парасимпатического и симпатического контроля кровообращения и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, а также о его клинических и прогностических последствиях. 51 Мозг и сердце — это органы с высокой скоростью окислительного метаболизма, которые первыми страдают от любого механизма, вызывающего окислительный дефицит. Авитаминоз является прототипом дизавтономии на ранних стадиях, и сочетание вегетативной и сердечной недостаточности может привести к типичному «бериберишному сердцу».52

С анатомической точки зрения в этом есть смысл. Соединительные волокна у животных идут к звёздчатому ганглию, а у людей — ко всем трём ганглиям шейной симпатической цепочки. Постганглионарные волокна идут к сердцу и увеличивают силу сокращения, частоту, проводимость и возбудимость. Бронхи расширяются за счёт подавления сокращения гладких мышц в их стенках, а лёгочные артерии сужаются. Коронарные артерии в норме расширены, что может быть важным признаком вегетативной дисфункции, если катетеризация не выявляет обструкцию артерий.

Ганглиозные клетки, регулирующие функциональное состояние сердца, находятся в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах. Постганглионарные волокна снабжают узлы, пучок Гиса и его ответвления, мускулатуру предсердий и основание желудочков. Верхушка желудочков не получает парасимпатической иннервации. Сократительные волокна распределяются по коронарным артериям. Эта иннервация передаёт в сердце тонический поток тормозных импульсов, замедляя его ритм, сокращая период систолы и снижая сократительную способность.

Иннервация сердца важна для нашего понимания синдрома удлинённого интервала QT, который вызывает внезапную смерть у людей и который можно лечить хирургическим удалением левого звёздчатого ганглия или применением бета-блокаторов.53 Были описаны и другие причины внезапной смерти, которые, как считается, в некоторых случаях связаны с вегетативным воздействием на сердце.54

Постуральная Ортостатическая Тахикардия

Нарушение регуляции сердечной мышцы отчетливо проявляется в недавно признанной дизавтономии, называемой синдромом постуральной ортостатической тахикардии (POTS). Первичным проявлением синдрома является ортостатическая непереносимость с чрезмерной тахикардией (увеличение частоты ударов в минуту > 30 по сравнению с исходным уровнем) при стоянии. Во-вторых, однако, синдром характеризуется широким спектром дополнительных вегетативных нарушений. Как и следовало ожидать, полный спектр симптомов, сопутствующих ПОТР, довольно разнообразен (Информационная сеть по дизавтономии). 54a Однако вкратце сопутствующие ПОТР симптомы включают 55 следующее:

  • Головокружение, обморок и общая слабость.
  • Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез и/или чрезмерную рвоту.
  • Учащенное сердцебиение, одышка и дрожь.
  • Потеря потоотделения или чрезмерное потоотделение, а также непереносимость жары и/или холода.
  • Чувствительность к свету и/или шуму.
  • Лабильность настроения.

Вопросы для рассмотрения

Как и в случае с блефароспазмом, разнообразие симптомов, наблюдаемых при ПОТР, указывает на обширные вегетативные нарушения и должно насторожить врача. По опыту доктора Лонсдейла, этиология ПОТР, как и других вегетативных нарушений, связана с химическими процессами, в частности, с химическими процессами в митохондриях и окислительной способностью. При нарушении окислительной способности возникает вегетативная дисфункция.

В качестве примера можно привести краткий клинический случай 2.2, который иллюстрирует как широкий спектр симптомов, связанных с этим синдромом, так и лежащее в его основе нарушение обмена веществ.

Пример из практики 2.2 Синдром постуральной ортостатической тахикардии и дефицит тиамина после вакцинации Гардасил

18-летняя девушка получила три инъекции вакцины против ВПЧ «Гардасил». После каждой инъекции у неё наблюдались неопасные симптомы, которые она списывала на простое совпадение. Однако после третьей инъекции у неё развилась посттравматическая стрессовая реакция. Спустя 4 года, в течение которых она была прикована к постели, её мать пришла к выводу, что у дочери бери-бери. Анализ на транскетолазу эритроцитов показал ускоренный эффект тиаминпирофосфата, что подтвердило дефицит тиамина. Впоследствии у неё наступило клиническое улучшение после приёма пищевых добавок, в состав которых входил тиамин. У двух других девочек и мальчика с синдромом пост-вакцинации от ВПЧ был выявлен дефицит тиамина по результатам анализа на транскетолазу эритроцитов, и они ответили на приём пищевых добавок.

Невропатия, Мышечная Слабость, Кожные заболевания и нарушение равновесия

Симпатические постганглионарные волокна достигают конечностей через соответствующие спинномозговые нервы и распределяются по крупным артериям, коже и сосудам скелетных мышц. Некоторые преганглионарные волокна в нижних конечностях заканчиваются в ганглиях, расположенных вне симпатической цепочки, что может быть причиной некоторых неудач при симпатэктомии.56 Нарушения симпатической/парасимпатической иннервации конечностей при отсутствии травм или заболеваний и в сочетании с другими симптомами вегетативной нервной системы указывают на вегетативную нейропатию метаболического происхождения. Например, необъяснимые изменения в восприятии, такие как покалывание, жжение в ногах, зуд, гипералгезия, мышечная слабость и атаксия, указывают на вегетативную нейропатию, поражающую миелинизированные и немиелинизированные нервы57, как показано в примере 2.358

Пример из практики 2.3 Периферическая нейропатия, парестезия и слабость

У мальчика, страдающего нервной анорексией, после добровольной потери 59 кг веса появились парестезии в верхних и нижних конечностях, слабость, головокружение, высокий голос, невнимательность, атаксия и бинокулярная диплопия. Ему сделали магнитно-резонансную томографию головного мозга и исследование нервной проводимости, и результаты подтвердили наличие периферической нейропатии и энцефалопатии Вернике, вызванных дефицитом тиамина.59

Синдромы нарушения моторики желудочно — кишечного тракта

Преганглионарные волокна, идущие к структурам брюшной полости, проходят через ганглии симпатической цепочки, не прерываясь, и продолжаются в виде висцеральных нервов, которые, таким образом, остаются преганглионарными. Они прерываются в чревных, верхних брыжеечных, почечных, семенных и яичниковых ганглиях, а также в подчревных ганглиях на боковых стенках прямой кишки. Постганглионарные волокна проходят к различным органам через крупные артерии, которые их питают. Система распространяется на тонкий и толстый кишечник и связанные с ними сфинктеры. Он снабжает пилорический сфинктер, пилорическую область желудка и кардиальный сфинктер. Электрическая стимуляция висцеральных нервов вызывает подавление перистальтических движений и снижение тонуса по всему кишечнику, а также стимуляцию сфинктеров, которые плотно закрываются. Такое распределение функциональных реакций важно, поскольку теоретически возможно вызвать патофизиологические или функциональные изменения с помощью хронической несбалансированной вегетативной стимуляции одной системы по отношению к другой.

Доктор Лонсдейл сообщил о 14-летнем мальчике с эозинофильным эзофагитом (ЭЭ), который пристрастился к сладкому. Дефицит тиамина был выявлен по аномальному тиаминпирофосфатному эффекту транскетолазы эритроцитов. Он клинически и биохимически отреагировал на лечение TTFD.59 Этот случай также был опубликован в интернете60, и один из комментариев был от матери пациента с ЭЭ и гастропарезом. Блуждающий нерв не имеет симпатического нервного обеспечения и иннервирует пищевод и весь пищеварительный тракт, а также подавляет воспаление через селезёнку.61 Таким образом, была выдвинута гипотеза, что дефицит тиамина приводит к нарушению холинергической нейротрансмиссии, влияющей на моторику пищевода, подавлению эозинофильного воспаления и гастропарезу как центральному биохимическому нарушению.

Дисфункция мочевого пузыря и кишечника как признаки вегетативных нарушений

Симпатическая стимуляция всей висцеральной области вызывает сужение артериол и является важной частью «периферического сопротивления», при котором происходят изменения в объёме крови. Мышцы, сокращающие мочевой пузырь, расслабляются, в то время как сфинктер и треугольная область сокращаются. Соединительные клетки для крестцового оттока парасимпатической системы находятся во втором и третьем сегментах крестцового отдела спинного мозга, а преганглионарные волокна выходят в соответствующих вентральных корешках и образуют по одному тазовому нерву с каждой стороны. Клеточные ганглии находятся рядом с иннервируемыми органами. Рецепторы в подчревных ганглиях на боковых стенках прямой кишки снабжают мочевой пузырь, простату, большую часть толстой кишки и кровеносные сосуды полового члена. Функционально эта система стимулирует мышцы мочевого пузыря и подавляет работу сфинктера. Толстая кишка и прямая кишка сокращаются, а анальные сфинктеры расслабляются. Дисбаланс между симпатической и парасимпатической функциями может быть причиной плохого контроля над мочевым пузырём у пожилых людей, поскольку окислительный метаболизм постепенно становится менее эффективным.

Сексуальные и репродуктивные нарушения, связанные с вегетативными нарушениями

Мышечная оболочка придатка яичка, семявыносящих протоков, семенных пузырьков и простаты стимулируется, в результате чего происходит эякуляция спермы. Мочеточники, матка, фаллопиевы трубы и семявыносящие протоки получают как двигательные, так и тормозные волокна без участия парасимпатической системы. Понимание физиологических процессов в органах репродуктивной системы необходимо для оценки распространённых отклонений и нарушений в сексуальных отношениях, таких как импотенция, отсутствие эякуляции или необычные эмоциональные состояния во время полового акта. Стоит обратить внимание на тот факт, что эрекция полового члена находится под парасимпатическим контролем, но эякуляция, по-видимому, управляется симпатической активностью, вызванной стимуляцией этой системы. Поэтому успешное завершение полового акта у людей в значительной степени зависит от сбалансированного соотношения между адренергическими и холинергическими стимулами. Симпатические секреторные волокна поступают в мозговое вещество надпочечников и вызывают выброс адреналина и норадреналина. Таким образом, все формы как физических, так и психических раздражителей, которые в целом можно рассматривать как стрессовые, вызывают комплексную адренергическую реакцию, в которой участвуют как вегетативная, так и эндокринная системы.

Симптомы когнитивного и психического здоровья как признаки вегетативных нарушений

Когнитивные нарушения, 62,63 особенно лёгкие, вместе с психическими симптомами 64 долгое время считались чем-то отдельным от более органических или физических заболеваний, что позволяло многим врачам ставить неправильный диагноз или, что ещё хуже, полностью игнорировать важные признаки, указывающие на вегетативную дисфункцию. Этот разрыв в связях тем более удивителен, если учесть, как часто на протяжении десятилетий после работы Селье65 выявлялись связи между стрессом, вегетативной функцией и психическими заболеваниями, а также насколько тесно лимбическая система связана с центральными регуляторами вегетативной функции — гипоталамусом66 и стволом головного мозга67. За исключением молчаливого признания взаимосвязи, дуализм Декарта «разум/тело» по-прежнему силён в современной медицине и, к сожалению, в исследованиях дизавтономии, где основное внимание уделяется сердечной функции.

Как бы трудно ни было полностью признать психические и когнитивные нарушения признаками возможной дисфункции вегетативной нервной системы, было практически невозможно признать, что изменения в биохимии, особенно те, которые возникают из-за нарушения окислительного метаболизма, могут также провоцировать дизавтономные реакции, ключевыми компонентами которых являются психические и когнитивные нарушения. Это не имеет особого смысла, если рассматривать анатомию и физиологию вегетативной нервной системы в целом и её роль в адаптации к окружающей среде. Неважно, вызваны ли адаптации к окружающей среде внутренними или внешними факторами. На самом деле, реакции являются взаимными. Мозг, потребляющий больше метаболической энергии на единицу массы, чем любой другой орган, 68 очень чувствителен к изменениям в окислительном метаболизме — внутренним факторам стресса, которые в конечном итоге требуют вегетативной регуляции. Таким образом, следует ожидать взаимосвязи между метаболическим контролем и нервно-психическими расстройствами.

На противоположном конце этого спектра появляется всё больше доказательств того, что когнитивная дисфункция при старении69 и болезнь Альцгеймера70 связаны с нарушением окислительного метаболизма. Точно так же многие гены, вызывающие психозы, в значительной степени связаны с генами, влияющими на окислительный метаболизм71, а нарушение развития нервной системы у младенцев также связано с нарушением окислительного метаболизма72. Окислительный метаболизм влияет на вегетативную стабильность. В той мере, в какой он нарушается, возникают вегетативные дисфункции, 73 влияющие на всё: от работы сердца 74 до бодрствования 75, моторики желудочно-кишечного тракта 76, баланса натрия и калия 77, инсулина 78, стабильности настроения 79 и когнитивных функций. Метаанализ вегетативных нарушений у пациентов с психическими расстройствами показал повышенную частоту вегетативных дисфункций у здоровых в остальном пациентов, независимо от принимаемых психотропных препаратов, при этом наибольшие нарушения наблюдались у пациентов с психотическими расстройствами. 80

Действительно, можно утверждать, что, поскольку нервная система является крупнейшим потребителем молекулярной энергии, симптомы, связанные с её функциями, такие как настроение и когнитивные способности, могут проявиться в первую очередь, прежде чем станут заметны другие, более глобальные адаптации. Некоторые данные свидетельствуют о том, что это может быть так. Например, молекулярные механизмы, участвующие в проявлении паники, например, в активации симпатической нервной системы, связаны с формой гипоксии, вызванной нарушением окислительного метаболизма, вызванным недостатком тиамина.29,81,82 Исследования патогенеза панического расстройства (ПР) показали, что его основной причиной является гипоксия головного мозга. На самом деле, пациенты с биполярным расстройством остаются клинически нездоровыми между приступами, и у них наблюдаются отклонения на электроэнцефалограмме в состоянии без паники.

Провокационные исследования с использованием смесей углекислого газа могут вызвать приступ и позволяют предположить, что у людей с паническими атаками сверхчувствительные хеморецепторы CO2 и что панические атаки представляют собой фрагментарные рефлексы «бей или беги».83

ВЕГЕТАТИВНЫЙ ДИСБАЛАНС

Очевидно, что противоборство симпатической и парасимпатической систем является ключом к поддержанию баланса функций во всём организме. Если в экспериментальных условиях удалить симпатическую систему у кошки или собаки, то, как ни странно, «хорошее самочувствие» сохраняется. У самки происходит размножение, артериальное давление лишь временно падает, а кровеносные сосуды сохраняют достаточный тонус для периферического сопротивления. Частота сердечных сокращений и размер зрачка быстро возвращаются к норме. Однако при эмоциональном возбуждении не происходит изменения уровня сахара в крови, не увеличивается количество эритроцитов и не повышается кровяное давление, как это обычно бывает. Животные чувствительны к холоду и теряют тепло быстрее, чем неповреждённые особи. По-видимому, они способны вести спокойную жизнь, но не так сильно реагируют на стресс, хотя даже это не всегда заметно, поскольку некоторые животные способны бегать или драться так же энергично, как неповреждённые особи. Возможно, что альтернативные «резервные» механизмы адаптации могут быть опосредованы только эндокринной системой, как показали подробные исследования Селье и других учёных. Баланс между двумя системами у здорового животного должен поддерживаться за счёт постоянного поступления афферентных, или «входных», сигналов, а реакция зависит от результата обработки данных, которая осуществляется в центральной нервной системе. В управлении участвуют ствол головного мозга, гипоталамус и кора головного мозга.

Однако люди устроены гораздо сложнее, чем кошки. При интерпретации вегетативных симптомов мы должны помнить, что вегетативное расстройство, особенно вызванное нарушениями обмена веществ, проявляется целым рядом симптомов, которые не обязательно соответствуют органо-ориентированному подходу к диагностике. Более того, поскольку лимбическая система является важным компонентом вегетативной реакции, симптомы, традиционно считающиеся психосоматическими, на самом деле могут указывать на нарушение обмена веществ. Например, женщина средних лет обратилась к доктору Лонсдейлу с жалобами на боль в правом плече, которая была правильно интерпретирована как отражённая боль и привела к холецистэктомии. В медицинских вузах уже давно учат, что холецистит связан с так называемыми тремя Ф (fair, fat, и forty — «светлая», «полная» и «сорок»), что убедительно свидетельствует о том, что в этиологии заболевания играют роль погрешности в питании и, возможно, менопауза.

К сожалению, удаление желчного пузыря не уменьшило боль в плече. В течение следующих 10 лет пациентка жаловалась на то, что боль в правом плече не проходила и иррадиировала по всему телу в левое бедро. Таким образом, это было списано на “психологический” характер. На допросе она признала, что его спорадическое появление было связано с какой-либо формой психического или физического стресса. Ей объяснили простыми словами, что первоначальная травма зарегистрировала “файл в ее мозгу” и что боль сохранялась из-за дисфункционального окислительного метаболизма в мозге. Её рацион был скорректирован с помощью специальных рекомендаций, из него исключили сахар, и она получала несколько пищевых добавок. Боль прошла через 1–2 месяца.

Современное объяснение было бы очевидным: это действительно психосоматика, и за устранение боли отвечает внушение или эффект плацебо. Мы бы согласились, за исключением того, что, по нашему мнению, мы объясняем механизм. Мы учитываем тот факт, что любая боль — это функция мозга, независимо от того, связана ли она с воспалением и отёком сустава, травмой или другим проявлением болезни. Мозг получает сигнал от места, где находится причинный фактор, и именно мозг инициирует сенсорную модель возникающей боли. На следующих страницах мы продолжим изучать гипотезу о том, что все сенсорные и двигательные явления, инициируемые мозгом, иногда даже без эндогенного стимула, усиливаются и искажаются при наличии лёгкой гипоксии или псевдогипоксии. Таким образом, психосоматическое заболевание становится реальностью, требующей решения путём поиска биохимического нарушения. Это объясняет, почему у мальчика, описанного ранее в этой главе, с эозинофильным эзофагитом, связанным с дефицитом тиамина, гипералгезией и многими другими функциональными симптомами, в течение многих лет ошибочно диагностировали психосоматическое заболевание.

ССЫЛКИ

  1. Робертсон Д.М., Васан С.М., Скиннер Д.Б. Ультраструктурные особенности ранних поражений ствола головного мозга у крыс с дефицитом тиамина. Am J Pathol 1968;52(5):1081.
  2. Автор: Geo-Science-International — собственная работа, CC0. https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=47377075.
  3. Ловалло В.Р. Стресс и здоровье: биологические и психологические взаимодействия. Издательство Sage; 2015.
  4. Мартин Дж. Х. Учебник и атлас по нейроанатомии. Стэмфорд, Коннектикут: Appleton & Lange; 1996.
  5. Чатфилд П.О. Основы клинической нейрофизиологии. Психосоматическая медицина 1958;20(4):340.
  6. Савар Г., Бханджи Н.Х., Дюбо Ф., Андерманн Ф., Садикот А. Психиатрические аспекты у пациентов с гамартомой гипоталамуса и эпилепсией. Epileptic Disord 2003;5(4):229–34.
  7. О’Коннор Т.М., О’Халлоран Д.Дж., Шанахан Ф. Реакция на стресс и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: от молекул до меланхолии. Qjm 2000;93(6):323–33.
  8. Пёрвс Д., Огастин Г.Дж., Фицпатрик Д., Кац Л.К., Ламантия А.С., Макнамара Дж.О., Уильямс С.М. Два семейства постсинаптических рецепторов. 2001.
  9. Карлин А., Акабас М.Х. Структурная основа функционирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их аналогов. Neuron 1995;15(6):1231–44.
  10. Альбукерке Э.С., Перейра Э.Ф., Алкондон М., Роджерс С.В. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы млекопитающих: от структуры к функции. Physiol Rev 2009;89(1):73–120.
  11. Кирстейн С.Л., Инсел П.А. Фармакогеномика вегетативной нервной системы: отчет о проделанной работе. Pharmacol Rev 2004;56(1):31–52.
  12. Мидор К.Дж., Николс М.Е., Франке П., Даркин М.В., Оберзан Р.Л., Мур Э.Э., Лоринг Д.В. Доказательства центрального холинергического эффекта высоких доз тиамина. Ann Neurol 1993;34(5):724–6.
  13. Папке Р.Л. Объединение старых и новых взглядов на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Biochem Pharmacol 2014;89(1):1–11.
  14. Гехерт Д.Р., Мори У.А., Уэмсли Дж.К. Изменения плотности мускариновых холинергических рецепторов, вызванные дефицитом тиамина: авторадиографическое обнаружение изменений в связывании агонистов с высоким и низким сродством. J Neurosci Res 1985;13(3):443–52.
  15. Гилл-Тинд Дж. К., Данкер П., Д’Ойли Дж. М., Шеппард Т. Д., Миллар Н. С. Структурно схожие аллостерические модуляторы α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов обладают пятью различными фармакологическими эффектами. J Biol Chem 2015;290(6):3552–62.
  16. Тучек С., Прошка Й. Аллостерическая модуляция мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Trends Pharmacol Sci 1995;16(6):205–12.
  17. Буккафуско Дж. Дж., Бич Дж. У., Терри А. В. Десенсибилизация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов как стратегия разработки лекарств. J Pharmacol Exp Ther 2009;328(2):364–70.
  18. Баттерворт Р.Ф. Дефицит тиамина и заболевания головного мозга. Обзоры исследований в области питания 2003;16(2):277.
  19. Эглен Р.М. Подтипы мускариновых рецепторов в нейронах и не-нейронах, отвечающих за холинергическую функцию. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26(3):219–33.
  20. Лазарено С., Долежаль В., Пофэм А., Бёрдсолл Н.Дж.М. Тиохром повышает сродство ацетилхолина к мускариновым рецепторам M4: селективность подтипов рецепторов за счет кооперативности, а не сродства. Mol Pharmacol 2004;65(1):257–66.
  21. Шиннер С., Борнштейн С.Р. Взаимодействие корковых и хромаффинных клеток в надпочечниках. Endocr Pathol 2005;16(2):91–8.
  22. Миннеман К.П., Питтман Р.Н., Молинофф П.Б. Подтипы бета-адренергических рецепторов: свойства, распределение и регуляция. Annu Rev Neurosci 1981;4(1):419–61.
  23. Бродде О.Э., Мишель М.К. Адренергические и мускариновые рецепторы в сердце человека. Pharmacol Rev 1999;51(4):651–90.
  24. Джентри П.Р., Секстон П.М., Кристопулос А. Новые аллостерические модуляторы рецепторов, сопряженных с G-белком. J Biol Chem 2015;290(32):19478–88.
  25. Сваминат Г., Стинхуис Дж., Кобилка Б., Ли Т.В. Аллостерическая модуляция β2-адренергического рецептора Zn2+Mol Pharmacol 2002;61(1):65–72.
  26. Куинклер М., Мейер Б., Бумке-Фогт К., Гроссманн К., Грубер У., Элькерс В., Дидерих С., Бар В. Агонистические и антагонистические свойства метаболитов прогестерона в отношении рецептора минералокортикоидов человека. Eur J Endocrinol 2002;146(6):789–99.
  27. Лефевр Х., Дюпар К., Прево Г., Бертера Ж., Луизет Э. Межклеточная коммуникация при двусторонней макронодулярной гиперплазии надпочечников, вызывающей гиперкортицизм. Front Endocrinol 2015;6.
  28. Феррари П., Ловати Э., Фрей Ф.Дж. Роль 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в развитии гипертонии у человека. J Hypertens 2000;18(3):241–8.
  29. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, вызванная витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
  30. Фрей Ф.Дж., Одерматт А., Фрей Б.М. Активация минералокортикоидного рецептора, опосредованная глюкокортикоидами, и гипертония. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13(4):451–8.
  31. Лео Дж. К., Го С., Вун К. Т., Ау С. Э., Лин В. К. Взаимодействие глюкокортикоидов и минералокортикоидов с рецептором прогестерона для индукции локальной адгезии и подавления роста клеток рака молочной железы. Эндокринология 2004;145(3):1314–21.
  32. Геллер Д.С., Фархи А., Пинкертон Н., Фрэйдли М., Мориц М., Спитцер А., Майнке Г., Цай Ф.Т., Сиглер П.Б., Лифтон Р.П. Мутация, активирующая минералокортикоидный рецептор, при гипертонии, усугубляющейся во время беременности. Science 2000;289(5476):119–23.
  33. Мартинес-Аргуэльес Д.Б., Пападопулос В. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов, участвующих в биосинтезе и действии стероидных гормонов. Стероиды 2010;75(7):467–76.
  34. Ситрук-Уор Р. Фармакология различных прогестагенов: особый случай дроспиренона. Climacteric 2005;8(Приложение 3):4–12.
  35. Дик Т. Иммунные клетки и цитокиновые цепи: к рабочей модели для понимания прямых путей взаимодействия иммунной системы и надпочечников. Эндокринология 2008;149(4):1433–5.
  36. Эрнандес М.Е., Мендьета Д., Перес-Тапиа М., Бохалил Р., Эстрада-Гарсия И., Эстрада-Парра С., Павон Л. Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и иммуномодуляторов на уровень цитокинов: альтернативная терапия для пациентов с большим депрессивным расстройством. Clin Dev Immunol 2013;2013.
  37. Видаль Р., Вальдизан Э.М., Мостани Р., Пазос А., Кастро Э. Длительное лечение флуоксетином вызывает десенсибилизацию 5-HT4-рецепторов и снижение их функциональности в мозге крыс. J Neurochem 2009;110(3):1120–7.
  38. Ванденберг Л.Н., Колборн Т., Хейс Т.Б., Хейндел Дж.Дж., Джейкобс-младший Д.Р., Ли Д.Х., Шиода Т., Сото А.М., фон Заал Ф.С., Уэлшонс У.В., Цёллер Р.Т. Гормоны и химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы: воздействие малых доз и немонотонные дозовые реакции. Endocr Rev 2012;33(3):378–455.
  39. Конолли Р.Б., Лутц У.К. Немонотонные зависимости «доза-эффект»: механистическая основа, кинетическое моделирование и последствия для оценки рисков. Toxicol Sci 2004;77(1):151–7.
  40. Иноуэ К., Кацура Э. Этиология и патология бери-бери. В: Симазоно Н., Кацура Э., редакторы. Тиамин и бери-бери. Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965.
  41. МакГинли Дж. Дж., Фридман Б. Х. Вегетативные реакции на латерализованные холодовые раздражители и охлаждение лица. Психофизиология 2015;52(3):416–24.
  42. Массод М.Ф., Макгуайр С.Л., Вернер К.Р. Анализ активности транскетолазы в крови. Am J Clin Pathol 1971;55(4):465–70.
  43. Экклс Р., Экклс К.С. Асимметрия в вегетативной нервной системе с точки зрения носового цикла, мигрени, анизокории и синдрома Меньера. Ринология 1981;19(3):121–5.
  44. Хоффман К.Ф., Палмер Д.М., Пападопулос Д. Дефицит витамина B12: клинический случай продолжающейся гиперпигментации кожи. Cutis 2003;71(2):127–30.
  45. Джала С.С., Хейзелл А.С. Моделирование патофизиологии нейродегенеративных заболеваний при дефиците тиамина: последствия нарушения окислительного метаболизма. Neurochem Int 2011;58(3):248–60.
  46. Киш Б. Синдром Хорнера, американское открытие. Bull Hist Med 1951;25:284.
  47. Кларк К.В., Мэпстоун Р. Системная вегетативная нейропатия при открытоугольной глаукоме. Doc Ophthalmol 1987;64(2):179–85.
  48. Элсрон Дж. С., Марсден К. Д., Грандас Ф., Куинн Н. П. Значение офтальмологических симптомов при идиопатическом блефароспазме. Eye 1988;2(4):435–9.
  49. Корридан П., Найтингейл С., Машуди Н., Уильямс А.К. Острая закрытоугольная глаукома после инъекции ботулотоксина при блефароспазме. Br J Ophthalmol 1990;74(5):309–10.
  50. Паскуале Л.Р. Сосудистая и вегетативная дисрегуляция при первичной открытоугольной глаукоме. Curr Opin Ophthalmol 2016;27(2):94–101.
  51. Флорас Дж. С., Пониковски П. Симпатический/парасимпатический дисбаланс при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Eur Heart J 2015:ehv087.
  52. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(1):3–10.
  53. Шварц П.Дж., Перити М., Маллиани А. Синдром удлиненного интервала QT. Am Heart J 1975;89(3):378–90.
  54. Энгель Г.Л. Внезапная и быстрая смерть во время психологического стресса: фольклор или народная мудрость?Ann Intern Med 1971;74(5):771–83. http://www.dinet.org/content/information-resources/pots/pots-symptoms-r96/.
  55. «У вас есть вопросы к нашим медицинским консультантам?» Симптомы ПОТР. Информационная сеть по дизавтономии, 2013. http://www.dinet.org/index.php/information-resources/pots-place/pots-symptoms.
  1. Стрит Э., Ашрафи М., Гривз Н., Гоулдсборо И., Багунейд М. Анатомические вариации соединительных ветвей в верхней грудной симпатической цепочке: исследование на трупах людей. Ann Vasc Surg 2016;34.
  2. Ховагуимян А., Гиббонс Ч.Х. Диагностика и лечение боли при мелкоочаговой нейропатии. Curr Pain Headache Rep 2011;15(3):193–200.
  3. Рентал В., Марин-Валенсия И., Эванс П.А. Дефицит тиамина, вызванный нервной анорексией: редкая причина периферической нейропатии и энцефалопатии Вернике в подростковом возрасте. Pediatr Neurol 2014;51(1):100–3.
  4. Лонсдейл Д. Является ли эозинофильный эзофагит заболеванием, чувствительным к сахару. J Gastric Disord Ther 2016;2(1).
  5. Лонсдейл Д. Эозинофильный эзофагит может быть заболеванием, чувствительным к сахару, — гормоны имеют значение. Hormones Matter 8 февраля 2016 г. https://www.hormonesmatter.com/eosinophilic-esophagitis-sugar-thiamine-sensitive/.
  6. Росас-Баллина М., Трейси К.Дж. Неврология иммунной системы: нейронные рефлексы регулируют иммунитет. Neuron 2009;64(1):28–32.
  7. Басси А., Боззали М. Потенциальные взаимодействия между вегетативной нервной системой и функциями более высокого уровня при неврологических и нейропсихиатрических заболеваниях. Front Neurol 2015;6.
  8. Николини П., Кьюлла М.М., Мальфатто Г., Аббате К., Мари Д., Росси П.Д., Петтенуччо Э., Магрини Ф., Консонни Д., Ломбарди Ф. Вегетативная дисфункция при легких когнитивных нарушениях: данные спектрального анализа мощности вариабельности сердечного ритма в перекрестном исследовании методом «случай-контроль». PLoS One 2014;9(5):e96656.
  9. Андерсон Дж. У., Ламберт Э. А., Сари К. И., Давуд Т., Эслер М. Д., Ваддади Г., Ламберт Г. У. Когнитивные функции, качество жизни, связанное со здоровьем, а также симптомы депрессии и тревожности нарушены у пациентов с синдромом постуральной ортостатической тахикардии (СОПТ). Front Physiol 2014;5:230.
  10. Alkadhi K. Физиология и патофизиология мозга при психическом стрессе. ISRN Physiol 2013;2013.
  11. Герман Дж. П., Острандер М. М., Мюллер Н. К., Фигейредо Х. Механизмы лимбической системы, регулирующие стресс: гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная ось. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;29(8):1201–13.
  12. Смит С.М., Вейл В.В. Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в нейроэндокринных реакциях на стресс. Диалоги клинической нейробиологии 2006;8(4):383.
  13. Кидд П. Нейродегенерация из-за митохондриальной недостаточности: питательные вещества, стволовые клетки, факторы роста и перспективы восстановления мозга с помощью комплексного лечения. Altern Med Rev 2005;10(4):268–93.
  14. Уоллес Д.К. Митохондриальная парадигма метаболических и дегенеративных заболеваний, старения и рака: рассвет эволюционной медицины. Annu Rev Genet 2005;39:359.
  15. Капогианнис Д., Мэттсон М.П. Нарушение энергетического обмена и дисфункция нейронных цепей при когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Lancet Neurol 2011;10(2):187–98.
  16. Прабакаран С., Суэттон Дж. Э., Райан М. М., Хаффакер С. Дж., Хуанг Дж. Дж., Гриффин Дж. Л., Уэйленд М., Фримен Т., Дадбридж Ф., Лилли К. С., Карп Н. А. Митохондриальная дисфункция при шизофрении: доказательства нарушения метаболизма мозга и окислительного стресса. Mol Psychiatry 2004;9(7):684–97.
  17. Рот С.К., Боден Дж., Кэди Э., Джохал К., Таунсенд Дж.П., Уайатт Дж.С., Рейнольдс Э.О., Стюарт А.Л. Связь нарушений окислительного метаболизма головного мозга у новорожденных с результатами нейроразвития и окружностью головы в возрасте 4 лет. Dev Med Child Neurol 1997;39(11):718–25.
  18. Зельник Н. и др. Митохондриальные энцефаломиопатии с признаками вегетативной и висцеральной дисфункции. Pediatr Neurol 1996;14(3):251–4.
  19. Канджвал К. и др. Вегетативная дисфункция, проявляющаяся в виде ортостатической непереносимости у пациентов с митохондриальной цитопатией. Клиническая кардиология 2010;33(10):626–9.
  20. Лю Ц-В, Ган Г, Суяма С, Гао К-Б. Внутриклеточный энергетический статус регулирует активность нейронов, вырабатывающих гипокретин/орексин: связь между энергией и поведенческими состояниями. J Physiol 2011;589(Pt 17):4157–66. http://dx.doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212514.
  21. Тугас Г. Вегетативная нервная система при функциональных расстройствах кишечника. Gut 2000;47(Приложение 4). iv78–iv80.
  22. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Медицинские гипотезы 2015;84(2):129–34.
  23. Маассен А.Дж. и др. Митохондриальный диабет: молекулярные механизмы и клиническая картина. Диабет 2004;53(Приложение 1):S103–9. http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.2007. S103.
  24. Тоуб Э.Х. Дисрегуляция мозжечка и неоднородность расстройств настроения. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:1381–4.
  25. Альварес Г.А., Кинтана Д.С., Хики И.Б., Гуастелла А.Дж. Дисфункция вегетативной нервной системы при психических расстройствах и влияние психотропных препаратов: систематический обзор и метаанализ. J Psychiatry Neurosci 2016;41(2):89.
  26. Мэддок Р.Дж., Буонокор М.Х., Коупленд Л.Е., Ричардс А.Л. Повышенная концентрация лактата в мозге при паническом расстройстве: динамическое исследование с помощью 1H-MRS. Mol Psychiatry 2009;14(5):537–45.
  27. Паппенс М., Де Паутер С., Ванстенвеген Д., Ван ден Берг О., Ван Дист И. Психофизиологические реакции на CO2 Int J Psychophysiol 2012;84(1):45–50.
  28. Дратку Л. Паника, гипервентиляция и сохранение тревожности. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000;24(7):1069–89.

 

ГЛАВА 3

Митохондрии, тиамин и вегетативная дисфункция

Содержание

  • Понимание митохондриальных нарушений: выход за рамки генетики 
  • Первичные и вторичные митохондриальные нарушения 
  • Совокупность митохондриальной генетики 
  • Митохондриальная Энергетика 
  • Митохондриальные основы макро- и микроэлементов 
  • Помимо макронутриентов: клеточное дыхание зависит от витаминов 
  • От рациона питания к АТФ: основные питательные вещества для функционирования митохондрий 
  • Синтез ацетил-КоА 
  • Альфа — окисление 
  • Бета — окисление 
  • Лактат 
  • Носители электронов 
  • Цепочка Переноса электронов 
  • Окислительно-восстановительный Гомеостаз: Антиоксиданты 
  • Химический состав тиамина и функция митохондрий 
  • Тиамин 
  • Тиаминмонофосфат 
  • Более глубокий взгляд на TPP и комплекс пируватдегидрогеназы 
  • TPP аллостерически регулирует белки TCA и ETC 
  • Тиамин в нервной функции 
  • Тиамин в головном мозге 
  • От рациона питания до митохондрий: понимание переносчиков тиамина 
  • Переносчики тиамина 
  • Современный дефицит тиамина и повреждение митохондрий 
  • Низкокалорийное недоедание: недооценённый фактор риска заболеваний 
  • Современный дефицит питательных веществ в контексте 
  • Достаточность тиамина является хрупкой 
  • Голые калории и дефицит тиамина 
  • Природные ингибиторы тиамина: Тиаминазы 
  • Из исследования крупного рогатого скота 
  • Фармакологически вызванный дефицит тиамина и повреждение митохондрий 
  • Химические вещества окружающей среды блокируют поглощение тиамина 
  • Дефицит питательных веществ, митохондрии и вегетативная нервная система 
  • Распознавание дефицита тиамина при оказании клинической помощи 
  • Переосмысление питания
  • Список литературы 

Дефекты митохондрий приводят к целому ряду заболеваний. Независимо от того, являются ли эти дефекты результатом наследственных генетических отклонений, приобретённых генетических повреждений или более коварных функциональных нарушений, митохондропатии лежат в основе многих современных заболеваний. Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК), которые когда-то считались редкостью, всё чаще выявляются у широких слоёв населения. По оценкам, распространённость составляет от 1:40001 до 1:5002 при рассмотрении функциональных нарушений в митохондриях. Если учесть, что функциональные нарушения в митохондриях могут быть вызваны эпигенетическими изменениями3 в ядерной ДНК (яДНК), которая взаимодействует с митохондриями4, в самой мтДНК5, факторами окружающей среды, такими как воздействие токсичных веществ6, дефицит питательных веществ7, или их сочетанием, то можно предположить, что распространённость митохондриальных заболеваний может быть гораздо выше. Независимо от причины, при поражении митохондрий можно с уверенностью сказать две вещи: вегетативная нервная система будет каким-то образом нарушена, и в этом будет задействован тиамин.

В предыдущей главе мы рассмотрели вегетативную нервную систему на высоком уровне: от структуры к функциям и от архитектуры к химии, уделив особое внимание региональным проявлениям дизавтономии и намекнув на молекулярные механизмы. В этой главе мы рассмотрим дизавтономию с самого начала: от молекулярных каскадов в митохондриях до клеточных сигнальных путей, управляющих дизавтономическими реакциями. Мы рассмотрим химию тиамина от поступления в организм до метаболизма, его роль в ферментативных и неферментативных реакциях и его влияние на вегетативную функцию.

ПОНИМАНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ВЫХОД ЗА ПРЕДЕЛЫ ГЕНЕТИКИ

Хотя у большинства людей сложилось впечатление, что митохондриальная болезнь — это расстройство, проявляющееся при рождении, на самом деле она может проявиться в любом возрасте. Благодаря достижениям в области генетики и молекулярной биологии за последнее десятилетие было обнаружено, что митохондриальная болезнь вовсе не является редким заболеванием. Действительно, митохондрии вовлечены в широкий спектр, казалось бы, независимых процессов заболевания, включая кардиомиопатию,8 сахарный диабет 1 и 2 типов, 9 ожирение, 10 шизофрению, 11 биполярное расстройство, 12 деменцию и болезнь Альцгеймера (AD), 13 болезнь Паркинсона, 14 эпилепсию, 15 сердечно-сосудистые заболевания, 16 синдром хронической усталости,17 пигментный ретинит, 18 синдромы нарушения моторики желудочно-кишечного тракта,19 заболевания щитовидной железы, 20 невропатия,21 и рак, 22 и это лишь некоторые из них. Наиболее важным для наших целей является то, что митохондриальный дисбаланс лежит в основе бери-бери и нарушений вегетативной функции.23,24 Огромное разнообразие состояний, связанных с функцией митохондрий, поднимает важный вопрос о причинах заболеваний: как столь многие различные болезненные процессы могут быть связаны с повреждением митохондрий? Возможно, более уместный вопрос звучит так: почему мы не обращаемся к митохондриям во всех болезненных процессах? И, соответственно, почему мы не ищем способы улучшить работу митохондрий? В какой-то степени ответы кроются в ограничениях, накладываемых номенклатурой, используемой для описания митохондриальных заболеваний. То есть, несмотря на десятилетия доказательств обратного, мы возлагаем вину за болезни на генетику и не признаём, что работу митохондрий можно улучшить задолго до возникновения мутаций.

Первичные и вторичные Митохондриальные нарушения

Традиционно митохондриальные заболевания классифицировались как первичные или вторичные, где первичные митохондриальные заболевания представляют собой наследственные мутации мтДНК, а вторичные заболевания указывают на более функциональные или приобретённые патологические процессы, связанные с образом жизни. С ростом понимания того, что митохондриальные функции можно изменить, и последующими плейотропными клиническими проявлениями, различие между первичными и вторичными митохондриальными заболеваниями стало размытым, но, к сожалению, не исчезло полностью. Мы твёрдо придерживаемся мнения, что генетика — это болезнь или здоровье. В случае с митохондриями, возможно, даже в большей степени, чем в любой другой области, генетика, особенно митохондриальная генетика, является лишь одним из компонентов гораздо более сложной картины. Хотя верно, что наследственные мутации в мтДНК могут нанести вред здоровью организма, верно и то, что между мутацией и проявлением заболевания нет однозначной связи.25 Мутации мтДНК объясняют лишь 15% случаев митохондриальных заболеваний.26 Более того, в семьях с явными генетическими особенностями, вызванными мутациями мтДНК, фенотипическое проявление заболевания часто бывает весьма разнообразным.27 В некоторых случаях у членов одной семьи, имеющих одинаковую совокупность мутаций мтДНК, наблюдаются совершенно разные состояния здоровья и заболевания. Симптомы проявляются не только по-разному, но и в разном возрасте. Некоторые люди болеют с рождения или в раннем детстве, в то время как другие заболевают только во взрослом возрасте, если заболевают вообще.28 Это говорит о том, что дело не только в наследственности. Доказательства очевидны: в случае с митохондриями, по-видимому, существует необходимый порог воздействия стрессовых факторов, мутационная нагрузка, которая должна быть достигнута, прежде чем патогенез проявится.29

Технический термин, обозначающий разнообразие проявлений заболеваний, связанных с мтДНК, — это гетероплазмия, представляющая собой совокупное соотношение нормальной мтДНК и мутировавшей мтДНК. По мере увеличения количества дефектов мтДНК возрастает и предрасположенность к заболеваниям. Однако механизмы, с помощью которых распространяется гетероплазмия, возникают в результате взаимодействия с окружающей средой: под воздействием внешних или внутренних факторов стресса. Это означает, что, хотя мутации мтДНК действительно наследуются, они также индуцируются, а если они индуцируются, то реагируют на переменные окружающей среды: переменные, которые можно изменять и контролировать как во благо, так и во вред. Это важный момент, о котором часто забывают в нашем стремлении выявить генетических виновников.

Совокупность митохондриальной генетики

Хорошо известно, что мтДНК наследуется от матери. Митохондрии из сперматозоидов попадают в яйцеклетку, но не передают генетическую информацию эмбриону. Митохондрии отцовского происхождения помечены убиквитином, чтобы их можно было уничтожить внутри эмбриона.30 Таким образом, дефект в клеточной передаче митохондрий приводит к форме материнского наследования. Менее изучены тесно скоординированные взаимодействия между нДНК и мтДНК, которые поддерживают функцию митохондрий. Действительно, большинство из примерно 1500 митохондриальных белков, необходимых для нормального функционирования митохондрий, транскрибируются из ядерных генов и транслируются в цитозоле клетки, прежде чем попасть в митохондрии, 31 что указывает на отцовский вклад в этот тип наследования, характерный для материнских генов. Более того, как нДНК подвержена эпигенетическим изменениям, взаимодействиям с окружающей средой, которые эффективно изменяют активность гена, так и мтДНК 26, возможно, даже в большей степени из-за отсутствия защитных гистонов. И наоборот, митохондрии способны инициировать эпигенетические изменения в ядерной ДНК, и эта взаимная связь только недавно начала проясняться.3 Конечным общим результатом этих взаимодействий может быть накопление так называемых de novo мутаций мтДНК: мутаций, которые возникают в любой момент жизни, от ооцита до старости32, под воздействием множества факторов окружающей среды. Таким образом, функционирование митохондрий не является жёстко запрограммированным, а адаптируется на протяжении всей жизни, и некоторые из этих адаптаций приводят к мутациям.

Несмотря на признание того, что жизнь порождает вторичные или новые мутации и что, как только эти мутации достигают определённого порога, возникает заболевание, мы всё ещё находимся в ловушке номенклатуры, которая связывает заболевание с генетикой. Независимо от того, является ли митохондриальная гетероплазмия наследственной или приобретённой, это концепция, основанная на генетических изменениях. Она не учитывает функциональные нарушения, которые должны предшествовать возникновению мутации. То есть до того, как эпигенетические изменения будут распознаны, а новые мутации достигнут заметной гетероплазматической доли, произойдут функциональные изменения в активности митохондрий; изменения в работоспособности, обеспечивающие выживание клеток, которые либо будут эффективно контролироваться, либо нет, и если нет, то вызовут повреждения.

То, что определяет, приводят ли митохондриальные стрессоры к мутациям и приводят ли эти мутации к патологиям, может быть связано как с типом стрессора, так и со способностью человека адаптироваться и противостоять воздействию. Мы считаем, что это недостающий фрагмент митохондриальной головоломки. Именно здесь в игру вступает окислительный метаболизм, где важную роль играют секвестрация Ca2+, гомеостаз металлов, стероидогенез и передача сигналов от инфламмасом, где важную роль играют морфология митохондрий, способность к делению и слиянию, а также каскады гибели митохондрий, и где функционирование митохондрий на самых фундаментальных уровнях определяет, как и где возникают болезнетворные процессы. Нарушения в этих функциях, будь то в результате мутаций мтДНК или до них, играют ключевую роль в возникновении современных заболеваний и чаще всего игнорируются в пользу генетических решений.

Митохондриальная Энергетика

Митохондриальная энергетика лежит в основе функционирования клеток. Это настолько важно для жизни, что до недавнего времени в современной медицине этому не уделялось должного внимания. Митохондрии — это «двигатели» каждой клетки, где пища преобразуется в энергию. Если митохондрии работают неэффективно или не могут удовлетворить потребности организма в условиях меняющейся окружающей среды, то не только митохондрии начинают отказывать, но и клетки, в которых они находятся, что приводит к повреждению тканей и органов. Эти функциональные изменения в митохондриях могут не только вызывать заболевание независимо от повреждения мтДНК, но и, когда они являются достаточно тяжелыми или хроническими, вызывать повреждение мтДНК. Таким образом, эффективность и гибкость митохондрий являются ключевыми компонентами здоровья организма и во многом определяют, можно ли предотвратить экологический стресс или эффективно управлять им. Точно так же, как вегетативная система поддерживает гомеостаз и выживание организма в условиях постоянно меняющейся окружающей среды, митохондрии должны реагировать на молекулярные сигналы, вызываемые теми же самыми стрессорами, чтобы поддерживать клеточный гомеостаз и выживание. В этом отношении митохондрии похожи на миниатюрную вегетативную нервную систему, которая распознаёт опасность, сигнализирует о соответствующей реакции и адаптируется соответствующим образом. То, насколько хорошо митохондрии реагируют и адаптируются, определяется не только генетикой, но и доступными ресурсами, например, питательными кофакторами, которые обеспечивают функции митохондрий.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ МАКРО- И МИКРОНУТРИЕНТОВ

Наиболее известная функция митохондрий — преобразование питательных веществ в клеточную энергию, или АТФ. То есть в ходе ряда ферментативных реакций молекулы углерода из макронутриентов (жиров, аминокислот и углеводов) извлекаются или катаболизируются в процессе окислительного фосфорилирования, или окислительного метаболизма. Полученные электроны затем используются для питания других ферментативных реакций, в результате чего образуются молекулы АТФ. Затем АТФ покидает митохондриальный матрикс через обменник во внутренней мембране митохондрий и используется для обеспечения энергией всех митохондриальных и клеточных функций, требующих энергии. Это традиционный взгляд на митохондрии: питание поступает, энергия расходуется.

В соответствии с этой точкой зрения, при рассмотрении питательных веществ, необходимых для функционирования митохондрий, в подавляющем большинстве исследований речь идёт о макронутриентах — жирах, белках и углеводах, которые в конечном итоге преобразуются в АТФ. Некоторые из последних исследований показывают, что снижение потребления этих макронутриентов приводит к повышению эффективности работы митохондрий и замедлению старения и возрастных дегенеративных заболеваний.33 Предполагается, что все питательные вещества одинаково полезны, например, например, калории есть калории, и независимо от того, откуда взялись эти калории, конечным результатом будет АТФ. Действительно, с точки зрения митохондрий, каждое топливо, независимо от его происхождения, будет расщеплено до углеродного скелета, и в результате ряда реакций конечным продуктом будет АТФ — клеточная энергия. В этом смысле источник топлива не имеет большого значения: конечным результатом всегда будет АТФ. Однако, и это большое «однако», в этой точке зрения не учитывается, что для преобразования жиров, белков или углеводов в АТФ существует целая цепочка ферментативных реакций, для правильного функционирования которой абсолютно необходимы некалорийные микроэлементы — витамины и минералы. Митохондрии не могут преобразовывать пищевое топливо в клеточное топливо без сопутствующих микроэлементов. Простое сокращение потребления макронутриентов, хотя и может снизить нагрузку на митохондрии, тем самым вызывая благоприятные компенсаторные реакции и позволяя ферментам «наверстать упущенное», никак не решает основную проблему, которая заключается в том, что ферментный аппарат в митохондриях испытывает голод, и из-за этого они не только не могут справляться с нагрузкой, необходимой для поддержания гомеостаза, но и запускают ряд компенсаторных реакций, которые приводят к повреждениям и многим заболеваниям, которые мы наблюдаем в современной медицине.

Помимо макроэлементов: Клеточное дыхание зависит от витаминов

Чтобы проиллюстрировать важность пищевых микроэлементов, давайте вкратце рассмотрим самую базовую из операций — аэробное дыхание клеток. Для эффективного аэробного дыхания и преобразования углеводов, наиболее часто потребляемых продуктов в западной диете, в АТФ нам нужен постоянный приток кислорода и 22 необходимых микроэлемента. При отсутствии кислорода и/или микроэлементов аэробное дыхание нарушается. Чтобы компенсировать это, энергия вырабатывается анаэробно, что гораздо менее эффективно. При аэробном дыхании выработка АТФ из глюкозы с помощью митохондриальных путей примерно в 13 раз выше, чем при ферментации. Хотя анаэробный метаболизм является эффективным адаптивным механизмом в краткосрочной перспективе, в долгосрочной перспективе он губителен для клеточных функций.

Недостаток кислорода приводит к переходу от аэробного к анаэробному дыханию. На первый взгляд, транспортировка кислорода кажется простой задачей. При отсутствии травм, закупорки сосудов, респираторных заболеваний или чрезмерных физических нагрузок кислород всегда доступен и автоматически используется для окисления. Однако исследования, проведённые за последние несколько десятилетий, показывают, что для насыщения кислородом требуются витамины и минералы. То есть эффективность насыщения крови кислородом и клеточного дыхания зависит от содержащихся в пище витаминов и минералов.34 Первые исследователи бери-бери знали об этом несколько десятилетий назад. Одним из основных признаков бери-бери было несоответствие уровня кислорода в артериальной и венозной крови, при этом в артериальной крови уровень кислорода был неизменно ниже.35 Однако японские исследователи показали, что внутривенное введение производного тиамина, тиаминпропилдисульфида, вызывает повышение уровня оксигемоглобина без каких-либо изменений в дезоксигемоглобине.36 Аналогичным образом кокарбоксилаза (также известная как тиаминпирофосфат, TPP), введённая собакам, подвергшимся эндотоксическому шоку, предотвратила ухудшение метаболических функций и улучшила поддержание нормального потребления кислорода. Также наблюдалось значительное улучшение среднего артериального давления и сердечного индекса.37

Дефицит молекулярного кислорода, называемый псевдогипоксией, развивается в ответ на нехватку питательных веществ, в частности тиамина. Как и при ишемической гипоксии, гипоксия, вызванная дефицитом тиамина, вынуждает переключаться на менее эффективный анаэробный метаболизм. В краткосрочной перспективе этот переход является жизненно важной компенсаторной реакцией. Однако в долгосрочной перспективе снижение уровня АТФ становится проблемой, запуская дополнительные реакции, которые в конечном итоге губительны для митохондрий и клеток/тканей/органов, в которых они находятся.

Одной из компенсаторных реакций, наблюдаемых при гипоксии, является сопутствующее увеличение экспрессии генов, опосредованной фактором, индуцируемым гипоксией (HIF1α). HIF1α и его аналоги (HIF1β, HIF2α и HIF3α) являются основными регуляторами кислородного гомеостаза, 38 активирующимися в состояниях, когда клетки испытывают недостаток кислорода. 39 Единственная цель белков HIF — адаптироваться к состоянию с низким содержанием кислорода и способствовать выживанию клеток. Активация HIF-1 активирует по меньшей мере 100 других белков, которые способствуют доставке кислорода и питательных веществ к клеткам: белки, участвующие в ангиогенезе, эритропоэзе и метаболизме железа, метаболизме глюкозы, факторах роста и, что интересно, в апоптозе39 (избирательная гибель клеток является важным компонентом выживания). Белки HIF-1 также взаимодействуют с активируемыми тиамином митохондриальными ферментами40, участвующими в окислительном метаболизме, что позволяет предположить наличие потенциальных механизмов восприятия и передачи сигналов, которые связывают дефицит тиамина, снижение окисления и активацию HIF-1. Примечательно, что сверхэкспрессия HIF была выявлена при раке и ишемических заболеваниях, а также при множестве других, казалось бы, совершенно разных болезненных процессов, таких как эндометриоз, 41 различные аутоиммунные заболевания, 4242 и, конечно, при дефиците тиамина.

Дефицит питательных микроэлементов приводит к гипоксии, возможно, не такой очевидной, как в экстренных случаях, таких как инсульт, сердечный приступ или другие травмы, или даже при интенсивных физических нагрузках, но всё равно это эквивалент гипоксии. Последствия этого ошеломляют. Клеточное дыхание зависит не только от вдыхаемого кислорода, но и от наличия в пище витаминов и минералов. Эти витамины и минералы содержатся не во всех продуктах в одинаковом количестве и легко вымываются из организма обычными лекарствами. Поскольку дефицит тиамина вызывает экспрессию генов, опосредованную HIF-1α, аналогичную той, что наблюдается при гипоксическом стрессе, 34 трудно не задаться вопросом, не могут ли дефициты тиамина и/или других микроэлементов быть основными общими путями развития и/или поддержания заболеваний.

Рисунок 3.1 Базовый гликолиз. КоА, кофермент А; ГАМК, гамма-аминомасляная кислота; PDHC, комплекс пируватдегидрогеназы; αKDGH, альфа-кетоглутаратдегидрогеназа.

 

Чтобы понять, какие питательные вещества необходимы для функционирования митохондрий (рис. 3.1), полезно рассмотреть, обеспечивают ли современные методы питания необходимыми ресурсами для предотвращения заболеваний.

ОТ ДИЕТЫ К АТФ: ВАЖНЕЙШИЕ ПИЩЕВЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ МИТОХОНДРИЙ

От самой базовой функции кислородного гемостаза до сложной химической реакции, которая преобразует пищевое топливо в клеточное топливо, — витамины и минералы играют важнейшую роль. От пирувата до ацетил-кофермента А (ацетил-КоА) — первые этапы клеточной биоэнергетики, на которых происходит углеводный обмен, требуют не менее 10 питательных веществ. Ферменты пируватдегидрогеназного комплекса (ПДГК), которые участвуют в этом процессе и эффективно регулируют поступление углеводов в цикл лимонной кислоты, также называемый циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), сильно зависят от тиамина (B1). Другие питательные вещества, такие как рибофлавин (B2), ниацин (B3), пантотеновая (B5) и липоевая кислоты, а также железо, сера, цистеин, магний и марганец, также необходимы по мере продвижения по пути гликолиза.

Синтез ацетил-КоА

Ацетил-КоА, образующийся в результате окисления пирувата или бета-окисления жирных кислот, причем и то, и другое зависит от присутствия тиамина в качестве лимитирующего фактора, является единственным топливом, участвующим в цикле ТСА или лимонной кислоты. Именно окисление ацетатной части ацетил-КоА приводит к образованию углекислого газа и воды. Высвобождаемая таким образом энергия затем улавливается в форме АТФ. Уровень кальция в матриксе митохондрий может значительно повышаться, что необходимо для активации изоцитратдегидрогеназы — одного из ключевых регуляторных ферментов цикла лимонной кислоты.

Ацетил-КоА является субстратом для ацетилхолина, основного нейромедиатора вегетативной нервной системы, общего для симпатической и парасимпатической ветвей, а также миелина — защитной оболочки, окружающей аксоны43 нервной системы.

Альфа — окисление

В настоящее время известно, что TPP необходим в качестве кофактора для 2-гидроксиацил-КоА-лиазы (HACL1)44 при альфа-окислении в пероксисомах. Этот фермент участвует в альфа-окислении фитановой кислоты и 2-гидроксижирных кислот с прямой цепью. Хотя ген HACL1 был картирован на хромосоме 3p25, с этим геном не было связано никаких заболеваний, поэтому фенотип неизвестен. Авторы отмечают, что можно ожидать, что в клинических условиях, когда потребление тиамина с пищей ограничено, альфа-окисление будет нарушено, что приведёт к накоплению фитановой кислоты и 2-гидроксижирных кислот с прямой цепью. Обнаружение этих веществ в моче дало бы нам новую информацию о последствиях дефицита тиамина.

Бета — окисление

Бета-окисление, продолжение альфа-окисления, окисляет жирные кислоты и требует наличия L-карнитина.45

Лактат

Для переработки лактата требуется тиамин. В отсутствие молекулярного кислорода анаэробный метаболизм перерабатывает молочную кислоту, а пируват выступает в качестве акцептора водорода. Ферменты, участвующие в этих реакциях, — пируватдегидрогеназа и лактатдегидрогеназа46 — зависят от тиамина. При накоплении лактата в мышцах, будь то из-за физической нагрузки и сопутствующей потребности в кислороде или из-за дефицита тиамина, наступает мышечная усталость. В отделениях интенсивной терапии дефицит тиамина встречается часто. Пример 3.1 иллюстрирует роль тиамина в эффективном использовании лактата.47

Пример 3.1 Лактоацидоз, вызванный дефицитом тиамина

Сообщалось о трёх госпитализированных пациентах, получавших парентеральное питание без витаминных добавок. У всех них был тяжёлый лактат-ацидоз и нестабильное состояние кровообращения, тяжёлая форма нарушения сознания, близкая к коме, и энцефалопатия Вернике. Внутривенное введение тиамина и магния привело к быстрому и заметному восстановлению кислотно-щелочного баланса, гемодинамической стабильности и исчезновению неврологических нарушений.

Носители электронов

Каждый из этих путей является энергозависимым и использует энергию, высвобождающуюся в результате этих процессов, для восстановления переносчиков электронов — никотинамидадениндинуклеотида (НАД+), в результате чего образуется НАДН, и флавинадениндинуклеотида (ФАД), в результате чего образуется ФАДН2. Для НАД и ФАД требуются ниацин и рибофлавин соответственно.48

Цепочка Переноса электронов

Затем энергия электронов используется для перекачивания ионов водорода (протонов) в межмембранное пространство митохондрий. Для пяти комплексов цепи переноса электронов (ЦПЭ) требуются дополнительные питательные вещества, в том числе убихинон, рибофлавин, железо, сера и медь.49 Убихинон, или кофермент Q (CoQ), переносит электроны от комплексов I и II к комплексу III.50 Для синтеза CoQ необходимы витамины B2, B6, B12, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, ниацин и витамин C. Для синтеза гема, необходимого для работы комплекса IV, требуется семь питательных веществ: пиридоксин (B6), пантотеновая кислота (B5), цинк, рибофлавин, железо, медь и биотин (B7). 7 Дефицит биотина приводит к потере функциональности комплекса IV непосредственно из-за снижения синтеза гема. 51 Дефицит питательных веществ, влияющих на работу комплекса IV, приводит к утечке окислителей и повреждению ДНК, что вызывает разрушение митохондрий и старение клеток.7 Наконец, синтез АТФ происходит в комплексе V. Препятствия в выработке АТФ ставят под угрозу функционирование и жизнеспособность клеток, что в конечном итоге приводит к их гибели.

Окислительно-восстановительный Гомеостаз: Антиоксиданты

В качестве побочного продукта выработки АТФ как при физиологическом, так и при патологическом переносе электронов митохондрии выделяют активные формы кислорода (АФК). При нормальной жизнедеятельности 1–5% всего кислорода, потребляемого клеткой, преобразуется в АФК. Избыток АФК цитотоксичен. Однако в низких концентрациях АФК действуют как важнейшие сигнальные молекулы, которые абсолютно необходимы для передачи сигналов и экспрессии генов в различных процессах, связанных с реакцией на повреждение.52 Окислительно-восстановительный гомеостаз, своего рода53 равновесие между про- и антиоксидантами, поддерживается рядом факторов, в том числе питательными веществами. Коэнзим Q54, липоевая кислота55 и витамины C56, E57, ниацин58, фолиевая кислота59 и витамин D60 являются свободными радикалами-поглотителями или антиоксидантами. Эти питательные вещества, наряду с глутатионом61, известным как главный антиоксидант (который зависит от витамина C и тиамина62 и других пищевых предшественников),63 играют важную роль в поддержании равновесия АФК с помощью нескольких механизмов. Например, липоевая кислота участвует примерно в 200 антиоксидантных и защитных ферментативных реакциях.48

Повреждённые митохондрии или митохондрии с дефицитом питательных веществ увеличивают выработку АФК, как и перегрузка макронутриентами, одновременно снижая окислительно-восстановительную способность. 64 Без надлежащего баланса микроэлементов, необходимых для поддержания эффективности митохондрий и снижения выработки АФК, запускается каскад окислительных повреждений, клеточного старения и заболеваний.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ТИАМИНА И ФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ

Очевидно, что питательные вещества имеют решающее значение для функционирования митохондрий. В частности, тиамин выполняет особую роль своего рода «привратника», регулирующего каждый из энергетических путей. Помимо участия в энергетическом метаболизме, тиамин имеет решающее значение для других аспектов функционирования митохондрий. Культивирование клеток нейробластомы в условиях дефицита тиамина приводит к признакам некроза. Митохондрии перестают взаимодействовать друг с другом, а их кристы дезорганизуются. Глутамат, образующийся из глутамина, больше не окисляется и накапливается. При добавлении тиамина в клетки потребление кислорода увеличивается, дыхательная функция восстанавливается, а нормальная морфология митохондрий восстанавливается в течение 1 часа.23 В оставшейся части этой главы рассматривается роль тиамина в функционировании митохондрий (рис. 3.2).

Тиамин

Тиамин, один из первых витаминов, который был открыт и синтезирован, содержится в нежирной свинине и других видах мяса, зародышах пшеницы, печени и других субпродуктах, птице, яйцах, рыбе, бобах, горохе, орехах и цельнозерновых продуктах. Молочные продукты, фрукты и овощи не являются хорошими источниками. Рекомендуемая суточная норма составляет 0,5 мг на 1000 ккал. Хотя этого может быть достаточно для обычного человека, придерживающегося здорового питания, это может быть лишь минимальным потреблением. Значительные потери происходят при приготовлении пищи или другой термической обработке продуктов питания.

Рисунок 3.2 Роль тиаминпирофосфата в функционировании митохондрий. BCKDH, комплекс α-кетокислотдегидрогеназы с разветвленной цепью; КоА, кофермент А; ТПФ, тиаминпирофосфат.

 

Полифенольные соединения в кофе и чае могут инактивировать тиамин, поэтому чрезмерное употребление этих напитков может ухудшить усвоение тиамина.65

Хотя TPP является наиболее известным соединением тиамина, по крайней мере, три других тиаминофосфата встречаются в природе в большинстве клеток. Тиаминтрифосфат (TTP) и недавно открытый аденозинтрифосфат (TTP) аденозина иллюстрируют сложность биохимии тиамина.66

Тиамин состоит из пиримидинового кольца (2,5-диметил-6-аминопиримидин) и тиазолиевого кольца (4-метил-5-гидроксиэтил-тиазол), соединённых метиленовым мостиком, и встречается в организмах млекопитающих как минимум в четырёх формах: свободный тиамин и три фосфорилированных соединения. Существуют некоторые доказательства существования метилированного тиамина.67 Наличие в клетках млекопитающих свободного тиамина и тиаминмонофосфата (ТМП), соответственно, предшественника и продукта дефосфорилирования активного кофермента, можно объяснить хорошо известной активностью ТМП.

Тиаминмонофосфат

TMP является промежуточным продуктом при гидролизе TPP до тиамина, а не при его синтезе. TPP образуется непосредственно путём пирофосфорилирования тиамина из АТФ. Избыток тиамина может в ограниченной степени накапливаться в печени и эритроцитах в форме TPP. При снижении уровня тиамина в крови накопленный TPP может гидролизоваться до TMP, который затем гидролизуется до тиамина и высвобождается в кровоток. Специфических тиаминпирофосфатаз или тиаминмонофосфатаз не описано, и биологическая роль ТМФ неизвестна. Под действием щелочной фосфатазы ТМФ также может образовываться в кишечнике из ТМФ, присутствующего в потребляемой пище.68

Тиаминпирофосфат

Также известный как тиаминдифосфат или кокарбоксилаза, ТПФ выполняет множество биохимических функций в энергетическом метаболизме.

  1. ТПФ — это кофактор для ферментативных реакций, расщепляющих альфа-кетокислоты. Давно известно, что он активирует декарбоксилирование пирувата в ПДГК и является фактором, ограничивающим скорость реакции. Этот комплекс представляет собой группу ферментов и кофакторов, которые образуют ацетил-КоА. Он конденсируется с оксалоацетатом, образуя цитрат — первый компонент цикла лимонной кислоты. Поскольку пируват образуется из глюкозы по пути Эмбдена — Мейергофа, следует подчеркнуть, что энергия, получаемая при окислении глюкозы, зависит от ТПФ. Мутация в декарбоксилирующем компоненте пируватдегидрогеназы была причиной периодических эпизодов клинической тиамин-зависимой мозжечковой атаксии.69
  2. TPP играет ту же роль в декарбоксилирующем компоненте альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, которая участвует в последовательном метаболизме пирувата в цикле лимонной кислоты. У трёх братьев и сестёр была описана мутация, которая привела к смерти в возрасте 30 месяцев.70
  3. TPP активен в дегидрогеназе аминокислот с разветвлённой цепью (лейцина, изолейцина и валина), которая по структуре похожа на пируватдегидрогеназу. Тиамин и магний являются кофакторами для декарбоксилирующего компонента ферментного комплекса. Сообщалось о реакции на кленовый сироп у пациентов с дефицитом тиамина.71
  4. Несмотря на то, что глиоксалаза и метилглиоксаль были обнаружены у крыс с дефицитом тиамина72, а диабет стал первым заболеванием, при котором появились доказательства повышенного образования метилглиоксаля, необходимы дальнейшие клинические исследования. Разработка высокодозной терапии тиамином для лечения диабетической нефропатии на ранних стадиях позволяет предположить, что глиоксалазная система, вероятно, будет и дальше привлекать внимание исследователей. 73 Накопление триозофосфатов и повышенное образование метилглиоксаля при внутриклеточной гипергликемии приводят к осложнениям диабета. Чтобы оценить влияние добавок с тиамином на накопление триозофосфатов и образование метилглиоксаля при клеточной гипергликемии, эксперимент in vitro с эритроцитами человека в условиях гипергликемии показал, что добавки с тиамином повышают активность транскетолазы, снижая концентрацию триозофосфатов и образование метилглиоксаля.74

С клинической точки зрения в каждом из этих ферментных комплексов была описана ферментативная недостаточность и зависимость от тиамина.75

Более глубокая перспектива TPP и комплекса пируватдегидрогеназы

Процесс окислительного дегидрирования — сложная реакция. Для окисления пирувата необходимы три фермента и пять коферментов, а весь комплекс известен как ПДГК. Его совокупная активность регулируется концентрацией АТФ. Сначала образуется гидроксиэтильное производное тиазольного кольца ТПФ. Затем гидроксиэтильная группа переносится на один из атомов серы циклической дисульфидной группы липоевой кислоты. Она ковалентно связана с дигидролипоилтрансацетилазой, вторым ферментом в комплексе. Липоевая кислота восстанавливается до дитиоловой формы; ацетильная группа ферментативно переносится на тиоловую группу КоА, образуя ацетил-КоА, который покидает комплекс в свободной форме. Дигидролипоилдегидрогеназа, содержащая восстанавливаемый кофермент ФАД, повторно окисляет дигидролипоилтрансацетилазу до дисульфидной формы, а ФАД действует как рецептор водорода. Восстановленный ФАД (FADH2) вновь окисляется НАД+, восстанавливая ФАД и образуя НАДН. НАДН переносит электроны в ЭТЦ.

TPP также служит коферментом во многих ферментных системах, участвующих в превращении альфа-кетокислот в ацитоины, альдегиды, карбоновые кислоты и ацилфосфаты.69

Это кофактор фермента транскетолазы, который дважды встречается в гексозомонофосфатном шунте (ГМФШ). 76 ГМФШ, также называемый пентозофосфатным циклом, — это альтернативный путь окисления глюкозы, который обеспечивает пентозофосфатом синтез нуклеотидов и поставляет восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат для синтетических путей, включающих гидроксилирование стероидов и синтез жирных кислот. Доля глюкозы, метаболизируемой этим путём, высока в лактирующей молочной железе, коре надпочечников, лейкоцитах и эритроцитах, и, следовательно, TPP играет важную роль в этих метаболических процессах. Поскольку этот путь присутствует в эритроцитах, измерение активности транскетолазы в этих клетках является полезным лабораторным тестом на дефицит TPP.

TPP Аллостерически регулирует белки TCA и ETC

Помимо роли кофермента, TPP также регулирует экспрессию и активность множества дополнительных митохондриальных белков в цикле трикарбоновых кислот и электрон-транспортной цепи, включая сукцинат-тиокиназу, сукцинатдегидрогеназу, малатдегидрогеназу, глутаматдегидрогеназу и пиридоксалькиназу.77 Например, у мышей с дефицитом тиамина сукцинат-тиокиназа и сукцинатдегидрогеназа — ферменты, которые обычно не ассоциируются с дефицитом тиамина, — снижены в той же степени или даже сильнее, чем ферменты пируватдегидрогеназы (рис. 3.2). Сукцинат-тиокиназа (также называемая сукцинил-КоА-синтетазой) образует мультиферментный комплекс с ферментами альфа-кетоглутаратдегидрогеназы78 и катализирует превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Сукцинатдегидрогеназа присутствует в цикле трикарбоновых кислот, где она окисляет сукцинат до фумарата79 и использует электроны, образующиеся в результате этой реакции, для катализа восстановления убихинона до убихинола в комплексе II ЭТЦ. Таким образом, сукцинатдегидрогеназа связывает цикл трикарбоновых кислот с электрон-транспортной цепью. Есть некоторые свидетельства того, что фермент действует как своего рода датчик и регулятор убихинона (CoQ10).80 Напомним, что CoQ10 играет ключевую роль в переносе электронов, а значит, недостаток тиамина может привести не только к нарушению цикла трикарбоновых кислот, но и к нарушению электрон-транспортной цепи. Например, дефицит сукцинатдегидрогеназы связан с целым рядом различных заболеваний, включая энцефалопатии.81 Аналогичным образом, дефицит CoQ10 становится важным компонентом митохондриальных заболеваний.82 Дефицит тиамина связан с обоими этими явлениями.

Как и следовало ожидать, при снижении активности сукцинатдегидрогеназы возникают компенсаторные реакции. Одна из таких компенсаторных реакций, предназначенная для поддержания потока АТФ и удаления избытка альфа-кетоглутарата, сукцинил-КоА и сукцината, включает в себя усиление малат-аспартатного шунта.83 Малатдегидрогеназа, часть малат-аспартатного шунта, отвечающая за превращение малата в оксалоацетат и последующее удаление оксалоацетата из митохондрий, также регулируется тиамином. В лабораторных условиях активность малатдегидрогеназы аллостерически регулируется тиамином, при этом в присутствии ТПФ она увеличивается в два раза.84 Аналогичным образом, дефицит тиамина снижает активность малатдегидрогеназы почти на 20%.77 В результате количество АТФ снижается с 38 до 13 относительных единиц.77

Аналогичным образом тиамин влияет на глутаматдегидрогеназу и пиридоксалькиназу. Глутаматдегидрогеназа, ключевой фермент, участвующий в расщеплении глутамата, составляет до 10% от общего содержания белка в митохондриальном матриксе астроцитов. Ферментный комплекс связывает метаболизм аминокислот с циклом трикарбоновых кислот в мозге.85 Дефицит тиамина снижает активность глутаматдегидрогеназы, эффективно повышая внеклеточную концентрацию глутамата и вероятность глутаматергических повреждений в уязвимых областях мозга.86

Наконец, пиридоксалькиназа и пиридоксаль-5′-фосфат-оксидаза — это два фермента, отвечающие за превращение поступающего с пищей витамина B6 в активную форму кофактора — пиридоксаль-5′-фосфат (PLP). PLP участвует более чем в 140 ферментативных реакциях по всему организму, в том числе в электрон-транспортной цепи митохондрий.87 При дефиците тиамина84 активность пиридоксалькиназы снижается, что приводит к снижению эффективности электрон-транспортной цепи и уменьшению количества АТФ. Кроме того, из-за своей роли в расщеплении триптофана пониженная активность PLP приводит к образованию нескольких нейротоксичных метаболитов, в том числе хинолиновой кислоты.88

Тиамин в нервной функции

В 1938 году Минц89 впервые предположил, что между тиамином и нервным возбуждением существует связь, когда он заметил, что тиамин высвобождается в питательную среду при стимуляции пищевода у быка. В 1979 году Купер и Пинкус90 проанализировали доказательства того, что тиамин может выполнять в нервной системе функцию, отличную от его активности в качестве кофактора ферментов. Как и Минц, они обнаружили, что стимуляция нервов в экспериментальных системах на животных приводит к снижению уровня TPP и TTP в стимулируемом нерве. Высвобождаемые метаболиты были в форме TMP и свободного тиамина, что затрудняло интерпретацию функции витамина в нервной проводимости. Они обнаружили, что тиамин, по-видимому, равномерно распределён в нервной ткани и в значительной степени локализован в мембранных структурах. После внутрижелудочкового введения радиоактивного тиамина крысам было обнаружено, что эфиры тиамина распределяются

8%–12%, TMP 12%–14%, TPP 72%–74% и TTP 2%–3%.91

В 1969 году Купер и его коллеги опубликовали результаты своего исследования дефицита TTP при болезни Ли, также известной как подострая некротизирующая энцефаломиелопатия (СНЭ).92Патофизиология этого заболевания схожа, но не идентична патофизиологии болезни Вернике. Их диагноз зависел от обнаружения в моче вещества, которое, по сообщениям, ингибировало образование ТТП.93 Вещество так и не было идентифицировано, и это важное исследование в конечном итоге было прекращено из-за отсутствия финансирования. Анализ мочи нескольких пациентов, у которых подозревали дефицит тиамина, отправленный в лабораторию Купера, дал положительный результат и показал, что они реагируют на приём тиамина. Ни один из этих пациентов не мог считаться примером болезни Ли (Д. Лонсдейл, неопубликованные наблюдения). Это было единственное лабораторное исследование, которое когда-либо указывало на дефицит TTP, и в настоящее время не существует клинически доступного метода, позволяющего выявить эту жизненно важную связь в наших знаниях о метаболизме тиамина в мозге. Хотя в настоящее время считается, что SNE является наиболее распространённым у детей проявлением митохондриальной болезни,94 Тиаминпирофосфокиназа, фермент, синтезирующий ТПФ, считается одной из мутаций, вызывающих это заболевание, и считается, что его можно лечить.95 Вся эта информация заставляет задуматься о том, всегда ли митохондриальная дисфункция обусловлена генетически или её можно приобрести в результате длительного дефицита кофакторов, травм, употребления рекреационных наркотиков или даже рецептурных препаратов.

Беттендорф и его коллеги сообщили о результатах своего исследования TTP с использованием электрического органа угря Electrophorus electricus.96 Они обнаружили, что 87% общего содержания тиамина в электрическом органе угря приходится на TTP, что говорит о большой важности этого эфира в физиологии нервной системы, поскольку этот орган представляет собой адаптацию нервно-мышечного соединения для создания конденсатора. Они указали, что реальным субстратом TTP-фосфатазы, вероятно, является комплекс Mg2+ и TTP в соотношении 1:1. Инкубация гомогенатов мозга крыс с тиамином и ТПФ привела к синтезу ТТФ, который, по-видимому, является активатором хлоридных каналов с большой единичной проводимостью.97 В тканях млекопитающих концентрация ТТФ регулируется специфической тиаминтрифосфатазой.98 Однако следует отметить, что роль ТТФ до сих пор до конца не изучена.

Существует значительное количество экспериментальных подтверждений участия тиаминных соединений в работе центральной нервной системы, и, по-видимому, TTP играет жизненно важную роль, которая не зависит от кофакторной функции TPP. Его образование из TPP катализируется TPP–АТФ-фосфорилазой в присутствии магния. Его точное место в клеточном метаболизме остаётся загадкой, но есть доказательства того, что его действие связано с возбудимой мембраной. Тиаминтрифосфатаза, дифосфатаза и монофосфатаза катализируют соответствующие реакции гидролиза ТТР до свободного тиамина. Для всех этих реакций требуется магний.

Тиамин в головном мозге

ТПФ является лимитирующим скорость кофактором в пируватдегидрогеназе и как таковой играет центральную роль в механизмах, связанных с окислением, в частности глюкозы. Поскольку в организме не существует его запасов, он должен постоянно поступать с пищей. Поскольку глюкоза является единственным топливом, которое обычно использует центральная нервная система, можно было бы ожидать, что недостаток тиамина будет препятствовать её функционированию, и это действительно так.

Пример из практики 3.2 Прерывистая атаксия, вызванная дефицитом тиамина

Лучший пример этого был описан у ребёнка с периодическими приступами мозжечковой атаксии, вызванной дефицитом тиамина. Приступы атаксии неизменно начинались из-за стресса, вызванного окружающей средой. Это могла быть простая инфекция, например простуда, лёгкая травма головы и даже прививка. Однажды у него случился приступ астмы, и он потерял сознание, когда вошёл в магазин с кондиционером после пребывания на улице при температуре 32 °C, что свидетельствует о резком изменении температуры окружающей среды как источнике стресса. До этого у него никогда не было астмы, и мы считаем, что это свидетельствует о том, что патофизиология была обусловлена вегетативной дисфункцией.

Повышенная активность в центральном управлении адаптивными механизмами и потребность в тиамине возрастают пропорционально скорости утилизации глюкозы. Пример из практики 3.2 показывает, как стресс увеличивает потребность в тиамине.69

ОТ ДИЕТЫ К МИТОХОНДРИЯМ: ПОНИМАНИЕ ТРАНСПОРТЁРОВ ТИАМИНА

Переносчики тиамина

Тиамин, как незаменимый микроэлемент, полностью поступает в организм с пищей. Всасывание тиамина происходит в нижнем отделе кишечника (что объясняет, почему пациенты с шунтированием желудка подвержены дефициту тиамина99) и осуществляется с помощью группы мембранных переносчиков, классифицируемых как переносчики растворенных веществ (SLC). Группа SLC-белков мембранных переносчиков включает 395 членов, объединенных в 52 семейства.100 Семейство генов SLC, отвечающих за транспорт тиамина, состоит из трёх белков-переносчиков со значительной структурной схожестью, которые переносят субстраты с разной структурой и ионным зарядом. SLC19A1 отвечает за транспорт восстановленного фолиата и его аналогов, а SLC19A2 — за транспорт тиамина. SLC19A3 также способен транспортировать тиамин.101 Мутации в гене (генах), кодирующем SLC19A2, вызывают тиамин-зависимую мегалобластную анемию (TRMA), а мутации SLC19A3 вызывают биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев.102

На протяжении многих лет в этих переносчиках наблюдались дополнительные мутации, что позволяет предположить, что мутации SLC не так редки, как считалось ранее. Например, у девочки с синдромом Роджерса, который теперь называется TRMA, была выявлена новая переходная мутация SLC19A2. Её симптомы включали мегалобластную анемию, диабет и глухоту. Хотя биопсия мышц дала отрицательный результат, биохимический анализ показал серьёзный дефицит пируватдегидрогеназы и комплекса I. Приём высоких доз тиамина восстановил активность комплекса I в фибробластах.103 Тринадцать пациентов из семи семей с мутациями в гене SLC19A2 наблюдались в среднем в течение 9 лет. Анемия и сахарный диабет поддавались лечению пероральным приёмом тиамина гидрохлорида, но в период полового созревания приём тиамина стал неэффективным. Почти всем пациентам после полового созревания требовалась инсулинотерапия и регулярные переливания крови.104 Синдром TRMA может проявиться в любой период между младенчеством и подростковым возрастом. Не все основные симптомы проявляются сразу. Анемия обычно проходит при приёме фармакологической дозы тиамина. Диабет может улучшиться, но потеря слуха, по-видимому, необратима. Хотя возможна задержка в развитии глухоты, сообщалось о 2-летней девочке с диабетом и анемией, у которой была новая мутация в гене SLC19A2. У пациентки с этой новой мутацией не было потери слуха.105

У 3-летнего мальчика была выявлена новая мутация гена SLC19A2. У него был инсулинозависимый диабет и респираторное заболевание, проявившиеся в 11 месяцев, двусторонняя глубокая потеря слуха, проявившаяся в 7 месяцев, рефрактерная анемия, проявившаяся в 2 года, а также снижение остроты зрения и светобоязнь. Его состояние заметно улучшилось через несколько дней после начала приёма 100 мг тиамина в день. Авторы подчеркнули важность ранней диагностики для потенциально эффективного лечения.103 Сообщалось о 30-дневном пациенте с мутацией в гене SLC19A3. Был обнаружен повышенный уровень лактата в крови и спинномозговой жидкости, высокая экскреция альфа-кетоглутарата с мочой и повышенная концентрация аминокислот с разветвлёнными боковыми цепями — лейцина и изолейцина — в плазме. После лечения тиамином и биотином раздражительность и опистотонус исчезли, и пациент пришёл в сознание. Сообщается, что биохимические нарушения исчезли в течение 48 часов.106

Потенциальное значение взаимосвязи генетики, стресса и энергии было проиллюстрировано гипотезой о том, что синдром внезапной детской смерти может быть вызван сочетанием всех трёх компонентов, третьим из которых является нарушение метаболизма тиамина.107 Чтобы проиллюстрировать генетический/стрессовый аспект, сообщалось, что у пяти подростков с синдромом постуральной ортостатической тахикардии (ПОТ) после вакцинации от ВПЧ были обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в генах переносчиков тиамина 19A2, 19A3 и 25A19. Эта концепция была вновь подчеркнута в 2013 году, когда 18-летняя девушка обратилась к доктору Лонсдейлу из-за того, что у неё развилась ПОТР после вакцинации от вируса папилломы человека (ВПЧ). Последующий тест на транскетолазу выявил дефицит тиамина. В результате этого у двух других девочек и мальчика, страдавших от постпрививочной реакции на вакцину против ВПЧ, был выявлен дефицит тиамина.108 Хотя небольшое количество подобных случаев ни о чём не говорит, возникает вопрос: насколько часто однонуклеотидные полиморфизмы приводят к такому риску?

Современный дефицит тиамина и повреждение митохондрий

Высококалорийное недоедание: недооцененный виновник болезней

Из предыдущих разделов должно быть ясно, что пищевые микроэлементы необходимы для функционирования митохондрий, и тиамин занимает среди них первое место. Поскольку митохондрии управляют самыми фундаментальными из всех клеточных функций, биоэнергетикой, а также регулируют воспалительные процессы, 109 стероидогенез, 110 ионный гомеостаз, 111 синтез гема, 7 выработку и детоксикацию АФК, а также жизнь и смерть клеток, 112 здоровье митохондрий должно рассматриваться как основа здоровья организма. К сожалению, нутритивная терапия представляет собой одновременно и вершину митохондриальной медицины113–120 для тех, кому посчастливилось найти таких специалистов, и недостаток медицинских знаний для остальной части населения121

То, на какую сторону вы встанете, полностью зависит от того, как вы смотрите на здоровье и болезни — как на нечто неизменное или поддающееся изменению. Мы верим в то, что функции митохондрий можно изменить, а значит, и болезни, возникающие из-за дисфункции митохондрий, тоже можно изменить. И химия, и клинический опыт подтверждают эту гипотезу. Возникает вопрос: как в регионах, где ожирение достигло масштабов эпидемии, возможен дефицит питательных веществ? Ответ кроется в типе потребляемых калорий. Сильно обработанные углеводы с высоким содержанием макроэлементов, но низким содержанием микроэлементов, вызывают окислительный стресс.122

Высококалорийное недоедание, вызванное в основном чрезмерным потреблением простых углеводов, широко распространено в западных странах и так же сильно влияет на функционирование митохондрий, как и недоедание, вызванное нехваткой пищи. Например, в последние годы дефицит питательных веществ наблюдался во всех экономических и социальных слоях. Хотя оценки недостаточности питания варьируются в зависимости от исследования, питательных веществ и выборки населения, неизменно данные свидетельствуют о высокой степени как явного, так и незначительного дефицита витаминов и минералов там, где преобладает западное питание.123 Недостаточное питание проявляется у лиц с избыточным весом и малоподвижным образом жизни.124 и у внешне здоровых и высокоактивных людей,125 включая спортсменов.126,127 Дефицит питательных веществ, включая тиамин, особенно распространен среди людей с хроническим течением128 и тяжелобольных.129 А распространенность хронических заболеваний многократно возросла всего за несколько поколений.130,131

При дефиците некалорийных питательных веществ вероятна гипоксия или псевдогипоксия, и окислительный метаболизм будет обязательно нарушен. При нарушении окислительного метаболизма возникает заболевание. В частности, при нарушении окислительного метаболизма страдают высокоэнергетические системы органов, такие как мозг и нервная система, сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт и мускулатура.

Современный дефицит питательных веществ в контексте

Хотя неправильное питание является основной причиной дефицита питательных веществ в современном мире, оно не является единственным провоцирующим фактором. За последние десятилетия сложился ряд условий, которые подвергают даже самых сознательных из нас риску дефицита питательных веществ и сопутствующей мультиморбидности, 132 условий, которые должны быть известны медицинским работникам, но не являются таковыми. Например, промышленное сельское хозяйство значительно истощило запасы питательных веществ в сельскохозяйственных культурах, а значит, и в пище. Питательный состав традиционно выращенных фруктов и овощей обеспечивает на 38% меньшее содержание витаминов и минералов, чем всего несколько поколений назад133, и разница между традиционно выращенными и органическими продуктами еще более разительна.134 Современные культуры, выведенные скорее из-за внешнего вида и устойчивости к пестицидам, чем из-за питания, содержат на 95% меньше генетического разнообразия, производят на 200 000 метаболитов меньше,135 выращиваются на почвах, почти полностью лишенных минеральных веществ (65-85% в большинстве западных стран),136 и опрыскиваются химикатами, повреждающими микробиом и митохондрии. .137 Другими словами, в традиционно выращиваемых фруктах и овощах содержится меньше питательных веществ и больше токсинов, чем в предыдущих поколениях. В частности, Всемирная организация здравоохранения признала токсины канцерогенами, вызывающими различные заболевания, в том числе окислительные повреждения почек и печени.138

Двигаясь вверх по пищевой цепочке, животные, которых кормят зерном и искусственно откармливают антибиотиками139 и гормонами140, производят мясо, которое не только содержит значительно меньше необходимых витаминов, жирных кислот и аминокислот по сравнению с мясом животных, которых кормят органическими кормами, травой и выпасают на пастбищах141,142, но и при употреблении в пищу способствует дополнительному воздействию токсичных веществ143,144

Если мы посмотрим на пищевую промышленность, современные методы ведения сельского хозяйства и совокупность факторов современного образа жизни, способных повредить митохондрии, то нетрудно понять, почему в западных культурах наблюдается рост числа хронических заболеваний.133 Точно так же, учитывая роль питательных веществ в функционировании митохондрий и энергетические потребности нервной системы, особенно вегетативной нервной системы, становится ясно, что необходимо лечение. Восполните недостающие вещества с помощью добавок и коррекции рациона.

Достаточность тиамина является хрупкой

По-видимому, дефицит питательных веществ гораздо более опасен, чем многие думают. Тиамин особенно чувствителен как к низкокалорийному питанию, так и к медицинским и экологическим факторам, влияющим на функционирование митохондрий. Учитывая его роль в энергетическом метаболизме, даже субклинический дефицит может привести к серьёзным последствиям.

Голые калории и дефицит тиамина

Термин «пустые» калории используется для обозначения продуктов, в которых нет витаминов или минералов, полезных для здоровья. Поскольку метаболизм тиамина тесно связан с окислением углеводов, уместно задуматься о пользе рафинированного сахара в современном американском рационе. Анорексия была почти универсальным симптомом бери-бери, и она быстро проходила после приёма тиамина. При экспериментально вызванном дефиците тиамина у животных наблюдается гипофагия. Это говорит о том, что существует защитно-приспособительный рефлекс, опосредованный центральной нервной системой, который предотвращает дальнейшее потребление калорий. Японский опыт борьбы с высококалорийным недоеданием, описанный в примере 3.3, демонстрирует уязвимость тиамина перед сахаром.

Пример из практики 3.3 Голые калории и бери-бери у японских подростков

В 1976 году японская газета Nihom Keizai Shimbun сообщила о «странной болезни» на юге Японии. Пациенты жаловались на отёки нижних конечностей, учащённое сердцебиение и онемение. Наблюдались полиневрит, гипотония и другие физические симптомы. В серии из более чем 100 случаев был поставлен диагноз «неизвестный вирус», мононуклеоз и «неизвестная болезнь». Все пациенты были подростками, жившими в пригороде, и все они происходили из обеспеченных семей. Как и подростки в Америке и других высокоразвитых странах, они собирались у автоматов с газировкой и потребляли большое количество углеводов, в том числе сильно ароматизированные импортные газированные напитки. Их болезнь была признана бери-бери, и в газете отмечалось, что, хотя в первой четверти этого века в Японии ежегодно умирало от этой болезни 23 000 человек, считалось, что это заболевание исчезло благодаря улучшению питания.

Действительно, это было проиллюстрировано ещё в 1936 году Питерсом в его новаторской работе, в которой был показан кататорулиновый эффект при добавлении глюкозы в клетки мозга голубя, испытывающие дефицит тиамина.145 Поскольку тиамин является лимитирующим фактором в синтезе энергии, его дефицит в рационе или нарушение метаболического гомеостаза играют важную роль в этом типе недоедания. Называем ли мы это ранним бери-бери или дефицитом тиамина при высоком потреблении калорий, не имеет большого значения, поскольку именно биохимическое нарушение представляет собой диагностическую загадку.

Из истории мы знаем, что бери-бери имеет полисимптоматику, очень продолжительный период нетрудоспособности, а также низкую смертность. Сегодня полисимптоматические состояния, которые так часто наблюдаются в кабинетах врачей, часто диагностируются как психосоматические. Это особенно верно, если все современные лабораторные анализы в норме. Однако если в лабораторных исследованиях наблюдаются изменения, вызванные дефицитом энергии, их часто приписывают другим «современным» заболеваниям. Если на этом этапе недоедание не будет признано причиной и будет продолжаться, то, согласно многочисленным свидетельствам, последуют повреждения клеток, которые приведут к множеству заболеваний, каждое из которых имеет своё диагностическое название.146 Трагедия миллионов людей заключается в том, что они страдают, иногда годами, от симптомов, которые легко обратимы на ранней стадии. Углеводы в многочисленных и соблазнительных формах, в которых они потребляются сегодня, практически являются самоцелью. Возможно, стоит сделать паузу и подумать о том, что такая неосторожность в питании является гораздо более распространённой причиной заболеваний, чем принято считать.

Даже при поверхностном клиническом наблюдении невозможно не заметить явную связь между гиперактивностью и сахаром у многих современных детей. Некоторые исследователи также считают, что причиной гиперактивности являются пищевые красители, содержащиеся преимущественно в рафинированных углеводных продуктах.

В качестве иллюстрации этого принципа можно привести неврологическое заболевание, известное как «кубинская болезнь патоки», которое возникает у крупного рогатого скота, потребляющего большое количество патоки в корме. Его можно облегчить или предотвратить, просто добавив в корм больше клетчатки в виде травы. Это говорит о том, что клетчатка является важнейшим питательным компонентом, который регулирует или изменяет усвоение углеводов, делая свежие фрукты и овощи единственным источником сахара, который следует употреблять в пищу.

Огромное количество рафинированных углеводов в рационе современного человека может оказывать влияние на поведение, которое имеет далеко идущие последствия. Поскольку агрессивные изменения личности происходят довольно часто, возможно, существует тесная связь между неправильным питанием с высоким содержанием углеводов и растущим уровнем насилия. Возможно, для понимания ситуации необходимо знать соотношение потребляемых калорий и окислительной способности клеток мозга. Тщательное изучение клинических проявлений тиаминзависимого метаболизма в центральной нервной системе, по-видимому, даёт чрезвычайно важные сведения о поведенческих особенностях людей. Советы по поводу неправильного питания часто остаются без внимания. Большинство людей готовы принимать таблетки, а дополнительный тиамин, магний и сбалансированный мультивитаминный комплекс могут дать впечатляющие результаты даже при частичной коррекции рациона.

Природные ингибиторы тиамина: Тиаминазы

Природные ингибиторы тиамина содержатся во многих продуктах питания, и регулярное и чрезмерное употребление таких продуктов может привести к дефициту тиамина у некоторых людей, особенно у тех, кто имеет дополнительные факторы риска, такие как алкоголизм в семейном или личном анамнезе, неправильное питание, сопутствующие заболевания, снижающие уровень тиамина, или скрытые проблемы с кишечником.

  1. Известно, что употребление кофе или чая и жевание чайных листьев147 снижают биологическую эффективность тиамина, поступающего с пищей, из-за фенольных веществ (кофеиновой, хлорогеновой и дубильной кислот).148
  2. Употребление в пищу красной капусты, черники, красной смородины, красной свеклы, некоторых злаков, бобов, нута, чечевицы и масличных культур.149 Жевание бетеля.149
  3. Употребление сырой рыбы приводит к развитию атиаминоза.149

Тиамин может разрушаться под действием одного из двух ферментов: тиаминазы I (тиамин: 2-метил-4-аминопиримидин-5-метилентрансфераза. EC 2.5.1.2) и тиаминазы II (тиамингидролаза. EC 3.6.99.2). Впервые ингибирование тиамина под действием пищи было продемонстрировано японскими исследователями в 1950-х годах. Фудзита продемонстрировал, что тиамин может образовываться в присутствии тиаминазы I, если присутствует производное пиримидина с замещённым основанием и тиазольное кольцо тиамина.150 Его работа показала, что естественная экологическая роль фермента заключается в синтезе витамина в примитивных организмах, но равновесие реакции способствует разрушению неповреждённой молекулы, а не её синтезу.

Тиаминаза I содержится в сырой рыбе, в том числе в моллюсках, а также в папоротниках и других растениях и вырабатывается рядом бактерий. Фудзита изучил её возможную роль в питании человека и описал «тиаминазную болезнь», распространённость которой среди городского населения Японии составляет 3%. Диагноз был поставлен на основании анализа кала и определения степени разрушения тиамина in vitro при pH 5,6 и температуре 37 °C в течение 2 часов. У многих, но не у всех, пациентов, у которых в кале была обнаружена тиаминаза, наблюдались симптомы. Симптомы улучшились после приёма тиамина внутрь. Некоторых пациентов, в кале которых была обнаружена тиаминаза, перевели на диету с дефицитом тиамина. У них симптомы дефицита тиамина проявились раньше, чем у контрольной группы, которая придерживалась такой же диеты, но без тиаминазы в фекалиях.151 Оба фермента расщепляют тиамин по метиленовому мостику, но тиаминаза I в результате реакции обмена оснований приводит к тому, что основание связывается с пиримидиновым фрагментом. Эта вновь образованная молекула затем становится ингибитором аналогов тиамина, который не позволяет животному-хозяину использовать тиамин из пищи.150

Bacillus thiaminolyticus, аэроб, обитающий в толстой кишке человека, и Clostridium thiaminolyticum, аэроб, обитающий в тонком кишечнике, вырабатывают тиаминазу I. Аэроб Bacillus aneurinolyticus обитает в толстой кишке и вырабатывает тиаминазу II. Все три вида бактерий продуцируют споры. C. thiaminolyticum является подродом Clostridium sporogenes,152 организма, который был связан с двусторонним некрозом коры головного мозга (полиоэнцефаломаляцией) у крупного рогатого скота и овец.152 Было обнаружено, что тиаминаза I активируется никотиновой кислотой и ее амидом, образуя аналог, идентифицированный как N-(2′-метил-4′-аминопиримидил-(5′) метил3- карбоксипиридиния) хлорид гидрохлорид.153 Был разработан относительно простой метод определения тиаминазы у животных, который может быть адаптирован для исследований на людях.154

Из исследования крупного рогатого скота

Двусторонний кортикальный некроз может быть моделью для рассмотрения этиологии некоторых заболеваний головного мозга человека, которые в настоящее время не поддаются биохимической идентификации. Например, заболевание было вызвано экспериментально путем воздействия на теленка ампролия,155 известного ингибитора аналога тиамина. Это вещество используется в качестве кокцидиостата в кормах для кур,156 и хотя считается, что его концентрация не оказывает влияния на питание человека, цыплята производятся для потребления человеком и при необычных обстоятельствах могут привести к заболеванию. Также возможно, что обширная инфекция кишечника человека, вызванная C. sporogenes, может привести к неврологическим симптомам, если будет обнаружено, что инфицирующий организм вырабатывает тиаминазу.157

Фармакологически индуцированный дефицит тиамина и повреждение митохондрий

В то же время большинство, если не все, фармацевтические препараты158 и все химические вещества, загрязняющие окружающую среду159, повреждают митохондрии по нескольким механизмам, что ещё больше ухудшает усвоение питательных веществ160 и метаболические способности. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не требует проведения тестов на митохондрии, и только сейчас начинают понимать, насколько сильно фармацевтические препараты могут их повреждать. Анализ около 550 фармацевтических препаратов in vivo показал, что 34% из них вызывают повреждения митохондрий, нарушая реакции в ЭТЦ.161 Учитывая, что каждый препарат исследовался отдельно и в лабораторных условиях, нетрудно представить, как в реальной жизни полипрагмазия в сочетании с воздействием окружающей среды, неправильным питанием и наследственными предрасположенностями может усиливать повреждения, по крайней мере аддитивно, если не синергетически.

Подробные списки препаратов, вызывающих дефицит питательных веществ, можно найти на сайтах Института Линуса Полинга162, Университета Мэриленда163 и/или в обширной базе данных по натуральной медицине: «Влияние лекарств на уровень питательных веществ и их дефицит»164. Более подробное описание механизмов, с помощью которых лекарства повреждают митохондрии, можно найти в статье «Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития»6, из которой были взяты рис. 3.3 и 3.4.

Однако в качестве примера давайте подробнее рассмотрим механизмы повреждения митохондрий, связанные с одним из самых популярных препаратов в мире — метформином.165 Метформин, назначаемый при диабете 2-го типа, эффективно блокирует усвоение тиамина из пищи, действуя как ингибитор переносчика тиамина.166 Это означает, что при наличии метформина переносчики SLC будут преимущественно переносить метформин в митохондрии, а не тиамин, и все процессы, зависящие от тиамина, будут испытывать дефицит. Действие метформина на переносчики тиамина в дополнение к его способности снижать уровень витамина B12167, что ухудшает метаболизм гомоцистеина168, нарушает работу митохондриального комплекса I,

Рисунок 3.4 Фармацевтически индуцированное ингибирование переноса электронов.

Предположительно, метформин истощает запасы CoQ10, необходимого для переноса электронов, и фолиевой кислоты.169 В результате приёма метформина повреждаются и становятся менее эффективными митохондрии, которые вырабатывают на 48% меньше АТФ,170 из-за чего у тех, кто принимает препарат, снижается окислительная способность171; снижается чувствительность к инсулину, вызванная физической нагрузкой (до 54%172); усиливается разобщение митохондрий; а на клеточном уровне повышается склонность к перераспределению ресурсов по типу Варбурга. Другими словами, энергетический стресс, вызванный метформином, приводит к компенсаторным реакциям, схожим с теми, что происходят при онкогенезе.173 Подумайте о последствиях приёма препарата, который эффективно нарушает работу митохондрий и назначается как минимум 49 миллионам американцев ежегодно174. Из-за особенностей питания и иногда скрытых генетических факторов175 у этих людей уже есть повреждения митохондрий176 и дефицит тиамина.177,178 С этой точки зрения метформин кажется противопоказанным, несмотря на его способность снижать уровень глюкозы в крови. Сопутствующие заболевания, от которых страдают многие люди, принимающие метформин, — физическая и умственная усталость, миалгия, невропатия, снижение когнитивных функций и нарушения сердечного ритма — представляют собой не отдельные заболевания, а проявления митохондриальной недостаточности с бери-бери и нарушением вегетативной функции в качестве основной причины.

Однако метформин — это лишь один из препаратов, и его редко назначают отдельно. Его часто назначают вместе со статинами, которые ещё больше нарушают работу митохондрий, сильно истощая запасы CoQ10.179 Женщинам вместе с метформином часто назначают гормональные противозачаточные средства или заместительную терапию. Синтетические гормоны истощают запасы целого ряда питательных веществ (тиамина, 180 рибофлавина, пиридоксина, фолиевой кислоты, витамина B12, аскорбиновой кислоты и цинка 181), а также повреждают митохондрии по нескольким механизмам 182. Более того, четверть женского населения длительное время принимает антидепрессанты и/или транквилизаторы.183 Добавьте к этому регулярный приём нестероидных противовоспалительных препаратов (которые нарушают активность протонного насоса в ЭТЦ) для борьбы с менструальными болями, периодические инфекции, требующие приёма антибиотиков (которые нарушают активность протонного насоса и окислительно-восстановительные процессы, эффективно увеличивая количество АФК), 6 и вы получите рецепт ятрогенно опосредованного и устойчивого нарушения окислительного метаболизма.

Несмотря на то, что полипрагмазия среди пожилых людей распространена и признана,184 она не часто признается среди молодежи, и все же дети, подростки, 185 и молодые взрослые186 представляют собой крупнейший растущий рынок для многих фармацевтических препаратов, особенно психотропных препаратов. В частности, у женщин полипрагмазия становится все более распространенной проблемой во время беременности: Центры по контролю заболеваний сообщают о почти трехкратном увеличении числа женщин, принимающих четыре или более лекарств во время беременности.187 Соответственно, по состоянию на 2012 год половина всех взрослых людей страдала как минимум от одного хронического заболевания, а четверть всех взрослых людей страдала от двух или более хронических заболеваний.188 У детей растёт число митохондрий, вызванных лекарствами.6

Лекарственные препараты повреждают митохондрии по нескольким механизмам.159 Многие из них напрямую истощают запасы тиамина.189 Поэтому легко понять, как могут проявляться симптомы бери-бери и дизавтономии и ошибочно диагностироваться как отдельные заболевания, хотя на самом деле они представляют собой проявления нарушения окислительного метаболизма. Митохондриальная дисфункция, хотя и считается редким явлением, может быть не такой уж редкой. Точно так же дефицит тиамина, который слишком часто связывают с риском для хронических алкоголиков или пациентов, нуждающихся в длительном парентеральном питании, теперь проявляется у многих групп населения, вызывая соответствующие симптомы давно забытого бери-бери и энцефалопатии Вернике.190

Химические вещества окружающей среды блокируют усвоение тиамина

Химические вещества, загрязняющие окружающую среду, воздействуют на митохондрии почти так же, как и фармацевтические препараты.159 Например, «Раундап» с глифосатом повреждает комплексы I и III в циклах переноса электронов, снижая выработку АТФ примерно на 40%.191 Первые доказательства этого были получены более 30 лет назад192 и в значительной степени игнорировались регулирующими органами, общественностью и, что наиболее показательно, медицинскими работниками. Воздействия глифосата при употреблении в пищу продуктов, выращенных традиционным способом, или при использовании бытовых химикатов трудно избежать, и оно часто приводит к кумулятивному эффекту. Согласно протоколам исследований, глифосат и его адъюванты были обнаружены в организме до 99% протестированных людей193 со значительно более высокой концентрацией глифосата у тех, кто употребляет в пищу генетически модифицированные продукты, выращенные традиционным способом, по сравнению с теми, кто питается преимущественно органическими продуктами, а также у хронически больных людей по сравнению со здоровыми194. Это вызывает беспокойство, если учесть, что:

  1. Раундап с глифосатом уничтожает полезные кишечные бактерии, что не только ухудшает усвоение питательных веществ, но и, когда преобладают более патогенные виды кишечных бактерий, предрасполагает к дополнительным кишечным и системным заболеваниям.195
  2. Глифосат связывает необходимые организму металлы 196, такие как железо, цинк и марганец, что приводит к дефициту минералов и витаминов. Минералы необходимы для активности ферментов, которые регулируют синтез витаминов.
  3. Глифосат нарушает работу эндокринной системы и повреждает ДНК.197

Хотя глифосат широко распространен в окружающей среде: в 2011 году во всем мире было использовано 527 миллионов фунтов продукта,198 это всего лишь одно из тысяч химических веществ в окружающей среде, способных нарушать функционирование митохондрий с помощью множества механизмов.199

С клинической точки зрения, одним из самых ярких примеров мультисистемной митохондриопатии, вызванной воздействием окружающей среды, является синдром войны в Персидском заливе. Из-за широкого распространения токсичных веществ в окружающей среде и фармацевтических препаратов у трети ветеранов войны в Персидском заливе развились сложные мультисистемные заболевания, которые были напрямую связаны с повреждением митохондрий82 и дефицитом питательных веществ200 с соответствующей вегетативной дисрегуляцией201 и прямым воздействием на холинергическую передачу.202 Несмотря на огромные политические и экономические усилия, направленные на сокрытие связей, растущее количество доказательств последовательно демонстрирует, что в основе этого заболевания лежит повреждение митохондрий, вызванное воздействием окружающей среды.

Дефицит питательных веществ, митохондрии и автономная система

Юваль Ной Харари пишет в книге «Sapiens: Краткая история человечества», что до недавнего времени Homo sapiens занимал прочное место в середине пищевой цепочки.203 Более 2 миллионов лет человеческие нейронные сети продолжали расти и развиваться по неизвестной прихоти эволюции. Дело в том, что то, что Харари называет «гигантским мозгом», трудно поддерживать. Человеческий мозг составляет примерно 2–3% от общей массы тела, но потребляет 25% энергии организма в состоянии покоя. Потребность в энергии во время активности должна быть огромной, особенно если речь идёт о ментальной активности. Для сравнения, другим приматам требуется всего 8% энергии в состоянии покоя для работы мозга. Дело в том, что мы недостаточно часто связываем отклонения в поведении или здоровье с некачественным питанием. В нынешних условиях высококалорийного потребления с низким содержанием микроэлементов и неизбежного воздействия токсичных веществ достаточность питательных веществ крайне ненадежна, а когда количество питательных веществ сокращается, окислительный метаболизм замедляется. При энергетических потребностях мозга даже незначительные изменения в окислительном метаболизме, вероятно, будут иметь далеко идущие последствия. В частности, вегетативная нервная система, отвечающая за гомеостаз организма, будет испытывать трудности с выполнением основных функций и всё больше приходить в расстройство, влияя на базовую регуляцию всего, от дыхания и частоты сердечных сокращений и ритма до термогенеза и моторики желудочно-кишечного тракта. При недостатке АТФ нехарактерная и непрекращающаяся усталость может быть одним из наиболее часто игнорируемых признаков нарушения работы митохондрий.204

Дефицит тиамина, как и другие подобные нарушения питания, ошибочно считается редким или несуществующим в развитых странах. Он по-прежнему широко распространён в слаборазвитых странах, особенно там, где рис является основным продуктом питания. Хорошо известно, что бери-бери тесно связан с употреблением высококалорийной пищи, особенно углеводов. Первые исследователи205 были убеждены, что внезапная смерть, связанная с бери-бери, вызванным дефицитом тиамина, была явлением, опосредованным центральной нервной системой, хотя в то время основной причиной считалась сердечная недостаточность. Кроме того, было установлено, что состояние метаболизма глюкозы влияет на реакцию на терапию тиамином. Пациенты с гипогликемией не реагировали на лечение, в то время как пациенты с гипергликемией иногда реагировали, а пациенты с нормогликемией всегда реагировали быстро. Вероятно, это было связано со снижением эффективности метаболизма по мере прогрессирования заболевания.

Распознавание дефицита тиамина при оказании клинической помощи

Если дефицит тиамина приводит к неэффективному энергетическому обмену из-за его воздействия на митохондрии, то следует ожидать хаотичного состояния функций мозга и тела, при котором симптомы практически непредсказуемы. Полисимптомное проявление бери-бери является моделью митохондриальной болезни. При рассмотрении дефицита тиамина важно помнить:

  1. Симптомы затрагивают сердечно-сосудистую и нервную системы, в частности вегетативную.
  2. Симптомы зависят от возраста и способа вызывания дефицита. Заболевание особенно остро протекает и приводит к летальному исходу в младенчестве.
  3. Тяжёлые поведенческие проблемы и трудности в обучении могут быть признаками дефицита тиамина у детей.
  4. Клинический спектр широко разнообразен по своей природе.206
  5. Маргинальный дефицит может существовать в течение длительного времени, даже нескольких лет, но острый кризис может быть спровоцирован стрессом, в том числе беременностью, хирургическим вмешательством, травмой или лихорадочным заболеванием.213 Это особенно важно для выявления заболевания в развитых странах, где существует маргинальное недоедание, часто не распознаваемое клинически.

Как мы уже неоднократно говорили, бери-бери — это одно из классических заболеваний, связанных с дефицитом питательных веществ, и, возможно, сегодня его не распознают даже в полной форме. У двух братьев была диагностирована неизвестная кардиомиопатия.207 Симптомы и физические признаки были характерны для бери-бери. Судя по всему, бери-бери не рассматривался в качестве дифференциального диагноза. В 1960 году Вольф и его коллеги сообщили о двух случаях бери-бери по Шошину и предположили, что это заболевание не является редкостью в Соединённых Штатах, хотя его редко диагностируют.208 В 1971 году сообщалось о двух случаях сердечного бери-бери,209 которые можно было легко принять за сердечную недостаточность неизвестной этиологии. Укоренившееся мнение о том, что это заболевание искоренено во всех его формах, создаёт опасность постановки неправильного диагноза.

У подростков и детей в Соединённых Штатах могут развиться психологические и соматические симптомы, связанные с питанием, 210, 211 и было показано, что коррекция питания в сочетании с приёмом водорастворимых витаминов приводит к нормализации уровня транскетолазы 215 в эритроцитах (показатель дефицита тиамина). Исследование показывает, что потребление «пустых» калорий может значительно увеличить потребность в витаминах, а метаболизм тиамина и углеводов связан между собой. Рафинированный сахар и многие виды сладостей стали практически привычным явлением в Америке. Питерс показал, что частота дыхания клеток мозга с дефицитом тиамина не отличалась от частоты дыхания клеток с достаточным количеством тиамина до добавления глюкозы.147

Экспериментальный дефицит тиамина у людей212 вызывает типичные симптомы со стороны нервной системы, в том числе депрессию, парестезию, слабость, головокружение, боль в спине, мышцах, учащённое сердцебиение, дискомфорт в груди при физической нагрузке (псевдостенокардия), бессонницу, анорексию, тошноту, рвоту, потерю веса, гипотонию, брадикардию в состоянии покоя и тахикардию с синусовой аритмией при физической нагрузке. Эти симптомы развиваются после длительной голодовки в течение нескольких недель и сегодня часто ошибочно диагностируются как психосоматические.

Умеренный продолжительный дефицит тиамина без ограничения калорий приводит к эмоциональной нестабильности, перепадам настроения, отсутствию желания сотрудничать, страху и возбуждению, а также ко многим соматическим симптомам. Такие же симптомы наблюдались у группы молодых американцев, у которых исследование транскетолазы в эритроцитах явно указывало на дефицит тиамина.219 Болезнь Вернике-Корсакова была зарегистрирована как осложнение внутривенного гиперпитания.213 В другом аналогичном отчёте у пациентки развилась энцефалопатия Вернике, несмотря на то, что она получала 24 мг тиамина в день в составе внутривенной жидкости. Это говорит о том, что витамина либо всё ещё было недостаточно, либо он не был биологически активен.214

Дефицит тиамина приводит к функциональным изменениям, особенно в вегетативной нервной системе на ранних стадиях, что делает его прототипом дизавтономии.215 Вегетативная нейропатия, наблюдаемая при диабете216, похожа на ту, что наблюдается при бери-бери, а инсулинопения, наблюдаемая при семейной дизавтономии217, указывает на возможность первичного центрального механизма, участвующего в развитии диабета. Дефицит тиамина также наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, при которых нарушение работы холинергической системы является частью патофизиологии.218,219

Мастроджакома и его коллеги изучали тиамин, его фосфатные эфиры и ферменты, участвующие в его метаболизме, в образцах головного мозга, взятых при аутопсии у пациентов с болезнью Альцгеймера и в контрольной группе.220 В группе пациентов с болезнью Альцгеймера средний уровень свободного тиамина и TMP был в норме. Концентрация TPP была снижена на 18–21%, хотя ферменты, участвующие в метаболизме TPP, были в норме. Авторы предположили, что причиной был дефицит АТФ, поскольку он необходим для усиленного фосфорилирования эфиров тиамина.

Дефицит тиамина у крыс вызывал энцефалопатию и значительное снижение синтеза ДНК в коре головного мозга, стволе головного мозга, мозжечке и подкорковых структурах. Это состояние было обратимым при введении тиамина.221 Лимбическая система, ствол головного мозга и мозжечок особенно чувствительны к дефициту тиамина, возможно, из-за высокой скорости метаболизма. Огромное количество симптомов, возникающих в результате дефицита тиамина, обусловлено его влиянием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, вегетативную нервную систему, эндокринную систему и метаболические механизмы, которые позволяют нам адаптироваться к изменениям окружающей среды. Изменения в мозге схожи, если не идентичны, с изменениями, возникающими при гипоксии222, и являются причиной, по которой дефицит тиамина иногда называют псевдогипоксией.

ПЕРЕОСМЫСЛЕНИЕ ПИТАНИЯ

Симптомы и мультиморбидность, столь часто встречающиеся при современных заболеваниях, должны напоминать нам о том, что именно так проявлялся бери-бери в культурах, употреблявших в пищу рис. Очевидно, что лечение должно начинаться с коррекции рациона. Однако мы узнали из опыта, полученного с большим трудом, и из истории применения мегадоз тиамина для лечения бери-бери, что простой коррекции рациона недостаточно. Калорийное недоедание настолько распространено и настолько пагубно влияет на ферменты, отвечающие за энергетический обмен, что необходимо принимать некалорийные добавки с питательными веществами. На самом деле, для начала восстановления ферментов, лишённых кофакторов, часто требуются водорастворимые витамины, вводимые внутривенно.

ССЫЛКИ

  1. Пикард М., Уоллес Д.К., Бурель И. Роль митохондрий в медицине. Mitochondrion 2016;30.
  2. Вандебона Х. и др. Распространенность митохондриальной мутации 1555A-G у взрослых европейского происхождения. N Engl J Med 2009;360:642–4.
  3. Миночерхомджи С., Толлефсбол Т.О., Сингх К.К. Митохондриальная регуляция эпигенетики и ее роль в заболеваниях человека. Эпигенетика 2012;7:326–34.
  4. Чжэн Л.Д., Линарелли Л.Е., Лю Л., Уолл С.С., Гринуолд М.Х., Зайдель Р.В., Эстабрукс П.А., Алмейда Ф.А., Ченг З. Инсулинорезистентность связана с эпигенетической и генетической регуляцией митохондриальной ДНК у людей с ожирением. Клиническая эпигенетика 2015;7(1):1.
  5. Чиннери П.Ф., Эллиотт Х.Р., Хадсон Г., Сэмюэлс Д.К., Релтон К.Л. Эпигенетика, эпидемиология и заболевания, связанные с митохондриальной ДНК. Int J Epidemiol http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyr232.
  6. Уоллес К.Б. Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития. J Child Neurol http://dx.doi.org/10.1177/0883073814538510.
  7. Эймс Б.Н. Низкое потребление микроэлементов может ускорить развитие дегенеративных заболеваний, связанных со старением, из-за распределения дефицитных микроэлементов по принципу «кто успел, тот и съел». Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(47):17589–94.
  8. Дутта Д., Кальвани Р., Бернабей Р., Леувенбург К., Марцетти Э. Вклад нарушенной митохондриальной аутофагии в механизмы старения сердца и терапевтические возможности. Circ Res 2012;110(8):1125–38.
  9. Сивиц У.И., Йорек М.А. Митохондриальная дисфункция при диабете: от молекулярных механизмов до функционального значения и терапевтических возможностей. Antioxid Redox Signal 2010;12(4):537–77.
  10. Томпсон М.М., Мэннинг Х.К., Эллакотт К.Л. Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) регулирует белую и бурую жировую ткань при ожирении. PLoS One 2013;8(11): e79980.
  11. Прабакаран С., Суэттон Дж. Э., Райан М. М., Хаффакер С. Дж., Хуанг Дж. Дж., Гриффин Дж. Л., Уэйленд М., Фримен Т., Дадбридж Ф., Лилли К. С., Карп Н. А. Митохондриальная дисфункция при шизофрении: доказательства нарушения метаболизма мозга и окислительного стресса. Mol Psychiatry 2004;9(7):684–97.
  12. Скаини Г., Резин Г.Т., Карвальо А.Ф., Стрек Э.Л., Берк М., Кеведо Дж. Митохондриальная дисфункция при биполярном расстройстве: доказательства, патофизиология и трансляционные последствия. Neurosci Biobehav Rev 2016;68:694–713.
  13. Майез К. Факторы транскрипции Forkhead: новые данные о болезни Альцгеймера и деменции. J Transl Sci 2016;2(4):241.
  14. Ху Ц., Ван Г. Митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона. Transl Neurodegener 2016;5(1):1.
  15. Зсурка Г., Кунц В.С. Митохондриальная дисфункция и судороги: энергетический кризис нейронов. Lancet Neurol 2015;14(9):956–66.
  16. Крживански Д.М., Моллеринг Д.Р., Феттерман Дж.Л., Данэм-Снари К.Дж., Сэмми М.Дж., Баллинджер С.В. Митохондриальная парадигма предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям и клеточным функциям: дополнительная концепция к менделевской генетике. Lab Invest 2011;91(8):1122–35.
  17. Филлер К., Лайон Д., Беннетт Дж., Маккейн Н., Элсвик Р., Луккахатаи Н., Салиган Л.Н. Связь между митохондриальной дисфункцией и усталостью: обзор литературы. BBA Clin 2014;1:12–23.
  18. Бхатти М.Т. Пигментный ретинит, пигментные ретинопатии и неврологические заболевания. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6(5):403–13.
  19. Чепмен Т.П., Хэдли Г., Фраттер К., Каллен С.Н., Бакс Б.Е., Бейн М.Д., Сэпфорд Р.А., Поултон Дж., Трэвис С.П. Необъяснимые желудочно-кишечные симптомы: подумайте о митохондриальной болезни. Dig Liver Dis 2014;46(1):1–8.
  20. Джонсон Дж. М., Лай С. Ю., Коция П., Когнетти Д., Лугинбул А., Прибиткин Э. А., Жан Т., Моллеи М., Доминго-Видаль М., Чен Й., Кэмплинг Б. Митохондриальный метаболизм как цель лечения анапластического рака щитовидной железы. Semin Oncol декабрь 2015;42(6):915–22. WB Saunders.
  21. Гевен Н., Надикуди М., Дэниел А., Чхетри Дж. Воздействие на функцию митохондрий для лечения оптической нейропатии. Митохондрии http://dx.doi.org/10.1016/j.mito.2016.07.013.
  22. Понизовский М.Р. Изменения энергетических взаимодействий между функциями ядра и митохондрий, вызывающие трансформацию хронического воспаления в раковый метаболизм. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2016;26(2).
  23. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(1):3–10.
  24. Беттендорф Л., Слузе Ф., Гессенс Г., Винс П., Грисар Т. Частичный некроз и разобщение митохондрий в клетках нейробластомы, вызванные дефицитом тиамина, быстро устраняются добавлением тиамина. J Neurochem 1995;65(5):2178–84.
  25. Эрнандес-Агилера А., Фернандес-Арройо С., Куяс Э., Лучано-Матео Ф., Кабре Н., Кампс Дж., Лопес-Миранда Дж., Менендес Дж. А., Ховен Дж. Эпидемиология метаболических заболеваний, связанных с питанием и эпигенетикой: современные перспективы и проблемы. Food Chem Toxicol 2016;96:191–204.
  26. ван дер Вийст М.Г., Ротс М.Г. Митохондриальная эпигенетика: упущенный из виду уровень регуляции? Trends Genet 2015;31(7):353–6.
  27. Чиннери П.Ф. Обзор митохондриальных заболеваний. GeneReviews®
  28. Хан Н.А., Говиндарадж П., Мина А.К., Тангарадж К. Митохондриальные заболевания: проблемы диагностики и лечения. Indian J Med Res 2015;141(1):13.
  29. Россиньоль Р., Фаустен Б., Роше С., Мальгат М., Мазат Ж.П., Летелье Т. Пороговые эффекты митохондрий. Biochem J 2003;370(3):751–62.
  30. Хаджар С., Сампуда К.М., Бойд Л. Двойственная роль убиквитинирования в обработке органелл сперматозоидов после оплодотворения. BMC Dev Biol 2014;14(1):1.
  31. Стюарт Дж. Б., Чиннери П. Ф. Динамика гетероплазмии митохондриальной ДНК: влияние на здоровье и болезни человека. Nat Rev Genet 2015;16(9):530–42.
  32. Уоллес Д.К., Чалкия Д. Генетика митохондриальной ДНК и загадка гетероплазмии в эволюции и болезнях. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(11):a021220.
  33. Ланца И.Р., Забельски П., Клаус К.А., Морс Д.М., Хеппельманн С.Дж., Берген Х.Р., Дасари С., Уолранд С., Шорт К.Р., Джонсон М.Л., Робинсон М.М. Хроническое ограничение калорий сохраняет функцию митохондрий при старении без усиления митохондриального биогенеза. Cell Metab 2012;16(6):777–88.
  34. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, индуцируется витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
  35. Иноуэ К., Кацура Э. Этиология и патология бери-бери. В: Симазоно Н., Кацура Э., редакторы. Тиамин и бери-бери. Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. с. 1–28.
  36. Ишимару Т., Ята Т., Хатанака-Икено С. Гемодинамическая реакция лобной коры головного мозга, вызванная внутривенным введением пропионилдисульфида тиамина. Chem Senses 2004;29(3):247–51.
  37. Lindenbaum GA, Larrieu AJ, Carroll SF, Kapusnick RA. Влияние кокарбоксилазы на собак, подвергшихся экспериментальному септическому шоку. Crit Care Med 1989;17(10):1036–40.
  38. Semenza GL. Чувствительность к кислороду, индуцируемые гипоксией факторы и патофизиология заболеваний. Annu Rev Pathol Mech Dis 2014;9:47–71.
  39. Ке К., Коста М. Индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1). Mol Pharmacol 2006;70(5): 1469–80.
  40. Бристон Т., Янг Дж., Эшкрофт М. Локализация HIF-1α в митохондриях: новая роль для старого знакомого? Cell Cycle 2011;10(23):4170–1.
  41. Чжань Л., Ван В., Чжан Ю., Сонг Э., Фань Ю., Вэй Б. Индуцируемый гипоксией фактор-1 альфа: многообещающая терапевтическая мишень при эндометриозе. Biochimie 2016;123:130–7.
  42. Дэн В., Фэн С., Ли С., Ван Д., Сун Л. Индуцируемый гипоксией фактор 1 при аутоиммунных заболеваниях. Cell Immunol 2016;303:7–15.
  43. Мартин П.Р., Синглтон К.К., Хиллер-Штурмхофель С. Роль дефицита тиамина в развитии алкогольной болезни мозга. Alcohol Res Health 2003;27(2):134–42.
  44. Кастельс М., Сникерс М., Фраккашиа П., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. Роль 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, тиаминпирофосфат-зависимого фермента, в пероксисомальном метаболизме 3-метил-жирных кислот с разветвленной цепью и 2-гидрокси-жирных кислот с прямой цепью. Biochem Soc Trans 2007;35(5):876–80.
  45. Уондерс Р.Дж., Комен Дж., Кемп С. Омега-окисление жирных кислот как способ лечения нарушений окисления жирных кислот у людей. FEBS J 2011;278(2):182–94.
  46. Мур Р.О., Йонц Ф.Д. Влияние дефицита тиамина у крыс на распределение изоферментов лактатдегидрогеназы в жировой ткани. J Nutr 1969;98:325–9.
  47. Джакалоне М., Мартинелли Р., Абрамо А., Рубино А., Павони В., Яккони П., Джунта Ф., Форфори Ф. Быстрое устранение тяжелого лактоацидоза после введения тиамина у взрослых пациентов в критическом состоянии: отчет о 3 случаях. Nutr Clin Pract 2015;30(1):104–10.
  48. Маррс К. Дефицит микроэлементов и митохондриальная дисфункция. В: Гринблатт Дж. М., Броган К., редакторы. Интегративная терапия депрессии: переосмысление моделей оценки, лечения и профилактики. CRC Press; 2015. с. 73–95.
  49. Пиечник С.Р., Нойштадт Дж. Митохондриальная дисфункция и молекулярные механизмы развития заболеваний. Exp Mol Pathol 2007;83(1):84–92.
  50. Hroudová J, Fišar Z, Raboch J. Митохондриальные функции при расстройствах настроения. В книге: Kocabasoglu N, редактор. Расстройства настроения. 2013. стр. 101–43. Доступно по ссылке: http://www.intechopen.com/books/mood-disorders/mitochondrial-functions-in-mood-disorders.
  51. Атамна Х., Ньюберри Дж., Эрлицки Р., Шульц К.С., Эймс Б.Н. Дефицит биотина подавляет синтез гема и ухудшает работу митохондрий в фибробластах легких человека. J Nutr 2007;137(1):25–30.
  52. Дрёге В. Свободные радикалы в физиологическом контроле функций клеток. Physiol Rev 2002;82(1):47–95.
  53. Джонс Д.П., Лемастерс Дж.Дж., Хан Д., Боэльстерли У.А., Капловиц Н. Механизмы патогенеза лекарственной гепатотоксичности, оказывающие воздействие на митохондрии. Mol Interv 2010; 10(2):98.
  54. Крейн Ф.Л. Биохимические функции коэнзима Q10. J Am Coll Nutr 2001; 20(6):591–8.
  55. Уоллин С.Д., Джонс П.Дж. Альфа-липоевая кислота и сердечно-сосудистые заболевания. J Nutr 2003; 133(11):3327–30.
  56. Фигероа-Мендес Р., Ривас-Арансибиа С. Витамин С в здоровом и больном организме: его роль в метаболизме клеток и окислительно-восстановительном состоянии мозга. Front Physiol 2015;6.
  57. Чоу К.К., Ибрагим В., Вэй З., Чан А.С. Витамин Е регулирует выработку перекиси водорода в митохондриях. Free Radic Biol Med 1999;27(5):580–7.
  58. Ганджи С.Х., Цинь С., Чжан Л., Каманна В.С., Кашьяп М.Л. Ниацин подавляет окислительный стресс в сосудах, чувствительные к окислительно-восстановительным процессам гены и адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам аорты человека. Атеросклероз 2009;202(1):68–75.
  59. Кухарска Дж. Витамины в митохондриальной функции. В: Гвоздякова А., редактор. Митохондриальная медицина: митохондриальный метаболизм, заболевания, диагностика и терапия. Springer Science & Business Media; 2008. стр. 367–84.
  60. Бао Б.Й., Тинг Х.Дж., Сюй Дж.В., Ли Ю.Ф. Защитная роль 1α, 25-дигидроксивитамина D3 против окислительного стресса в доброкачественных эпителиальных клетках предстательной железы человека. Int J Cancer 2008;122(12):2699–706.
  61. Мари М., Моралес А., Колелль А., Гарсия-Руис С., Фернандес-Чека Х.К. Митохондриальный глутатион — ключевой антиоксидант, обеспечивающий выживание. Antioxid Redox Signal 2009;11(11):2685–700.
  62. Пускас Ф., Гергели П., Банки К., Перл А. Стимуляция пентозофосфатного пути и уровня глутатиона дегидроаскорбатом, окисленной формой витамина С. FASEB J 2000; 14(10):1352–61.
  63. Ву Г., Фанг И.З., Янг С., Лаптон Дж.Р., Тернер Н.Д. Метаболизм глутатиона и его влияние на здоровье. J Nutr 2004;134(3):489–92.
  64. Муньос А., Коста М. Окислительный стресс и воспаление, вызванные питанием. Oxid Med Cell Longevity 2013;2013.
  65. Вимокесант С., Кунджара С., Рунгруангсак К., Накорнчай С., Паниджпан Б. Авитаминоз, вызванный антивитаминами в продуктах питания, и его профилактика. Ann NY Acad Sci 1982; 378(1):123–36.
  66. Беттендорф Л., Винс П. Тиаминдифосфат в биологической химии: новые аспекты метаболизма тиамина, особенно производных трифосфата, действующих не только как кофакторы. FEBS J 2009;276(11):2917–25.
  67. Мешалкина Л.Е., Кочетов Г.А., Хубнер Г., Титтманн К., Гольбик Р. Новая функция аминогруппы тиаминдифосфата в тиаминном катализе. Биохимия 2009; 74(3):293–300.
  68. Беттендорф Л. Личное общение.
  69. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
  70. Боннефонт Ж.П., Шретьен Д., Рустен П., Робинсон Б., Вассо А., Оппети Ж., Шарпантье С., Рабье Д., Содюбре Ж.М., Мунних А. Дефицит альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, проявляющийся как врожденный лактоацидоз. J Pediatr 1992;121(2):255–8.
  71. Фернхофф П.М., Любиц Д., Даннер Д.Дж., Дембуре П.П., Шварц Х.П., Хиллман Р., Бир Д.М., Элсас Л.Дж. Реакция на тиамин при кленовой болезни. Pediatr Res 1985; 19(10):1011–6.
  72. Салем Х.М. Глиоксалаза и метилглиоксаль у крыс с дефицитом тиамина. Biochem J 1954;57(2):227.
  73. Раббани Н., Торнли П.Дж. Глиоксалаза при диабете, ожирении и связанных с ними заболеваниях. Semin Cell Dev Biol Май 2011;22(3):309–17. Academic Press.
  74. Торнелли П.Дж., Джахан И., Нг Р. Подавление накопления триозофосфатов и повышенного образования метилглиоксаля в эритроцитах человека при гипергликемии с помощью тиамина in vitro. J Biochem 2001;129(4):543–9.
  75. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс У., Смеби Р.Р. Пируваткинацидемия с гипераланинемией: зависимость от витамина B1. J Pediatr 1969;74(5):827–8.
  76. Кочетов Г.А., Соловьева О.Н. Структура и механизм функционирования транскетолазы. Biochim Biophys Acta, Proteins Proteomics 2014;1844(9):1608–18.
  77. Баббер П., Ке З.Дж., Гибсон Г.Е. Ферменты цикла трикарбоновых кислот при дефиците тиамина. Neurochem Int 2004;45(7):1021–8.
  78. Porpaczy Z, Sümegi B, Alkonyi I. Связь между комплексом α-кетоглутаратдегидрогеназы и сукцинаттиокиназой. Biochim Biophys Acta, Protein Struct Mol Enzymol 1983;749(2):172–9.
  79. Раттер Дж., Уиндж Д.Р., Шиффман Дж.Д. Сукцинатдегидрогеназа — сборка, регуляция и роль в заболеваниях человека. Митохондрия 2010;10(4):393–401.
  80. Растин П., Мунних А., Ротиг А. Сукцинатдегидрогеназа и заболевания человека: новые сведения об известном ферменте. Eur J Hum Genet 2002;10(5):289–91.
  81. Бриер Дж. Дж., Фавье Ж., Хименес-Рокепло А. П., Растин П. Нарушение цикла трикарбоновых кислот как причина заболеваний человека и образования опухолей. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291(6):C1114–20.
  82. Кослик Х.Дж., Гамильтон Г., Голомб Б.А. Митохондриальная дисфункция при болезни, вызванной войной в Персидском заливе, выявленная с помощью магнитно-резонансной спектроскопии 31-фосфора: исследование методом «случай-контроль». PLoS One 2014;9(3):e92887.
  83. Доддс М.Г. Анализ метаболических нарушений в митохондриях. 2001.
  84. Мкртчян Г., Алешин В., Пархоменко Ю., Кехне Т., Ди Сальво М.Л., Паррони А., Контестабиле Р., Вовк А., Беттендорф Л., Буник В. Молекулярные механизмы неферментативного действия тиамина в мозге: биохимический, структурный и метаболический анализ. Sci Rep 2015;5.
  85. МакКенна М.С. Глутаматдегидрогеназа в митохондриях мозга: влияют ли липидные модификации и временное образование метаболитов на активность фермента? Neurochem Int 2011;59(4):525–33.
  86. Хейзелл А.С., Баттерворт Р.Ф., Хаким А.М. Уязвимость головного мозга связана с избирательным повышением концентрации внеклеточного глутамата при экспериментальном дефиците тиамина. J Neurochem 1993;61(3):1155–8.
  87. Ганди А. Метаболизм витамина B6 и регуляция пиридоксалькиназы. 2009.
  88. Смит А.Дж., Стоун Т.В., Смит Р.А. Нейротоксичность метаболитов триптофана. Biochem Soc Trans 2007;35(5):1287–9.
  89. Минц Б. Об освобождении витамина B1 изолированным стволом блуждающего нерва, подвергнутым электрическому возбуждению. 1938. Издательство неизвестно.
  90. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х. Роль тиамина в нервной ткани. Neurochem Res 1979;4(2):223–39.
  91. Ивата Х., Ябусита Ю., Дои Т., Мацуда Т. Синтез тиаминтрифосфата в мозге крыс in vivo. Neurochem Res 1985;10(6):779–87.
  92. Купер Дж. Р., Итокава Ю., Пинкус Дж. Х. Дефицит тиаминтрифосфата при подострой некротической энцефалопатии. Science 1969;164(3875):74–5.
  93. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х., Итокава Ю., Пирос К. Опыт применения ингибиторов фосфорорибозилтрансферазы при подострой некротической энцефалопатии. N Engl J Med 1970;283:793–5.
  94. Лейк Н.Дж., Комптон А.Г., Рахман С., Торберн Д.Р. Синдром Ли: одно заболевание, более 75 моногенных причин. Ann Neurol 2016;79(2):190–203.
  95. Банка С., де Гоэде К., Юэ В.В., Моррис А.А., фон Бремен Б., Чендлер К.Е., Файхтингер Р.Г., Харт К., Хан Н., Лунцер В., Матакович Л. Расширение клинического и молекулярного спектра дефицита тиаминпирофосфокиназы: излечимое неврологическое расстройство, вызванное мутациями TPK1. Mol Genet Metab 2014;113(4):301–6.
  96. Беттендорф Л., Мишель-Каэ С., Гранфиль С., Райкер К.Д., Шоффенильс Э. Тиаминтрифосфат и мембраносвязанные тиаминфосфатазы в электрическом органе Electrophorus electricusJ Neurochem 1987;49(2):495–502.
  97. Беттендорф Л., Колб Х.А., Шоффенильс Э. Тиаминтрифосфат активирует анионный канал с большой единичной проводимостью в клетках нейробластомы. J Membr Biol 1993;136(3):281–8.
  98. Макарчиков А.Ф., Лакайе Б., Гулай И.Е., Чернецки Дж., Куманс Б., Винс П., Гризар Т., Беттендорф Л. Активность тиаминтрифосфатазы и тиаминтрифосфатазы: от бактерий до млекопитающих. Cell Mol Life Sci 2003;60(7):1477–88.
  99. Aasheim ET. Энцефалопатия Вернике после бариатрической хирургии: систематический обзор. Ann Surg 2008;248(5):714–20.
  100. Хедигер М.А., Клеменсон Б., Бурриер Р.Е., Бруфорд Э.А. Азбука мембранных переносчиков в норме и при заболеваниях (серия SLC): введение. Mol Aspects Med 2013;34(2):95–107.
  101. Ганапати В., Смит С.Б., Прасад П.Д. SLC19: семейство переносчиков фолиевой кислоты/тиамина. Pflügers Arch 2004;447(5):641–6.
  102. Чжао Р., Голдман И.Д. Переносчики фолиевой кислоты и тиамина, опосредованные вспомогательными переносчиками (SLC19A1–3 и SLC46A1) и рецепторами фолиевой кислоты. Mol Aspects Med 2013; 34(2):373–85.
  103. Шарфе К., Хаусшильд М., Клопшток Т., Янссен А.Дж., Хайдеманн П.Х., Мейтингер Т., Якш М. Новая мутация в гене SLC19A2, отвечающем за мегалобластную анемию, чувствительную к тиамину, у пациента с дефицитом комплекса I дыхательной цепи. J Med Genet 2000;37(9):669–73.
  104. Рикеттс С.Дж., Минтон Дж.А., Сэмюэл Дж., Арияванса И., Уэйлс Дж.К., Ло И.Ф., Барретт Т.Г. Синдром мегалобластной анемии, нечувствительный к тиамину: долгосрочное наблюдение и анализ мутаций в семи семьях. Acta Paediatr 2006;95(1):99–104.
  105. Микстиене В., Сонгайлиене Ж., Бычкова Ж., Руткаускене Г., Ясинскайте Э., Веркаускене Р., Лесинскас Э., Уткус А. Синдром мегалобластной анемии, чувствительный к тиамину: выявлена новая гомозиготная мутация гена SLC19A2. Am J Med Genet A 2015; 167(7):1605–9.
  106. Перес-Дуэнас Б., Серрано М., Реболло М., Мучарт Дж., Гаргалло Э., Дюпюи С., Артуш Р. Обратимый лактат-ацидоз у новорожденного с дефицитом переносчика тиамина-2. Педиатрия 2013;131(5):e1670–5.
  107. Лонсдейл Д. Синдром внезапной детской смерти требует генетической предрасположенности, стресса в той или иной форме и недостаточного питания. Med Hypotheses 2001;57(3):382–6.
  108. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
  109. Навио Р.К. Метаболические особенности реакции клеток на опасность. Митохондрия 2014;16: 7–17. http://dx.doi.org/10.1016/j.mito.2013.08.006. ISSN:1567-7249.
  110. Миллер У.Л. Синтез стероидных гормонов в митохондриях. Mol Cell Endocrinol 2013;379:62–73.
  111. О’Рурк Б., Кортасса С., Аон М.А. Митохондриальные ионные каналы: стражи жизни и смерти. Физиология 2005;20:303–15. http://dx.doi.org/10.1152/physiol.00020.2005.
  112. Крёмер Г., Галлуцци Л., Бреннер К. Пермеабилизация митохондриальной мембраны при гибели клеток. Physiol Rev 2007;87:99–163.
  113. Moos WH, Maneta E, Pinkert CA, Irwin MH, Hoffman ME, Faller DV, Steliou K. Эпигенетическое лечение нейропсихиатрических расстройств: аутизма и шизофрении. Drug Dev Res 2016;77.
  114. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Одхиа Т. Лечение детей с расстройствами аутистического спектра тетрагидрофурфурилдисульфидом тиамина: пилотное исследование. Neuroendocrinol Lett 2002; 23(4):303–8.
  115. Лонсдейл Д. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина: малоизвестное терапевтическое средство. Med Sci Monit 2004;10(9):RA199–203.
  116. Боулз Р.Г., Уильямс Дж.К. Митохондриальная болезнь и синдром циклической рвоты. Dig Dis Sci 1999;44(8 Приложение):103S–7S.
  117. Боулз Р.Г., Ловетт-Барр М.Р., Престон А., Ли Б.У., Адамс К. Ретроспективное исследование лечения синдрома циклической рвоты коэнзимом Q10 и амитриптилином. BMC Неврология 2010;10(1):1.
  118. Парих С., Сането Р., Фальк М.Дж., Ансельм И., Коэн Б.Х., Хаас Р. Современный подход к лечению митохондриальных заболеваний. Curr Treat Options Neurol 2009;11(6):414–30.
  119. Тарнопольский М.А. Митохондриальный коктейль: обоснование комбинированной нутрицевтической терапии при митохондриальных цитопатиях. Adv Drug Deliv Rev 2008;60(13):1561–7.
  120. Эймс Б.Н., Элсон-Шваб И., Сильвер Э.А. Высокодозная витаминная терапия стимулирует ферменты с пониженной аффинностью связывания коферментов (повышенная Km): связь с генетическими заболеваниями и полиморфизмами. Am J Clin Nutr 2002;75(4):616–58.
  121. Сюй Л., Ши Р. Взвешиваем и ждём: перспективы замены митохондриальных генов. Hum Fertil 2016:1–8.
  122. O’Киф Дж. Х., Гивала Н. М., O’Киф Дж. О. Диетические стратегии для улучшения показателей глюкозы, липидов, воспаления и сердечно-сосудистого здоровья после приема пищи. J Am Coll Cardiol 2008;51(3):249–55.
  123. Фэйрфилд К.М., Флетчер Р.Х. Витамины для профилактики хронических заболеваний у взрослых: научный обзор. JAMA 2002;287(23):3116–26. http://dx.doi.org/10.1001/jama.287. 23.3116.
  124. Виа М. Недоедание при ожирении: дефицит микроэлементов, способствующий развитию диабета. ISRN Эндокринология 2012;2012:103472. http://dx.doi.org/10.5402/2012/103472.
  125. Манор М.М. Влияние физической активности на потребность в тиамине, рибофлавине и витамине B6. Am J Clin Nutr 2000;72:598s–606s.
  126. Константини М.В. и др. Высокая распространенность дефицита витамина D среди спортсменов и танцоров. Clin J Sport Med 2010;20:368–71.
  1. Ловелл Г. Уровень витамина D у женщин, занимающихся спортивной гимнастикой. Clin J Sport Med 2008;18:159–61.
  2. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
  3. Мансанарес В., Харди Г. Добавки с тиамином для пациентов в критическом состоянии. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(6):610–7.
  4. Шналл П.Л., Добсон М., Ландсбергис П. Глобализация, работа и сердечно-сосудистые заболевания. Int J Health Serv http://dx.doi.org/10.1177/0020731416664687.
  5. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Хронические заболевания: основные причины смерти и инвалидности в США. 2015. стр. 16. http://www.cdc.gov/chronicdisease/overview/index.htm.
  6. Сулс Дж., Грин П.А., Дэвидсон К.В. Биоповеденческая [скорректированная] концепция для решения проблемы мультиморбидности. Психосоматическая медицина 2016;78(3):281–9.
  7. Дэвис Д.Р., Эпп М.Д., Риордан Х.Д. Изменения в данных Министерства сельского хозяйства США о составе 43 садовых культур с 1950 по 1999 год. J Am Coll Nutr 2004;23(6):669–82.
  8. Уортингтон В. Пищевая ценность органических и обычных фруктов, овощей и злаков. J Altern Complement Med 2001;7(2):161–73.
  9. Дэниелл Э., Райан Э.П. Нутригеном и микробиом кишечника: профилактика хронических заболеваний с помощью фитохимического разнообразия сельскохозяйственных культур. Издательство INTECH Open Access; 2012.
  10. Марлер Дж. Б., Уоллин Дж. Р. Здоровье человека, питательная ценность продуктов питания и устойчивые системы ведения сельского хозяйства. Белвью: Институт продовольственной безопасности; 2006.
  11. Самсел А., Сенефф С. Подавление глифосатом ферментов цитохрома P450 и биосинтеза аминокислот микробиомом кишечника: пути развития современных заболеваний. Entropy 2013;15(4):1416–63.
  12. Майерс Дж. П., Антониу М. Н., Блумберг Б., Кэрролл Л., Колборн Т., Эверетт Л. Г., Хансен М., Ландриган П. Дж., Ланфир Б. П., Меснаж Р., Ванденберг Л. Н. Опасения по поводу использования гербицидов на основе глифосата и риски, связанные с воздействием: согласованное заявление. Environ Health 2016;15(1):1.
  13. Компания Trusts PC. Рекордно высокие продажи антибиотиков для производства мяса и птицы. 2011 год.
  14. Шнайдер С.А. Помимо продуктов, которые мы едим: ветеринарные препараты в животноводстве. Форум по экологической политике Университета Дьюка февраль 2015;25(227).
  15. Поннампалам Э.Н., Манн Н.Дж., Синклер А.Дж. Влияние систем кормления на содержание омега-3 жирных кислот, конъюгированной линолевой кислоты и трансжирных кислот в австралийской говядине: потенциальное влияние на здоровье человека. Asia Pac J Clin Nutr 2006;15(1):21.
  16. Лехеска Дж. М., Томпсон Л. Д., Хоу Дж. К., Хентджес Э., Бойс Дж., Брукс Дж. К., Шрайвер Б., Гувер Л., Миллер М. Ф. Влияние традиционных систем кормления и кормления травой на питательную ценность говядины. J Anim Sci 2008;86(12):3575–85.
  17. Торстейнсдоттир Т.Р., Харальдссон Г., Фридриксдоттир В., Кристинссон К.Г., Гуннарссон Э. Куры-бройлеры как источник устойчивых к фторхинолонам кишечных палочек у людей, Исландия. Emerg Infect Dis 2010;16(1):133–6.
  18. Гётч В., Ван Пелт В., Нагелькерке Н., Хендрикс М.Г.Р., Буйтинг А.Г.М., Пети П.Л., Саббе Л.Дж.М., Ван Гритхёйзен А.Дж.А., Де Нилинг А.Дж. Рост устойчивости к фторхинолонам у кишечной палочки при инфекциях мочевыводящих путей в Нидерландах. J Antimicrob Chemother 2000;46(2):223–8.
  19. Питерс Р. Биохимические нарушения при дефиците витамина B1: применение современного биохимического анализа для его диагностики. Lancet 1936;227(5882):1161–5.
  20. Нардоне Р., Хёллер Й., Сторти М., Христова М., Теццон Ф., Голашевски С., Тринка Э., Бриго Ф. Нейрохимические, нейроанатомические и нейропсихологические изменения, вызванные дефицитом тиамина: переоценка. Sci World J 2013;2013.
  21. Вимокесант С.Л., Накорнчай С., Дханамитта С., Хилкер Д.М. Влияние употребления чая на уровень тиамина в организме человека. Nutr Rep Int 1974;9(5).
  22. Всемирная организация здравоохранения. Дефицит тиамина и его профилактика и контроль в условиях чрезвычайных ситуаций Доклад №: WHO/NHD/99.13. Женева: Департамент питания в целях охраны здоровья и развития, ВОЗ; 1999.
  23. Вимокесант С.Л., Хилкер Д.М., Накорнчай С., Рунгруангсак К., Дханамитта С. Влияние орехов бетеля и ферментированной рыбы на уровень тиамина у жителей северо-восточного Таиланда. Am J Clin Nutr 1975;28(12):1458–63.
  24. Лонсдейл Д. Обзор биохимии, метаболизма и клинических преимуществ тиамина(e) и его производных. Evid Based Complement Alternat Med 2006;3(1):49–59.
  25. Кимура Р. Таксономические соображения о Clostridium thiaminolyticum Кимуры и Ляо. Витамины 1964;30:29–32.
  26. Эдвин Э.Э., Льюис Г. Раздел E. Болезни молочного скота. Дефицит тиамина, в частности некроз коры головного мозга. J Dairy Res 1971;38(1):79–90.
  27. Эдвин Э.Э., Льюис Г. Роль тиаминазы рубца в некрозе коры головного мозга. Proc Nutr Soc 1971;30(1):7A.
  28. Эдвин Э.Э., Джекман Р. Быстрый радиоактивный метод определения активности тиаминазы и его применение для диагностики некроза коры головного мозга у овец и крупного рогатого скота. J Sci Food Agric 1974;25(4):357–68.
  29. Пилл А.Х., Дэвис Э.Т., Коллингс Д.Ф., Венн Дж.А.Дж. Экспериментальное воспроизведение повреждений коры головного мозга у теленка. Vet Rec 1966;78:737–8.
  30. Брин М. Антивитаминные эффекты ампролиума у крыс на активность транскетолазы в тканях. Токсикол Прил Фармакол 1964;6(4):454–8.
  31. Боуди Г.П., Родригес С., Файнштейн В., Элтинг Л.С. Клостридиальная бактериемия у онкологических больных. 12-летний опыт. Рак 1991;67(7):1928–42.
  32. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
  33. Мейер Дж. Н., Люнг М. К., Руни Дж. П., Сендуэл А., Хенгартнер М. О., Кисби Г. Э., Бесс А. С. Митохондрии как мишень для токсичных веществ в окружающей среде. Toxicol Sci 2013;134(1):1–17.
  34. Кэсс Х. Практическое руководство по предотвращению дефицита питательных веществ, вызванного приёмом лекарств. Nutr Rev Arch
  1. Уилл Й., Дайкенс Дж. Оценка токсичности для митохондрий в промышленности — десять лет развития технологий и новых идей. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;10(8):1061–7.
  2. Институт Линуса Полинга: информационный центр по микроэлементам. http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/.
  3. Медицинский центр Университета Мэриленда: Витамины. http://umm.edu/health/medical/reports/articles/vitamins.
  4. http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/ce/ceCourse.aspx?pc=08-40& cec=0&pm=5.
  5. https://www.statista.com/statistics/326883/leading-prescriptions-dispensed-in-the-us-diabetes-market/.
  6. Лян С., Чиен Х.К., Йи С.В., Джакомини М.М., Чен Э.К., Пио М., Хао Дж., Твелвес Дж., Лепист Э.И., Рэй А.С., Джакомини К.М. Метформин является субстратом и ингибитором переносчика тиамина человека THTR-2 (SLC19A3). Mol Pharm 2015;12(12):4301–10.
  7. Рейнстатлер Л., Ци Ю.П., Уильямсон Р.С., Гарн Дж.В., Оукли Г.П. Связь биохимического дефицита витамина B12 с терапией метформином и добавками с витамином B12 в рамках национального исследования здоровья и питания, 1999–2006 гг. Diabetes Care 2012;35(2):327–33.
  8. Де Ягер Дж., Куй А., Лехерт П., Вулффеле М.Г., Ван дер Колк Дж., Бетс Д., Вербург Дж., Донкер А.Дж., Стехаувер К.Д. Длительное лечение метформином пациентов с диабетом 2-го типа и риском дефицита витамина B12: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMJ 2010;340:c2181.
  9. Сюй Л., Хуан З., Хэ С., Ван С., Фан Д., Ли Й. Негативное влияние терапии метформином на уровень витамина B12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови: краткосрочное лечение приводит к негативным последствиям? Med Hypotheses 2013;81(2):149–51.
  10. Весселс Б., Сиапайте Дж., ван ден Брук Н.М., Николаи К., Промперс Дж.Дж. Метформин ухудшает функцию митохондрий в скелетных мышцах как у здоровых, так и у диабетических крыс в зависимости от дозы. PLoS One 2014;9(6):e100525.
  11. Браун Б., Эз П., Стивенс Б.Р., Хагобиан Т.А., Шарофф К.Г., Чипкин С.Р., Гольдштейн Б. Влияние метформина на максимальную аэробную способность. Appl Physiol Nutr Metab 2008;33(1):61–7.
  12. Шарофф К.Г., Хагобиан Т.А., Малин С.К., Чипкин С.Р., Ю Х., Хиршман М.Ф., Гудиер Л.Дж., Браун Б. Сочетание краткосрочного лечения метформином и одной тренировки не усиливает действие инсулина у людей с инсулинорезистентностью. Am J Physiol Endocrinol Metab 2010;298(4):E815–23.
  13. Анджеевский С., Грейвел С.П., Поллак М., Сен-Пьер Ж. Метформин напрямую воздействует на митохондрии, изменяя биоэнергетику клеток. Cancer Metab 2014;2(1):1.
  14. http://www.statista.com/statistics/242668/top-diabetes-drugs-in-the-us-based-on-prescriptions-dispensed-2011-2012/.
  15. Флеминг Дж. К., Тартаглини Э., Стейнкамп М. П., Шордерет Д. Ф., Коэн Н., Нойфельд Э. Дж. Ген, мутировавший при тиамин-зависимой анемии с диабетом и глухотой (TRMA), кодирует функциональный переносчик тиамина. Nat Genet 1999;22(3):305–8.
  16. Джакко Ф., Браунли М. Окислительный стресс и осложнения диабета. Circ Res 2010;107(9):1058–70.
  17. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
  18. Ларкин Дж. Р., Чжан Ф., Годфри Л., Молостов Г., Зендер Д., Раббани Н., Торнелли П. Дж. Индуцированная глюкозой регуляция переносчиков тиамина в проксимальном канальцевом эпителии почек приводит к недостаточности тиамина при диабете. PLoS One 2012; 7(12):e53175.
  19. Голомб Б.А., Эванс М.А. Побочные эффекты статинов. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(6):373–418.
  20. Торп В.Дж. Влияние оральных контрацептивов на потребность в витаминах и минералах. J Am Diet Assoc 1980;76(6):581–4.
  21. Тайрер Л.Б. Питание и противозачаточные таблетки. J Reprod Med 1984;29(7 Suppl.):547–50.
  22. Ван Л., О’Брайен П. Молекулярный механизм цитотоксичности 17α-этинилэстрадиола в изолированных гепатоцитах крыс. Can J Physiol Pharmacol 2013;92(1):21–6.
  23. Пратт Л.А., Броуди Д.Дж., Гу К. Употребление антидепрессантов лицами в возрасте 12 лет и старше: США, 2005–2008 гг. Краткий обзор данных NCHS
  24. Махер Р.Л., Хэнлон Дж., Хаджар Э.Р. Клинические последствия полипрагмазии у пожилых людей. Expert Opin Drug Saf 2014;13(1):57–65.
  25. Комер Дж. С., Олфсон М., Мойтабай Р. Национальные тенденции в области полипрагмазии у детей и подростков в амбулаторной практике, 1996–2007 гг. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010;49(10):1001–10.
  26. Мерикангас К.Р., Хе Дж.П., Рапопорт Дж., Витиелло Б., Олфсон М. Приём лекарств подростками в США с психическими расстройствами. JAMA Pediatr 2013;167(2):141–8.
  27. Митчелл А.А., Гилбоа С.М., Верлер М.М., Келли К.Е., Луик К., Эрнандес-Диас С., Исследование NBDP. Прием лекарств во время беременности, с особым вниманием к рецептурным препаратам: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol 2011;205(1):51-e1.
  28. Уорд Б.В. Множественные хронические заболевания у взрослых в США: обновление 2012 г. Prev Chronic Dis 2014;11.
  29. Полная база данных о натуральных лекарственных средствах: влияние препаратов на уровень питательных веществ и их дефицит. http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/ce/ceCourse.aspx?pc= 08-40&cec=0&pm=5.
  30. Маккормик Л.М., Бьюкенен-младший, Онвуамезе О.Э., Пирсон Р.К., Парадизо С. По ту сторону алкоголизма: синдром Вернике-Корсакова у пациентов с психическими расстройствами. Когнитивный нейрон 2011;24(4):209.
  31. Пейшото Ф. Сравнительное влияние раундапа и глифосата на окислительное фосфорилирование митохондрий. Хемосфера 2005;61(8):1115-22.
  32. Олуфунсо О.О., Бабунми Е.А., Бассир О. Влияние глифосата на митохондрии печени крыс in vivo. Токсикол, загрязняющий окружающую среду для быков 1979;22(1):357-64.
  33. http://www.theecologist.org/News/news_round_up/2987365/almost_all_germans_ contaminated_with_glyphosate.html .
  34. Крюгер М. и др. Обнаружение остатков глифосата у животных и человека. J Анальный токсикоз для окружающей среды 2014;4:210. http://dx.doi.org/10.4172/2161-0525.1000210 .
  35. Шехата А.А. и др. Влияние глифосата на потенциальные патогены и полезных представителей микробиоты домашней птицы in vitro. Curr Microbiol 2013;66(4):350-8. http://dx.doi . org/10.1007/s00284-012-0277-2.
  36. Соренсон М.Т., Поульсен Х.Д., Хойберг О. Меморандум о «скармливании генетически модифицированных соевых продуктов, устойчивых к глифосату, домашнему скоту». Датский центр продовольствия и сельского хозяйства; 2014.
  37. Свонсон Н.Л., Лью А., Абрахамсон Дж., Уоллес Б. Генетически модифицированные культуры, глифосат и ухудшение здоровья населения в Соединённых Штатах Америки. J Org Syst 2014;9(2):6–37.
  38. Бенбрук Б. Влияние генетически модифицированных культур на использование пестицидов в США — первые шестнадцать лет. Environ Sci Eur 2012;24:24. http://dx.doi.org/10.1186/2190- 4715-24-24.
  39. Аттене-Рамос М.С., Хуан Р., Сакамуру С., Уитт К.Л., Бисон Г.К., Шоу Л., Шнелльманн Р.Г., Бисон К.К., Тайс Р.Р., Остин К.П., Ся М. Систематическое исследование митохондриальной токсичности химических веществ, загрязняющих окружающую среду, с помощью количественного высокопроизводительного скрининга. Chem Res Toxicol 2013;26(9):1323–32.
  40. Голомб Б.А., Эллисон М., Коперски С., Кослик Х.Дж., Деварай С., Ричи Дж.Б. Коэнзим Q10 облегчает симптомы у ветеранов войны в Персидском заливе: результаты рандомизированного двойного слепого исследования. Neural Comput 2014;26(11):2594–651.
  41. Райхан Р.У., Стивенс Б.В., Раксит М.П., Риппл Дж.А., Тимбол К.Р., Адевуйи О., Ванметр Дж.У., Баранюк Дж.Н. Исследование влияния физических упражнений на состояние здоровья участников войны в Персидском заливе выявило две подгруппы с измененной структурой и функциями мозга. PLoS One 2013;8(6):e63903.
  42. Голомб Б.А. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и заболевания, связанные с войной в Персидском заливе. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(11):4295–300.
  43. Харари Ю.Н. «Sapiens: краткая история человечества». Рэндом Хаус; 2014.
  44. Горман Г.С., Элсон Дж.Л., Ньюман Дж., Пейн Б., МакФарланд Р., Ньютон Дж.Л., Тернбулл Д.М. Субъективно ощущаемая усталость очень распространена и изнуряет пациентов с митохондриальными заболеваниями. Neuromuscul Disord 2015;25(7):563–6.
  45. Платт Б.С. Дефицит тиамина при бери-бери у человека и при энцефалопатии Вернике. В: Дефицит тиамина. Бостон: Литтл, Браун и компания; 1967. стр. 135–43.
  46. Иноуэ К., Кацура Э. Клинические признаки и обмен веществ у пациентов с бери-бери. В книге «Бери-бери и тиамин». Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. С. 29–63.
  47. Роулз Дж. М., Уэллер Р. О. Семейная ассоциация метаболической миопатии, лактат-ацидоза и сидеробластной анемии. Am J Med 1974;56(6):891–7.
  48. Вольф П.Л., Левин М.Б. Авитаминоз Шошина. N Engl J Med 1960;262(26):1302–6.
  49. Макинтайр Н., Стэнли Н.Н. Сердечная форма бери-бери: два варианта проявления. Br Med J 1971;3(5774):567–9.
  50. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж. Потенциальная ценность транскетолазы эритроцитов в метаболической оценке заболеваний. Cleve Clin Q 1978;45(3):267.
  51. Lonsdale D, Shamberger RJ. Red cell transketolase as an indicator of nutritional deficiency. Am J Clin Nutr 1980;33(2):205–11.
  52. Williams RD, Mason HL, Power MH, Wilder RM. Induced thiamine (vitamin B1) deficiency in man: relation of depletion of thiamine to development of biochemical defect and of polyneuropathy. Arch Intern Med 1943;71(1):38–53.
  53. Kramer J, Goodwin JA. Wernicke’s encephalopathy: complication of intravenous hyperalimentation. JAMA 1977;238(20):2176–7.
  54. Lonsdale D. Wernicke’s encephalopathy and hyperalimentation. JAMA 1978;239(12): 1133.
  55. Lonsdale D, Cooper JR. Thiamine metabolism in disease. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1975;5(3):289–313.
  56. Bennett T, Evans D, Hampton JR, Hosking DJ. Abnormal cardiovascular reflexes in subjects with autonomic neuropathy. J Physiol 1975;246(2):47P.
  57. Frank HJ, Frewin DB, Robinson SM, Wise PH. Cardiovascular responses in diabetic dysautonomia. Aust N Z J Med 1972;2(1):1–7.
  58. Blass JP, Gleason P, Brush D, et al. Thiamine and Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1988;45:833–5.
  59. Meador KJ, Lorig D, Nichols M, et al. Preliminary findings of high dose thiamine in dementia of Alzheimer’s type. J Geriatr Psychiatry Neurol 1993;6:222–9.
  60. Mastrogiacoma F, Bettendorff L, Grisar T, Kish SH. Brain thiamine, its phosphate esters and its metabolizing enzymes in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996;39:585–91.
  61. Henderson GI, Schenker S. Reversible impairment of cerebral DNA synthesis in thiamine deficiency. J Lab Clin Med 1975;86:77–90.
  62. Vortmeyer AO, Hagel C, Laas R. Hypoxia-ischemia and thiamine deficiency. Clin Neuropathol 1993;12(4):184–90.

 

ГЛАВА 4

Оценка и лечение

Метаболизм тиамина в клинических условиях

Практика

Содержание

  • Когда следует учитывать дефицит тиамина 
  • Как оценить уровень тиамина в клинической помощи 
  • Дефицит тиамина в офисе 
  • При оказании неотложной помощи: учитывайте синдром Вернике-Корсакова
  • Дефицит тиамина в сравнении С Зависимостью 
  • Лабораторные показатели для определения содержания тиамина 
  • Функциональное измерение Тиамина 
  • Активность транскетолазы 
  • Эффект тиаминпирофосфата 
  • Поддержка исследований в области TKA и TPPE 
  • Закономерности активности транскетолазы 
  • Тиамин при болезни Ли 
  • Альтернативные наблюдения, указывающие на дефицит тиамина 
  • Пируват крови или мочи 
  • Лактат 
  • Церебральные лактатные дублеты С использованием масс-спектрометрии 
  • Креатин в моче, креатинин и мочевая кислота 
  • Креатин и уровни креатинина в клинической помощи 
  • Гиперурикурия 
  • Аминокислоты с мочой 
  • Переаминирование 
  • Трансметилирование 
  • Аминокислоты в моче при дефиците тиамина и функциональных вегетативных нарушениях 
  • Аминокислотурия 
  • Кетокислоты мочи 
  • Подводя итог: соотношение лактата, пирувата и аминокислот в моче при синдроме Рея
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Нелабораторные методы оценки дефицита тиамина и вегетативной функции 
  • Асимметричное пульсовое давление и ортостатическая гипер- или гипотония 
  • Функции мозжечка: походка, равновесие и когнитивно-эмоциональный контроль 
  • Оценка походки и равновесия 
  • Другие признаки мозжечковой дисфункции 
  • Снижение когнитивных функций при нарушении митохондриального окисления 
  • Усталость, гиперсомния и анорексия как признаки недостаточного количества АТФ 
  • Терапия тиамином: За пределами RDA 
  • Дозировка тиамина 
  • Производные тиамина для клинической помощи 
  • Тиамин тетрагидрофурфуриловый дисульфид 
  • Клиническая оценка TTFD 
  • Влияние TTFD на кровяное давление у SHR 
  • Зависимость от тиамина 
  • Внутривенное введение тиамина в острых и хронических случаях 
  • Дополнительные питательные вещества 
  • Парадоксальные реакции на внутривенное введение тиамина и других питательных веществ 
  • Тиамин в клинической практике: лечение функциональных и генетических нарушений 
  • Дефицит пируватдегидрогеназы 
  • Перемежающаяся мозжечковая атаксия с дефицитом пируваткиназы 
  • Когнитивное Тестирование 
  • Долгосрочный прогресс 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Взаимодействие питательных веществ 
  • Гипогликемия, чувствительная к тиамину, при применении биотина
  • Переаминирование 
  • Авитаминоз с нарушениями метилирования, приводящими к дефициту фолиевой кислоты и витамина B12 
  • Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину: проблемы с метилированием 
  • Лихорадочная лимфаденопатия, чувствительная к тиамину: Взаимосвязь
  • Содержит фолиевую кислоту и витамин В12 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Комплексный Регионарный Болевой Синдром, Чувствительный к питательным веществам 
  • Заключение 
  • Список литературы 

Современная медицинская модель требует постановки диагноза, по сути, в описательных терминах; диагноз должен быть сначала отфильтрован через клиническое восприятие врача, а затем через какой-либо механизм технологического подтверждения, лабораторные анализы, визуализацию и т. д. Если какое-либо из этих двух требований не соблюдается, то заболевание считается психосоматическим или фактически несуществующим. Это наносит большой ущерб пациентам, чьи заболевания с трудом поддаются современной диагностике, например, заболевания, связанные с митохондриями и нарушением вегетативной функции. Эти болезненные процессы, как мы неоднократно демонстрировали, не только нарушают нормативные системы клинической классификации, но и не поддаются большинству методов традиционного тестирования, особенно на ранних стадиях.

Более полувека назад появилось понятие биохимических поражений, предполагающее, что “патологические нарушения могут быть вызваны изменениями в биохимии …” и что медицине следует “… сосредоточить исследования на начальных ферментативных изменениях в пораженных тканях, а не ждать развития событий, ведущих к повреждению тканей, видимому в микроскоп”.1 Идея заключалась в том, чтобы обнаружить аберрантные биохимические паттерны до появления более заметных поражений. Это понятие, которое за прошедшие десятилетия почти утратило популярность, но которое мы поддерживаем всем сердцем. Дефицит питательных веществ, из-за их роли в окислительном метаболизме и множестве других ферментативных реакций, вызывает биохимические нарушения. Патологические процессы, запускаемые в результате этого, проявляются задолго до появления анатомических нарушений, которые можно выявить с помощью более традиционных методов исследования.

В этой главе описываются лабораторные и другие методы оценки биохимических нарушений, вызванных дефицитом тиамина, а также случаи, когда следует учитывать дефицит тиамина при оказании медицинской помощи, и способы его лечения после выявления. Мы рассматриваем возможность применения мегадоз тиамина в качестве терапевтического подхода при наличии клинических и лабораторных признаков митохондриальной дисфункции. Мы обращаем внимание на такие заболевания, как диабет и болезни головного мозга, которые, как известно, связаны с нарушением метаболизма тиамина.

КОГДА СЛЕДУЕТ УЧИТЫВАТЬ ДЕФИЦИТ ТИАМИНА

Один из первых вопросов, на который нужно ответить: «Когда следует задуматься о дефиците тиамина?» Наш ответ: «Всегда». Состояние тиамина и питательных веществ следует рассматривать как основной компонент современной медицины. Тиамин не является волшебным средством от всех болезней, но его роль в пируват-карбоксилазном цикле делает его критически важным для здоровья и выживания человека. Когда мы учитываем множество факторов, связанных с питанием, лекарствами и окружающей средой, которые могут привести к дефициту тиамина и нарушению работы митохондрий, становится ясно, что дефицит тиамина более вероятен как при хроническом, так и при остром лечении. Исследования подтверждают это:

  • До 76% диабетиков (первого и второго типа) испытывают дефицит тиамина2 из-за нарушения функции переноса тиамина почками3 и поджелудочной железой4. Регуляция уровня глюкозы5 и побочные эффекты гипергликемии6,7 улучшаются при приёме добавок с тиамином.
  • По меньшей мере у 29% пациентов с ожирением наблюдается дефицит тиамина; у 49% пациентов, прошедших бариатрическую операцию, был выявлен дефицит тиамина.8
  • Примерно у 40% пожилых людей, живущих в обществе, наблюдается дефицит тиамина, в то время как у 48% пожилых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии9, может наблюдаться дефицит тиамина.
  • У 55% онкологических больных был выявлен дефицит тиамина.10
  • Неизвестное количество пациентов, находящихся в критическом состоянии, испытывают дефицит тиамина. Дефицит тиамина у пациентов, находящихся в критическом состоянии, как у детей, так и у взрослых, связан с 50-процентным увеличением смертности от всех причин.11 И наоборот, добавление тиамина в случаях лактоацидоза у пациентов, находящихся в критическом состоянии, когда дефицит тиамина не всегда распознается в отделении неотложной помощи, является перспективным методом лечения.12
  • Случайная выборка из 500 пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи в Соединённом Королевстве в течение 3-дневного периода, показала, что у 20% пациентов был дефицит тиамина.13
  • У 33% пациентов с застойной сердечной недостаточностью наблюдается дефицит тиамина.14
  • У 38% беременных женщин может наблюдаться дефицит тиамина15, особенно при гиперемезисе беременных. Дефицит тиамина во время беременности связан с гибелью матери и плода16
  • У 30% пациентов психиатрических клиник наблюдается значительный дефицит питательных веществ, в том числе тиамина.17
  • Инфекция усиливает дефицит тиамина.18
  • Побочные реакции на лекарства и вакцины часто вызывают дефицит тиамина.19

Если мы знаем, что тиамин необходим для функционирования митохондрий и его недостаток приводит к множеству симптомов, которые в конечном итоге могут привести к повреждению мозга, сердечной недостаточности и смерти, и если мы знаем, что у значительной части населения наблюдается дефицит тиамина, особенно у хронически и остро больных, не должны ли мы в обязательном порядке оценивать уровень тиамина? И, что ещё важнее, не должны ли мы назначать тиамин этим и другим группам населения? Учитывая роль тиамина в окислительном метаболизме и функционировании митохондрий в целом, вполне возможно, что текущий кризис каким-то образом связан с уровнем тиамина. Неважно, является ли тиамин причиной или следствием заболевания. Важно то, что тиамин улучшит состояние.

КАК ОЦЕНИТЬ УРОВЕНЬ ТИАМИНА ПРИ ОКАЗАНИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ

Однако в современной медицине, основанной на передовых технологиях, дефицит тиамина вряд ли приходит на ум современному врачу, так как же можно рассматривать конкретного пациента в рамках дифференциального диагноза? Ограниченное время, отведённое на консультацию, и необходимость в электронной записи требуют некоторых идей, которые могут дать подсказки.

Дефицит тиамина в офисе

Быстрая проверка истории болезни: задайте конкретные вопросы о потреблении сладостей, в том числе тортов, десертов и газированных напитков, а также стандартный вопрос об употреблении алкоголя. Это особенно актуально для рациона детей20:

  1. Чем больше симптомов в анамнезе, тем выше вероятность того, что заболевание имеет митохондриальную природу. При сочетании употребления сладостей и митохондриального заболевания можно предположить дефицит тиамина.
  2. Синдром постуральной ортостатической тахикардии является распространённым проявлением дефицита тиамина у взрослых и различных форм эмоциональных и поведенческих проблем у детей. Дизавтономия является наиболее характерным проявлением бери-бери на ранних стадиях.19

При острой или неотложной помощи: Рассмотрим болезнь Вернике

Энцефалопатия Вернике, более серьёзная форма дефицита тиамина, хорошо известна по названию, но не на практике. Действительно, триада неврологических симптомов (нарушения глазодвигательных функций, атаксия, изменения памяти и психического состояния) изучается в медицинских вузах на протяжении многих поколений, и большинство студентов-медиков первого курса (и любой студент-психолог) могут легко её распознать. Однако на практике дефицит тиамина настолько редко вызывает подозрения, что даже в самых тяжёлых формах клинический диагноз не ставится в 80% случаев у взрослых.21 У детей дефицит тиамина не диагностируется в 58% случаев.22 Эти цифры отражают тревожную нехватку клинических знаний отчасти потому, что триада Вернике недостаточно точно описывает симптоматику (только у 16% пациентов с подтверждённым диагнозом «синдром Вернике» наблюдаются все три компонента симптоматики21), но в основном потому, что мы просто не выявляем дефицит тиамина или других питательных веществ при оказании медицинской помощи. Дефицит тиамина, по-видимому, редко подозревается или диагностируется клинически или с медицинской точки зрения даже у хронических алкоголиков, но особенно у непьющих людей. В свете распространённости дефицита тиамина в острой фазе, роли тиамина в функционировании митохондрий и последующих рисков, связанных с дефицитом, мы считаем, что тестирование на дефицит тиамина и его восполнение должны рассматриваться как стандарт медицинской помощи.

Дефицит тиамина в сравнении с зависимостью

Зависимость от тиамина представляет собой более тяжёлую и зачастую более хроническую форму дефицита тиамина, связанную с генетической аномалией в связывании кофактора с ферментом. Даже если клиническое проявление заболевания выявлено, неэффективность умеренных доз тиамина может привести к выводу, что метаболизм тиамина не нарушен, и врач прекратит приём тиамина. При зависимости от тиамина требуются большие дозы тиамина, часто в течение длительного времени. Если клинические и/или лабораторные данные указывают на дефицит тиамина, но симптомы не поддаются лечению добавками, следует рассмотреть возможность зависимости от тиамина и соответствующим образом скорректировать дозировку.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ТИАМИНА

Если есть подозрение на дефицит тиамина, возникает вопрос: «Нужно ли проводить лабораторное исследование, и если да, то какие анализы?» Ответ: да, нужно проводить исследование. Однако не всегда есть возможность провести точный анализ, поэтому врач может столкнуться с необходимостью лечить пациента вслепую и искать клинические признаки, подтверждающие реакцию на тиамин. Поскольку тиамин растворим в воде и нетоксичен, метод оценки реакции на лечение приемлем и даже оправдан в случаях, когда предполагается серьёзный дефицит тиамина. Конечно, врач может назначить пациенту мегадозы тиамина, если клинические данные указывают на такую возможность. За 40 лет доктор Лонсдейл вылечил сотни пациентов и ни разу не столкнулся с побочными эффектами.

В настоящее время существует пять методов измерения уровня тиамина, каждый из которых обладает разной степенью чувствительности и специфичности23:

  • Тиамин в крови
  • Выведение тиамина с мочой
  • Пируват и лактат
  • Высокоэффективная жидкостная хроматография цельной крови (ВЭЖХ)
  • Активность транскетолазы эритроцитов (ETKA)/эффект тиаминпирофосфата (TPPE)

Наиболее распространённым из них является определение концентрации свободного тиамина в крови или плазме. Этот метод используется в большинстве крупных лабораторий. К сожалению, концентрация тиамина, измеренная в крови или плазме, обычно находится в пределах нормы даже при выраженном дефиците тиамина и в лучшем случае отражает недавнее потребление тиамина. Поскольку в крови содержится всего 0,8% от общего количества свободного тиамина в организме, определение концентрации свободного тиамина в крови не отражает его уровень в тканях.24 Аналогичным образом, выведение тиамина не является особенно точным показателем, отражающим только потребление тиамина непосредственно перед тестированием.

Поскольку тиамин необходим для метаболизма пирувата, повышенный уровень пирувата и лактата может указывать на дефицит тиамина, особенно если нет других вариантов тестирования на тиамин. Однако это тоже проблематично, особенно если уровень тиамина низкий. Тем не менее, когда прямое определение невозможно, могут быть полезны косвенные методы.

ВЭЖХ цельной крови представляет собой один из новейших методов тестирования и может использоваться для измерения уровня тиамина, тиаминдифосфата (биологически активной формы тиамина) и его эфиров в эритроцитах. ВЭЖХ обеспечивает более чувствительное определение запасов тиамина, чем вышеупомянутые методы анализа крови или мочи. Этот метод позволяет разделять и измерять свободный тиамин и его фосфатные эфиры.25 Поскольку эфиры тиамина разрушаются раньше, чем нефосфорилированный или фосфорилированный тиамин, этот метод, возможно, более чувствителен к раннему дефициту тиамина.26 Однако ВЭЖХ является дорогостоящим и труднодоступным методом.

Среди доступных тестов мы считаем наиболее чувствительным показателем уровня тиамина тест ETKA/TPPE. Эта пара тестов оценивает функциональное использование тиамина и точно отражает запасы тиамина на тканевом уровне.27,28 В оставшейся части этой главы мы сосредоточимся на тестировании транскетолазы, поскольку считаем его наиболее точным методом, доступным на сегодняшний день.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ ТИАМИНА

Чтобы выявить дефицит тиамина, особенно на ранних стадиях, важно понимать, как тиамин используется внутри клеток. Тиамин и магний являются кофакторами фермента транскетолазы, который дважды встречается в пентозофосфатном пути, также называемом гексозомонофосфатным шунтом (HMPS). Также следует помнить, что тиамин должен транспортироваться в клетку и в митохондрии с помощью белков-переносчиков, а затем фосфорилироваться для активации. Любой из этих процессов может быть нарушен, что приводит к нормальной концентрации тиамина в крови, но к дефициту тиамина внутри клеток и в митохондриях. Понимание этого процесса позволяет нам более точно и функционально измерять уровень тиамина. Поскольку HMPS содержится в эритроцитах, их можно использовать для определения активности транскетолазы путем измерения концентрации ее продукта в единицу времени.29 Анализ на транскетолазу проводится в два этапа.

Активность транскетолазы

Во-первых, базовая активность измеряется в международных единицах на литр крови в единицу времени и обозначается как активность транскетолазы (TKA). В лаборатории, которой пользовался доктор Лонсдейл и которая сейчас закрыта, нормальный диапазон был установлен для людей, не имеющих симптомов и внешне здоровых (42–86 мЕ/л/мин).

Эффект Тиаминпирофосфата

TKA повторяют после добавления тиаминпирофосфата (TPP) в реакционную среду. Если активность фермента повышается, это свидетельствует о том, что фермент не был насыщен своим кофактором. Это выражается в процентном увеличении активности по сравнению с базовым уровнем, на что указывает так называемый TPPE. Нормальным считается диапазон от 0% до 18%. При контроле уровня тиамина этот тест можно использовать для выявления дефицита магния, но, насколько нам известно, этого не делали. Мы предлагаем всем практикующим врачам, желающим расширить свою практику и включить в неё выявление дефицита тиамина, обратиться в медицинскую лабораторию, услугами которой они пользуются. Методика была опубликована Массодом и др.30

Поддержка исследований в области TKA и TPPE

В период с 1983 по 1986 год в ходе клинической практики доктора Лонсдейла ТКА и ТПЭ были проведены 1011 пациентам. У 283 пациентов (28%) были выявлены отклонения либо в ТКА, либо в ТПЭ, либо в обоих исследованиях. Из общего числа пациентов с такими отклонениями 36 были выбраны в качестве репрезентативной выборки, и клинические проявления сопоставлялись с результатами последующих лабораторных исследований после приема тиамина. Это убедительно свидетельствует о том, что в Соединённых Штатах широко распространён дефицит питательных веществ, и он заслуживает большего внимания, чем в настоящее время.31

На основе этой работы доктор Лонсдейл пришёл к выводу, что дефицит тиамина может протекать в лёгкой бессимптомной форме, что обеспечивает широкий диапазон допустимых или нормальных значений TPPE по скользящей шкале. Возможно, TPPE в 15% может вызывать симптомы дефицита тиамина у одного человека, в то время как у другого 18% могут протекать бессимптомно. Опыт доктора Лонсдейла показал, что во многих случаях TKA будет находиться в пределах нормы, когда TPPE повышен, но всё равно в допустимых пределах. Если этот результат теста считается нормальным, то это может привести к отказу от лечения дефицита тиамина как основной причины симптомов пациента. В других ситуациях уровень TKA находился в пределах нормы, а уровень TPPE значительно превышал допустимый диапазон в 18%, что явно указывало на дефицит тиамина. После лечения тиамином уровень TKA повышался до нормы, а уровень TPPE снижался, часто до нуля, что указывало на полное насыщение фермента. Если фермент полностью насыщен тиамином, то строго нормальный показатель TPPE будет равен нулю. В настоящее время нам известно, что некоторые лаборатории проводят TKA без TPPE. Таким образом, можно ожидать, что симптомы, возникающие из-за дефицита тиамина, будут ошибочно диагностированы как вызванные другими факторами, если уровень TKA находится в пределах нормы.

Уэллс и др. обнаружили, что при мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина B12, уровень TKA будет выше нормы, но не при анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, что позволяет различать эти две разные причины.32

Другие лабораторные исследования, которые часто показывают отклонения от нормы при дефиците тиамина, включают анализ на маркеры воспаления, фибриноген и сверхчувствительный С-реактивный белок (СРБ). Повышенный уровень триглицеридов практически однозначно указывает на употребление сахара.19 В исследованиях на животных было показано, что сахароза и фруктоза снижают чувствительность к инсулину, что потенциально связано с индуцированной гипертриглицеридемией.33 Изменения в количестве лейкоцитов могут включать эозинофилию.34

Закономерности активности транскетолазы

  1. Иногда уровень TKA низкий, а уровень TPPE в норме, и это может указывать на то, что с ферментом что-то не так.35
  2. В большинстве случаев дефицита тиамина, по нашему опыту, уровень TPPE повышен, иногда значительно, а уровень TKA находится в пределах нормы.
  3. При более серьёзном дефиците TKA низкий, но находится в пределах нормы, а TPPE высокий.

Сопоставление симптомов пациента с пониженным уровнем TPPE и повышенным уровнем TKA (при сохранении показателей в пределах нормы) — отличный способ доказать клинический эффект от приема добавок с тиамином. Это может быть сложно, поскольку ферментный комплекс также зависит от магния.36 Дефицит магния усугубляет клинические проявления дефицита тиамина.37 Дефицит магния и кальция влияет на распределение тиамина в мозге крыс.38 У пациентов с дефицитом витамина B12 было обнаружено повышение уровня TKA, но не у тех, у кого анемия была вызвана дефицитом фолиевой кислоты.39,40

Тиамин при болезни Ли

В 1969 году Купер и его коллеги опубликовали результаты своего исследования дефицита тиаминтрифосфата (ТТП) при болезни Ли, также известной как подострая некротизирующая энцефаломиелопатия (СНЭ).41 Патофизиология этого заболевания аналогична, но не идентична патофизиологии болезни Вернике. Их диагноз зависел от обнаружения в моче вещества, которое, по сообщениям, ингибировало образование ТТП.42 Вещество так и не было идентифицировано, и это важное исследование в конечном итоге было прекращено из-за отсутствия финансирования.

Моча нескольких пациентов с полисимптомным заболеванием, у которых клинически подозревали дефицит тиамина, но при этом результаты тестов на транскетолазу были в норме, была отправлена в лабораторию Купера, и результаты этого теста оказались положительными. Все пациенты отреагировали на приём тиамина. Ни один из этих пациентов не мог считаться примером болезни Ли.43 Это было единственное лабораторное исследование, которое когда-либо указывало на дефицит TTP, и в настоящее время не существует клинически доступного метода, позволяющего выявить эту жизненно важную связь в наших знаниях о метаболизме тиамина в мозге. Хотя в настоящее время считается, что SNE является наиболее распространённым у детей проявлением митохондриальной болезни, 44 тиаминпирофосфокиназа, фермент, синтезирующий ТПФ, считается одной из мутаций, вызывающих это заболевание, и считается, что его можно лечить. 45 Вся эта информация заставляет задуматься о том, всегда ли митохондриальная дисфункция обусловлена генетически или может быть приобретена в результате длительного дефицита кофакторов, экологических травм, употребления «рекреационных» наркотиков или даже рецептурных препаратов.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ, УКАЗЫВАЮЩИЕ НА ДЕФИЦИТ ТИАМИНА

Многим врачам-клиницистам трудно понять, что биохимические реакции находятся в постоянном динамическом состоянии. Концентрация метаболитов в крови и моче постоянно меняется, и в совокупности они отражают общую функцию организма. Точно так же эти изменения, предположительно, отражают стадию развития заболевания, и концентрация определённого метаболита может быть низкой, нормальной или повышенной при одном и том же заболевании у одного и того же пациента в разное время. Нередко клинический диагноз ставится на основании лабораторных наблюдений без достаточного учёта этих факторов. По этой причине важно понимать некоторые соответствующие изменения в биохимии, которые могут указывать на дефицит тиамина. В идеале, эти методы должны использоваться совместно с тестированием на транскетолазу и, таким образом, предоставлять клиницисту более полную картину процесса заболевания пациента и функциональных нарушений, которые могут быть использованы для руководства лечением. Однако, когда более чувствительные методы тестирования на тиамин недоступны, о дефиците тиамина можно судить умозаключительно, сочетая клиническое подозрение с косвенными показателями активности тиамина. Следует отметить, что эти методы не так чувствительны, как тест на транскетолазу, и в случае отрицательного результата не позволяют исключить дефицит тиамина. Однако мы снова должны подчеркнуть, что тиамин, даже в больших дозах, делает эмпирическое лечение дефицита тиамина без тестирования возможным и безопасным.

Пируват крови или мочи

При дефиците тиамина хорошо заметно повышение уровня пирувата в крови и моче, поскольку пируват блокируется пируватдегидрогеназой, а из него образуется лактат.46 Пример 4.1 иллюстрирует роль тиамина в лечении лактоацидоза.47

Пример из практики 4.1 Лактоацидоз у 4-летнего мальчика

Сообщалось о 4-летнем мальчике с медуллобластомой, у которого развился лактат-ацидоз после гиповитаминозного парентерального питания, назначенного ему из-за септического шока. Авторы обсуждают разницу между лактат-ацидозом типа А (гипоксическим) и типа В (псевдогипоксическим), указывая на то, что тип В является недостаточно изученным клиническим состоянием. Этому пациенту внутривенно вводили тиамин, что быстро нормализовало уровень лактата, который затем оставался стабильным, что демонстрирует, что дефицит тиамина может вызывать лактат-ацидоз.

Лактат

Лактат — это топливо, которое легко используется организмом в ответ на изменение метаболических потребностей (физическая нагрузка и стрессовые факторы48) и эффективности (потребление кислорода, доступность питательных веществ и кофакторов). Если сильно упростить, то степень выработки и использования лактата во время тренировки указывает на общую физическую форму. Аналогичным образом выработка и использование лактата являются ключевыми показателями общего функционирования митохондрий. Если основной жалобой является чрезмерная усталость и/или чрезмерная усталость после физических нагрузок, то лактат-ацидоз может помочь отличить основную причину от других дисрегуляторных синдромов, приводящих к инвалидности. 49 Хотя измерение уровня лактата распространено в отделениях интенсивной терапии, где лактат-ацидоз представляет реальную угрозу, дефицит тиамина часто не рассматривается в качестве основной причины.

Церебральные лактатные дублеты с использованием Масс-Спектрометрии

Точно так же, как избыток лактата и пороговые значения переносимости в мышцах отражают общую физическую форму в условиях повышенных метаболических потребностей, то же самое происходит и с лактатом в мозге.. Связь между лактатом и функционированием митохондрий была открыта совсем недавно и до сих пор горячо обсуждается.50 Долгое время считалось, что лактат остается вне митохондрий. Теперь имеются данные, свидетельствующие о том, что митохондрии могут преобразовывать лактат в АТФ и что лактат поступает в митохондрии и выводится из них для использования при необходимости.51 Хотя масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой (МС-ИСП) является, возможно, более дорогостоящим, технически сложным и менее прямым методом измерения дефицита тиамина, она становится ценным инструментом для визуализации использования лактата мозгом.50

Молекула лактата имеет два слабо связанных сигнала или резонанса. При просмотре на MRS-сканере дублет лактата выглядит как двойной пик в алгоритме сигнала, указывающий на переход от аэробного к анаэробному метаболизму.52 У пациентов с генетическими митохондриопатиями исследователи смогли выявить региональные различия в уровне лактата в мозге, соответствующие неврологической и клинической симптоматике, связанной с каждой митохондриопатией. Дуплеты лактата в мозге были обнаружены при аутизме53, старении49 (хотя механизмы до сих пор изучаются54) и других митохондриальных заболеваниях и могут стать полезным инструментом для оценки степени и масштабов неврологических нарушений при дизавтономических синдромах с дефицитом тиамина или без него.

Креатин в моче, креатинин и мочевая кислота

Особой потребностью в оценке питательной и биохимической адекватности является относительно простой метод, с помощью которого можно было бы легко измерить энергетический обмен у пациентов. Если бы такой инструмент был легкодоступен и мог бы многократно использоваться для мониторинга терапевтического прогресса, он должен был бы быть неинвазивным, и было бы полезнее, если бы исследования могла проводить стандартная клиническая лаборатория. Такая концепция примерно похожа на ту, которую использует инженер для оценки рабочих характеристик очень сложных механизмов. В качестве аналогии можно привести использование амперметра в автомобиле. В этом приборе не существует «нормального» положения стрелки. Центральная линия обозначает границу между зарядным и разрядным состоянием батареи. Эта аналогия, по-видимому, имеет мало общего со сложным механизмом человеческого тела или, возможно, с более простым механизмом одной клетки, но совокупное действие всех клеток в организме представляет собой общий энергетический обмен, и поэтому можно было бы каким-то образом отслеживать коллективный клеточный обмен, как это делает инженер.

Креатин и уровни креатинина в клинической помощи

Мы попытались использовать уникальную биохимическую связь между креатином и креатинином в организме в качестве средства получения такого рода общей информации. Креатин синтезируется в печени и почках, когда амидная группа аргинина переносится на азот глицина с образованием орнитина и гуанидиноуксусной кислоты. Затем происходит метилирование, сначала путём реакции метионина и АТФ в присутствии активирующего фермента с образованием S-аденозилметионина, который затем переносит метильную группу на гуанидиноуксусную кислоту под действием гуанидиноацетатметилферазы с образованием креатина и S-аденозилгомоцистеина. Таким образом, для образования креатина требуется АТФ, что, по сути, является показателем окислительного метаболизма и также зависит от наличия метионина и скорости образования S-аденозилметионина.55

Метильная группа креатина стабильна, и его азот не используется в качестве источника синтеза белка. Таким образом, креатин можно считать конечным продуктом метаболизма глицина, аргинина и метионина. Креатин переносится кровью, и 95% его впоследствии обнаруживается в мышцах. Остальные 5% находятся в мозге и яичках.56 Имеются доказательства того, что креатин активно транспортируется через плазматическую мембрану мышечных клеток, а затем фосфорилируется с образованием фосфокреатина в результате реакции креатин + АТФ = фосфокреатин и АДФ. Эта обратимая реакция обеспечивает выработку АТФ по мере необходимости в сократительном участке мышцы, и на равновесие реакции влияет концентрация ионов магния. Креатин, образующийся во время мышечной активности, может играть роль в выработке энергии посредством механизма обратной связи.57 Образование креатинина, по-видимому, происходит почти исключительно из фосфокреатина,55 является неферментативным и при нормальном состоянии здоровья представляет собой конечный продукт метаболизма креатина. На рис. 4.1 показаны синтез, транспорт и использование креатина, а также его связь с креатинином при выведении из организма.

Рисунок 4.1 Креатин и метаболизм креатинина.

Креатинин содержится в моче в больших концентрациях по сравнению с очень небольшим количеством креатина. Таким образом, исследуя концентрацию креатина и креатинина в моче, можно получить информацию о ряде метаболических и физиологических состояний. Высокая концентрация креатина и креатинина в нормальном соотношении указывает на быстрый обмен веществ по сравнению с низкими концентрациями, которые указывают на обратное. Высокая концентрация креатина в моче при относительно низком уровне креатинина может указывать на несколько возможных вариантов.

Избыток креатина в печени и почках перегружает транспортную систему плазматической мембраны или «задерживается» в ней, образуя фосфокреатин в мышечной клетке. В то время56 механизм этого явления был неизвестен. Теперь мы знаем, что креатин требует наличия переносчика, а дефицит переносчика препятствует проникновению креатина в ткани и приводит к значительным интеллектуальным нарушениям, эпилепсии и афазии.58 Недостаток функции переносчика приводит к повышенному почечному клиренсу. Потеря креатина мышечными клетками из-за аномальной утечки через плазматическую мембрану связана с мышечной дистрофией.

Благодаря клиническому опыту доктора Лонсдейла в выявлении пациентов с нарушением пируватдекарбоксилазы59 он стал регулярно собирать 24-часовую мочу в течение 12 часов днём и ночью, чтобы определить, есть ли разница в показателях креатинина и креатина. Часто было удивительно наблюдать радикальные изменения в этих показателях, что позволяло предположить, что на эту форму азотистого обмена также влияет циркадный ритм. Хотя концентрация сильно различалась у разных пациентов, а также при повторных исследованиях у одного и того же пациента, соотношение креатина и креатинина оставалось удивительно постоянным у здоровых детей, но сильно различалось у детей с заболеваниями.

Изменение этого соотношения может быть довольно полезным показателем метаболической неэффективности механизма абсорбции и, следовательно, может быть интерпретировано как косвенное свидетельство активности клеточных мембран. Если тест повторяется у пациента, проходящего лечение, пациент может выступать в качестве своего собственного контроля. В некоторых случаях соотношение креатинина к креатинину можно изобразить в виде графика и легко проследить тенденцию изменения этого соотношения. Как уже было сказано, биохимия относительно проста, и именно благодаря этим метаболическим ограничениям она может быть полезна для получения информации об основных нарушениях, которые могут быть общими для ряда заболеваний.

Креатинурия у взрослых

Креатинурия наблюдалась при бери-бери, а также при экспериментально вызванном дефиците тиамина. Наблюдение за крысами показало, что креатинурия возникала в результате дефицита калорий, вызванного экспериментальным голоданием. Когда анорексия была вызвана дефицитом тиамина, креатинурия возникала гораздо раньше и была статистически более выраженной, что позволяет предположить, что в этих двух по-разному стимулируемых механизмах задействована аномальная физиология мембран. Креатинурия исчезала у пациентов с бери-бери при постельном режиме ещё до открытия тиамина. TTP, который может играть роль в физиологии мембран, остаётся загадкой метаболизма тиамина.

Креатинурия у детей

У детей креатинурия считается физиологической, и, поскольку мы знаем, что в детском возрасте обмен веществ происходит быстрее, это может быть полезно для определения скорости обмена веществ в нормальном и патологическом состоянии. Кларк и его коллеги60 опубликовали нормальные значения много лет назад, и с тех пор почти не проводилось исследований, в которых эта информация использовалась бы для изучения заболеваний. Соотношение креатина и креатинина в моче у детей выше, но постепенно снижается до уровня взрослых примерно к 18 годам. Диапазон значений как для креатина, так и для креатинина широк, но соотношение, по-видимому, остаётся довольно постоянным при нормальном состоянии здоровья, согласно данным Кларка и др. В первые 2 года жизни соотношение часто превышает 1,0, но у взрослых оно снижается до менее чем 0,1. Мы изучили мочу, измерив оба метаболита в образцах, собранных в течение 12 часов днём и 12 часов ночью, и представили данные в виде общей концентрации каждого из них, соотношения и концентрации на единицу массы тела. В целом, креатинурия указывает на неспособность организма усваивать креатин клетками или накапливать его в виде креатинфосфата.56 Поскольку креатин является источником АТФ в мышцах, они переходят на анаэробную энергию, которая гораздо менее эффективна. Это будет проиллюстрировано тематическими исследованиями в главе 5.

Ивата и его коллеги обнаружили более высокую концентрацию катехоламинов в тканях и пониженную активность моноаминоксидазы у крыс с дефицитом тиамина.61–63 Очоа показал, что анаэробные условия приводят к разрушению кокарбоксилазы.64 Поскольку дефицит тиамина приводит к псевдогипоксии, возможно, что он может запустить порочный круг, приводящий к дальнейшему разрушению ТПФ при анаэробном метаболизме.

Гиперурикурия

У некоторых пациентов с дефицитом тиамина может наблюдаться гиперурикурия — избыток мочевой кислоты в моче. Гиперурикурия без гиперурикемии, предположительно, отражает быстрое выведение избытка мочевой кислоты из крови почками. Доктор Лонсдейл столкнулся с умственно отсталой девочкой с гиперурикурией. Возможно, читатель помнит, что синдром Леша — Нихена связан с полом и встречается только у мужчин.65 У этого ребёнка неоднократно обнаруживали тяжёлый ацидоз и повышенную концентрацию мочевой кислоты в моче в раннем младенчестве. Уровень мочевой кислоты в крови был повышен только в одном или двух случаях. Привычное прикусывание губ, наблюдаемое при синдроме Леша — Нихена и обычно связанное с гиперурикемией, было настолько сильным, что пришлось удалить зубы, чтобы уменьшить постоянную травму. Концентрация гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы в эритроцитах, дефицит которой приводит к синдрому Леша — Нихена и является сцепленным с полом заболеванием, была в норме, как и ожидалось. Накопление пирувата в сыворотке крови после внутривенного введения глюкозы указывает на нарушение поступления пирувата в цикл лимонной кислоты.66 Несмотря на то, что она метаболически реагировала на введение добавок с тиамином, клинический эффект был минимальным, хотя с ней стало легче работать как с пациенткой. Считалось, что гиперурикемия, которая исчезла после введения тиамина, была вызвана компенсаторной активностью HMPS, стимулирующей биосинтез de novo посредством активации деградации фосфорибозилпирофосфата.67 Интересно, что в одном из случаев заболевания, связанного с кленовым сиропом, у пациента, принимавшего тиамин, наблюдалась необъяснимая гиперурикемия.68 Логичным объяснением может быть то, что нарушение фосфорилирования тиамина приводило к воздействию на декарбоксилирующие компоненты дегидрогеназы с разветвлённой цепью и пируватдегидрогеназы (ПДГ) одновременно. Следовательно, избыточное производство мочевой кислоты могло быть метаболическим явлением, подобным тому, которое наблюдалось у ребёнка с компульсивным прикусыванием губ, описанным выше.

Аминокислоты, выделяемые с мочой

В своей практике доктор Лонсдейл в течение многих лет использовал скрининг аминокислот с помощью стандартных методов69–71 и приобрёл большой опыт в диагностике ряда врождённых нарушений обмена веществ72–76. Прежде чем мы продолжим, стоит вкратце рассмотреть теоретическую биохимию. В частности, понимание того, как трансаминирование и трансметилирование связаны с процессом окислительного метаболизма, поможет нам разобраться в том, как клетки вырабатывают и используют энергию. Цикл лимонной кислоты и система переноса электронов вырабатывают энергию и являются эквивалентом двигателя внутреннего сгорания. Трансметилирование и трансаминирование расходуют его на построение и функционирование клеток и являются эквивалентом трансмиссии. (Примечание: транссульфурация является эквивалентом «выхлопной трубы» и на самом деле не соответствует этой аналогии.)

Переаминирование

Баланс азота — это ключ к росту, метаболической стабильности и, в конечном счёте, к физическому увяданию. Для роста и развития ребёнок должен находиться в состоянии положительного баланса, и отчасти это достигается за счёт переноса азота в результате трансаминирования. Это зависит от наличия трансаминаз, которым для нормального функционирования требуются различные кофакторы и физические условия. На первом этапе метаболического распада большинства альфа-аминокислот их аминогруппа удаляется. Аминогруппа трансаминируется в кетокислоту, образуя другую аминокислоту. Кетокислота может быть далее расщеплена декарбоксилирующим ферментом и превратиться в органическую кислоту, которая затем окисляется в несколько этапов, или может быть переаминирована и превратиться в исходную аминокислоту. Таким образом, азот переносится, и синтезируется клеточный белок, или пищевой белок используется в качестве топлива. Механизм трансаминирования в мозге включает глутаминовую и аспарагиновую кислоты как две почти исключительно задействованные в этом процессе аминокислоты.77 Обе играют и другие важные роли. Глутаминовая кислота используется, например, для синтеза гамма-аминомасляной кислоты — нейромедиатора, обладающего противосудорожным действием,78 и необходима для активации холинэстеразы, 79 а также оказывает важное влияние на метаболизм катионов. 80 Аспарагиновая кислота играет важную роль в выведении свободного аммиака и в орнитиновом цикле мочевины. 78 Удаление любой из этих аминокислот из мозга приведёт к серьёзным последствиям.

Трансметилирование

Один пул углерода представляет собой группу соединений, способных переносить метильную группу на другое соединение и, таким образом, добавлять дополнительный атом углерода. Метионин является наиболее важным донором метильной группы. Окислительный метаболизм синтезирует АТФ, который необходим для образования S-аденозилметионина (SAM) из метионина, и, следовательно, расходуется энергия. Затем лабильная метильная группа переносится на ряд соединений-рецепторов, и образуется гомоцистеин. Гомоцистеин может быть транссульфирован или реметилирован обратно в метионин для завершения цикла. Этот этап реметилирования, как и образование холина из этаноламина, требует наличия фолиевой кислоты в качестве донора метила и является одним из двух ферментативных этапов, зависящих от витамина B12. Образование холина — важная реакция метилирования при его эндогенном синтезе, хотя основным источником этого метаболита, играющего ключевую роль в синтезе фосфолипидов и образовании ацетилхолина, является пища. Хотя дефицит холина у людей встречается редко, если вообще встречается, последствия, наблюдаемые у подопытных животных, хорошо известны.81

Мы использовали трансметилирование, которое является энергозатратным процессом, в качестве аналогии с трансмиссией в автомобиле, где энергия преобразуется в работу. Чтобы завершить аналогию, любой сбой в связанных между собой этапах синтеза или потребления энергии должен влиять на весь организм. Поскольку он, очевидно, никогда не бывает полным, так как это привело бы к летальному исходу, снижение эффективности и его распределение в организме определяют, как будет проявляться болезнь. Весь процесс начинается с пируватдегидрогеназы, дефицит тиамина при которой, как было показано, вызывал заболевания на протяжении тысячелетий.

Аминокислоты в моче при дефиците тиамина и функциональных вегетативных нарушениях

Как будет описано далее в этой главе, мы упоминаем здесь случай перемежающейся мозжечковой атаксии, который пробудил в докторе Лонсдейле интерес к энергетическому обмену и его связи с тиамином.59 В этом конкретном случае было обнаружено, что у пациента наблюдались значительные различия в выведении с мочой пирувата, альфа-кетоглутарата и некоторых аминокислот в дневное и ночное время. Хотя изначально считалось, что различия в концентрации пирувата и альфа-кетоглутарата в моче в дневное и ночное время связаны с питанием, в конечном итоге было высказано предположение, что это может быть связано с нарушением циркадного ритма, поскольку у здоровых детей, получающих аналогичное питание, не наблюдалось таких значительных различий в концентрации этих метаболитов в моче.66

Концентрация аминокислот в моче в приведённом примере показала разницу между дневными и ночными показателями для аланина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты. В целом, по-видимому, существует некоторая взаимосвязь между состоянием питания в целом и концентрацией аминокислот в моче. Доктор Лонсдейл наблюдал значительные изменения в хроматограммах аминокислот в моче у пациентов с фенилкетонурией, получавших лечение.82 В некоторых случаях это было исправлено увеличением потребления фенилаланина после того, как было обнаружено, что уровень фенилаланина в сыворотке крови был слишком низким. В других случаях хроматограмма сыворотки крови приходила в норму после увеличения количества калорий за счёт углеводов или смеси с низким содержанием фенилаланина.

Аминокислотурия

Пытаясь оценить состояние пациентов, у которых могут быть метаболические нарушения и которые могут реагировать на диетотерапию, доктор Лонсдейл обнаружил, что у некоторых из выбранных пациентов концентрация аминокислот в моче была необычно низкой (олигоаминоацидурия). После начала диетотерапии картина изменилась на гипераминоацидурию. Впоследствии концентрация аминокислот в моче пришла в норму. Эти изменения, по-видимому, неспецифичны и могут отражать только степень азотистого баланса, поскольку концентрация всех аминокислот либо увеличилась, либо уменьшилась.

Это явление можно сравнить с содержанием углеводородов в выхлопной трубе двигателя внутреннего сгорания, отражающим эффективность работы двигателя. Очевидно, что оно значительно усложняется факторами, которые могут быть как генетическими, так и приобретёнными, например, абсорбцией в почечных канальцах. Например, гипераминоацидурия при галактоземии проходит, когда пациент переходит на диету без галактозы.83 С другой стороны, вполне возможно, что соотношение аминокислот в моче гораздо важнее, чем это относительно простое предположение. Возможно, изучая заболевание, при котором есть некоторые признаки нарушения энергетического обмена, можно найти какие-то подсказки. Были предприняты попытки сделать это при синдроме Рея — заболевании, при котором изменения в митохондриях указывают на нарушения такого рода.84 Сообщалось об изменении соотношения аминокислот с разветвлёнными и ароматическими цепочками при этом заболевании85, а повышенная концентрация гомованилиновой кислоты указывает на связь между катехоламинами мозга и ишемией головного мозга.86

Кетокислоты мочи

Концентрация кетокислот в моче, как и аминокислот, в большинстве случаев не помогает определить точную природу метаболических нарушений. Изначально использовавшийся метод заключался в определении пировиноградной кислоты87, но он не является специфичным и позволяет выявить наличие других органических кислот. Теперь, когда появилась масс-спектрометрия, эта методика стала недостаточной, но двумерная бумажная хроматография позволяет выявить наличие пировиноградной кислоты и альфа-кетоглутарата88, и каждый из них даёт характерную цветовую реакцию, если бумагу погрузить в гидроксид натрия, а затем в диазотированную сульфаниловую кислоту. Таким образом, в отдельных случаях можно было наблюдать полуколичественное определение этих двух метаболитов.

Подводя итог: соотношение лактата, пирувата и аминокислот в моче при синдроме Рея

Хотя в настоящее время известно, что в большинстве случаев синдром Рея возникает из-за приёма ребёнком аспирина, до сих пор время от времени появляются сообщения о случаях этого синдрома, этиология которых не установлена. Представленное здесь исследование было инициировано в связи с растущим убеждением, что энергетический обмен является важным фактором, влияющим на многие, если не на все, заболевания. Поэтому была причина искать доказательства.89

У группы пациентов с синдромом Рея, находившихся под наблюдением врачей в детской больнице «Рейнбоу Бэби» в Кливленде, штат Огайо, в моче были обнаружены аминокислоты и общие кетокислоты, а в крови — аммиак, пировиноградная и молочная кислоты. На рис. 4.2 и 4.3 эти концентрации сравниваются у умерших и выживших пациентов. Соотношение глицина и аланина в моче пациентов обеих групп с синдромом Рея было ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы.

Были выявлены статистически значимые различия между показателями лактата, пирувата и аммиака в сыворотке крови у тех, кто не выжил, и у тех, кто выжил, а также кетоновых тел. Всего было 24 пациента, но не у всех из них были собраны образцы мочи, что объясняет расхождение в количестве проведённых анализов.

Абсолютные концентрации глицина и аланина в моче у этих пациентов обычно были значительно повышены, но более низкое соотношение глицина и аланина указывало на то, что концентрация аланина была непропорционально выше, чем концентрация глицина, что свидетельствует о более высокой выработке аланина или его потере почками при синдроме Рея, чем у здоровых людей. Это было независимо от того, находились ли концентрации глицина и аланина в пределах нормы или за пределами нормы. В норме пируват, лактат и аланин находятся в равновесии, и нарушение метаболизма пирувата приводит к пропорциональному увеличению концентрации всех трёх веществ в плазме.90 Поскольку лактат может метаболизироваться только путём преобразования обратно в пируват, что особенно легко происходит в аэробных тканях, таких как сердце и почки, повышение концентрации аланина подтверждает гипоксическую природу синдрома Рея. Это свидетельствует о гипоксическом состоянии тканей, которое было более тяжёлым у умерших пациентов по сравнению с выжившими.

Двое выживших детей с самым высоким соотношением глицина и аланина были самыми здоровыми и наименее пострадавшими из 11 протестированных детей.

Вопросы для рассмотрения

Разница в уровне аммиака в сыворотке крови и кетоновых кислот в моче у выживших и умерших при синдроме Рея, безусловно, указывает на то, что это заболевание является примером энергетического дефицита, влияющего на метаболизм мозга. О соотношении глицина и аланина можно сказать немногое, кроме того, что оно, по-видимому, отражает тяжесть заболевания. Это интересное наблюдение.

Очевидно, что основной дефект при синдроме Рея — это нарушение нормальных механизмов выработки или использования энергии, и что различные ферментные дефекты, описанные при этом заболевании, имеют этот механизм в качестве общего. Аминокислотный состав, вырабатываемый салицилатами91, оказался таким же, как при синдроме Рея, который теперь считается митохондриальным заболеванием, при котором аспирин может быть или не быть связанным с ним веществом.92 Нарушение энергетического обмена указывает на приобретённую митохондриальную дисфункцию, возможно, связанную с генетическим риском.

ВНЕЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ДЕФИЦИТА ТИАМИНА И АВТОНОМНОЙ ФУНКЦИИ

Подробности, касающиеся неоднородного клинического проявления дефицита тиамина, описаны в ряде отчётов о случаях в главе 5. Это неизменно полисимптомное заболевание, и почти наверняка многие случаи ошибочно диагностируются как психосоматические. Если симптомы пациента распознаются как признаки дизавтономии, современные технологические исследования, подтверждающие этот диагноз, скорее всего, будут связаны исключительно с генетической предрасположенностью. Тиаминпирофосфат играет роль в структуре и функциях нервов, а также в метаболизме мозга. Признаки и симптомы этого дефицита включают периферическую нейропатию, атаксию и изменения в глазах, такие как нистагм. Более поздние симптомы включают конфабуляцию, потерю памяти и психоз, иногда приводящие к энцефалопатии Вернике или синдрому Вернике — Корсакова. Клинические сценарии включают необъяснимую сердечную недостаточность, почечную недостаточность с диализом, алкоголизм, голодание и гиперемезис беременных. Бариатрическая хирургия может повысить риск дефицита тиамина, особенно у тех пациентов, которым вводят декстрозу внутривенно без восполнения запасов тиамина. Понимание его роли как потенциального терапевтического средства при диабете, некоторых врождённых нарушениях обмена веществ и нейродегенеративных заболеваниях требует дальнейших исследований.93 Доктор Лонсдейл отметил наличие маркеров воспаления, таких как сверхчувствительный С-реактивный белок и фибриноген, у пациентов с дефицитом тиамина и положительной транскетолазой, что иногда указывает на сопутствующее воспаление. Это подтверждается исследованиями на животных.94 В свете разнообразия симптомов мы решили, что важно выделить некоторые менее известные признаки нарушения вегетативной функции, которые можно оценить клинически.

Асимметричное пульсовое давление и ортостатическая гипер- или гипотензия

Как обсуждалось в главе 2, ствол головного мозга и связанные с ним симпатические и парасимпатические нервы, отвечающие за вегетативную регуляцию сердца, сильно страдают от дефицита тиамина и последующего нарушения окислительного метаболизма. Даже на самых ранних стадиях у пациентов с полисимптомными заболеваниями опытный врач может заметить дисфункцию сердца просто при аускультации. Оцените разницу в пульсовом давлении на левой и правой руках. При дефиците тиамина пульсовое давление на левой руке часто выше, чем на правой. Аналогичным образом, быстрая оценка изменений артериального давления в различных положениях — лежа, сидя, стоя и снова сидя — также может указывать на дефицит тиамина, особенно если были исключены другие этиологии. Чрезмерно большое увеличение или уменьшение дозы, особенно с соответствующим головокружением, является хорошим показателем потенциального дефицита тиамина.

Функции мозжечка: походка, равновесие и когнитивный эмоциональный контроль

Мозжечок отвечает за скорость, силу, ритм и точность двигательных движений, но также выполняет ту же функцию в отношении психических и когнитивных процессов. В связи с этим повреждение мозжечка не только вызывает проблемы с равновесием, мышечным тонусом, восприятием тела и произвольными движениями, но и приводит к аналогичным изменениям в когнитивных функциях, внимании и регуляции настроения. 95 Для выполнения этих задач мозжечок потребляет огромное количество АТФ. Энергия, потребляемая только клетками Пуркинье, единственными выходными нейронами мозжечка, 96 оценивается примерно в 1011 молекул АТФ в секунду на каждую клетку Пуркинье. 97 Учитывая, что в мозжечке насчитывается около 15 миллионов клеток Пуркинье, 98 объём потребляемой энергии поражает, особенно если учесть, что клетки Пуркинье потребляют лишь 15% от общего количества АТФ в мозжечке.99 Учитывая эти энергетические потребности, нетрудно представить, как нарушения окислительного метаболизма в митохондриях могут нарушать передачу сигналов в мозжечке и приводить к характерным двигательным и когнитивным изменениям.

Нарушения походки и равновесия, а также когнитивные и эмоциональные расстройства очевидны при прогрессирующих заболеваниях, связанных с дефицитом тиамина, таких как бери-бери и энцефалопатия Вернике.100 Исследователи всё чаще признают, что при митохондриальных нарушениях, как генетических, так и приобретённых, поражается мозжечок.101 Однако на ранних стадиях заболевания мозжечковая атаксия и/или когнитивные и эмоциональные изменения102 распознаются редко, в основном потому, что их не оценивают. Таким образом, измерение нарушений походки становится мощным маркером зарождающейся патологии, 103 который можно легко и быстро провести в кабинете врача или дома.

Оценка походки и равновесия

По сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, у людей с митохондриальными повреждениями или заболеваниями наблюдается снижение скорости походки, они делают более короткие шаги и демонстрируют более длительное время шага с большой вариативностью ширины и длины.101 Часто наблюдается характерная походка пьяного моряка, хотя поначалу она может быть незаметной. Люди с наибольшим количеством заболеваний и более длительным течением болезни показывают худшие результаты. Базовую функцию мозжечка можно легко и быстро оценить, просто наблюдая за тем, как пациент ходит и выполняет другие организованные движения. Эти показатели также можно использовать для отслеживания реакции на лечение. Попросите пациента пройти обычным шагом и пятка к носку. Наблюдайте за пациентом, когда он идёт от вас и к вам. Обратите внимание на:

  • Темп (скорость шага и длина шага)
  • Ритм (время шага)
  • Изменчивость (изменчивость длины шага и времени выполнения шага)
  • Асимметрия (асимметрия по времени шага)
  • Стабильность походки (ширина шага, вариативность ширины шага и асимметрия длины шага) Обратите внимание на:
  • Широкая походка
  • Нестабильные, нерегулярные, неопределённые и меняющиеся по длине шаги (примечание: при незначительных нарушениях эти изменения могут быть едва заметными и усиливаться и ослабевать).
  • Потеря мышечного тонуса, мышечная слабость, утомляемость

Другие признаки мозжечковой дисфункции

Другие распространенные признаки мозжечковой дисфункции включают:

  • Сканирование речи – чрезмерно произносимые словесные шаблоны
  • Нистагм
  • Подземные толчки

Снижение когнитивных способностей при нарушении Митохондриального Окисления

Как и при измерении походки и равновесия, простые когнитивные тесты на обучаемость и память, проводимые в кабинете врача, могут выявить едва заметные изменения на ранних стадиях дефицита тиамина. Чаще всего пациенты сообщают о снижении когнитивных способностей и таких симптомах, как «когнитивная спутанность», «забывчивость» и трудности с «чтением», «речью» или «подбором слов». Их симптомы часто неправильно диагностируют, когда обычные лабораторные исследования и/или визуализирующие тесты дают отрицательный или неубедительный результат.

Снижение окислительной способности влияет на работу центральной нервной системы в целом и, следовательно, в той или иной степени сказывается на всех аспектах когнитивных способностей. Это означает, что врач должен ожидать изменений в исполнительных функциях (планирование, внимание, беглость речи, мышление и рабочая память), зрительно-пространственной организации и памяти, языковых способностях (экспрессивных и рецептивных), личности и психических функциях (психоз).102 В исследованиях на грызунах на обучение и память влияют задолго до появления видимых повреждений.104 Мы должны ожидать того же и у людей. К распространённым когнитивным трудностям, с которыми сталкиваются пациенты с недавно возникшим/функциональным митохондриальным повреждением, относятся трудности с подбором слов (называние и беглость речи), пониманием письменного текста, снижение концентрации внимания, ухудшение зрительной и вербальной памяти, а также общее снижение когнитивных способностей.105

Усталость, гиперсомния и анорексия как признаки недостатка АТФ

Более полувека назад Ганс Селье назвал усталость, повышенную потребность во сне и снижение аппетита ключевыми признаками того, что он назвал «болезненным поведением». Это было прозорливое наблюдение, которое практически не учитывается в современной медицине. Хотя такое поведение не является диагностическим признаком конкретного заболевания, оно указывает на недостаточный окислительный метаболизм. Неясно, является ли снижение уровня АТФ результатом врождённого нарушения работы митохондрий или недостаточной способности организма справляться с болезнью или стрессом. Однако очевидно, что снижение уровня АТФ запускает опосредованные нервной системой компенсаторные реакции, которые подпадают под определение дизавтономии. Главной из этих реакций является перераспределение энергетических ресурсов нейронами гипоталамуса, вырабатывающими орексин/гипокретин.

Орексиновые/гипокретиновые нейроны (те же ядра, разные названия) являются датчиками АТФ и глюкозы в мозге. Эти нейроны, отвечающие за поддержание бодрствования, возбуждение и инициацию приёма пищи, требуют в пять-шесть раз больше АТФ для возбуждения.106 При низком уровне АТФ возбуждение уменьшается или прекращается, что приводит к усталости, сну и анорексии. Аналогичным образом, при повышении концентрации глюкозы возбуждение значительно уменьшается (через АТФ-зависимый, выпрямляющий внутрь K+ канал107). Абляция108 и/или мутация этих нейронов вызывает нарколепсию и катаплексию109, а также гипофагию.108

При болезни и/или истощении запасов энергии эти нейроны вызывают сонливость и снижают аппетит. Сонливость, усталость, недомогание и анорексия, характерные для большинства патогенных заболеваний, а также для митохондриального дисбаланса, являются результатом перераспределения ресурсов, опосредованного системой орексин/гипокретин. Эти нейроны также влияют на боль (рецепторы динорфина, расположенные на нейронах орексина/гипокретина), пищеварение (через нейропептид галанин),84 а также на корковую депрессию при мигрени110,111 и эпилептогенез112, помимо других функций. Низкая концентрация этих гормонов в спинномозговой жидкости связана с глубокой депрессией и суицидальными мыслями.113

Из этой системы нейронов мы видим, что бодрствование и питание являются ключевыми составляющими здоровых митохондрий. При низком уровне энергетических ресурсов можно ожидать сонливости и потери аппетита. Рассмотрите недавно появившиеся нарушения сна, будь то гиперсомния или нарколепсия, связанные с системой орексина/гипокретина. Аналогичным образом можно рассматривать связь между чрезмерной сонливостью, низкой мотивацией, потерей удовольствия и подавленным настроением как связанную с орексином/гипокретином через модуляцию серотонина в дорсальном ядре шва и дофамина через связи в вентральной области покрышки. Независимо от того, как это было установлено — клинически или механистически, — следует подозревать, что в основе этого сочетания симптомов лежит истощение митохондрий. При участии митохондрий следует принимать тиамин.

Терапия тиамином: за пределами рекомендуемой суточной нормы

Использование фармакологических доз витаминов — относительно новое явление. Обычно считалось, что для их восполнения достаточно рекомендуемой суточной нормы (РСН), при условии, что дефицит был выявлен клинически. Ранее мы подчёркивали, что при лечении бери-бери тиамин требуется в огромных дозах в течение нескольких месяцев. При нормогликемии пациент быстро реагировал. При гипергликемии реакция была медленнее, а при гипогликемии иногда не было никакой реакции. Платт описал случай с пациентом, страдающим бери-бери, у которого остановилось дыхание после инъекции тиамина, и его реанимировали с помощью адреналина114. Это очень веская причина для того, чтобы как можно раньше распознавать симптомы дефицита тиамина, поскольку потенциальные опасности лечения связаны с хроническими заболеваниями93

Хотя необходимость в использовании мегадоз неизвестна, мы считаем, что активность ферментов, зависящих от тиамина, постепенно снижается при длительном недоедании, и кофактор используется для восстановления этой активности путём её стимуляции. Клинический опыт не оставляет сомнений в том, что физиологические дозы бесполезны. Если на низкую дозу нет клинической реакции, врач может ошибочно предположить, что поставленный диагноз дефицита тиамина ошибочен, и приписать симптомы другим причинам. Потенциальная роль мегадоз тиамина при диабете — это новое клиническое преимущество, которое требует дальнейших исследований.115 Магний является кофактором тиамина, и его всегда следует принимать в соответствующей мегадозе. Поскольку ни один микроэлемент не действует сам по себе, в качестве добавки следует также использовать сбалансированный мультивитаминный комплекс.

Дозирование Тиамина

В большинстве случаев, независимо от возраста, 100–150 мг тиамина гидрохлорида в день перорально будут эффективны. За многие годы клинического применения доктор Лонсдейл ни разу не сталкивался с токсичностью. Однако было несколько сообщений о случаях аллергических реакций на тиамин, похожих на анафилактические116,117, поэтому всегда требуется клиническое наблюдение. Тем не менее, доктор Лонсдейл использовал очень высокие дозы тиамина, и клинический пример 4.2 демонстрирует как необходимость, так и переносимость тиамина.

Пример случая 4.2 Терапия высокими дозами тиамина

Ребенка направили к доктору Лонсдейлу, потому что по ее внешнему виду можно было предположить хромосомную аномалию. Это было совершенно нормально, но активность транскетолазы была снижена, и в возрасте 6 месяцев ребенку назначили 150 мг гидрохлорида тиамина в день. Клинический ответ был впечатляющим, но по мере взросления ребенка мать замечала рецидивы некоторых симптомов и автоматически увеличивала дозу без консультации с врачом. Несмотря на то, что она никогда не была полностью здоровой, она окончила среднюю школу, где участвовала в маршевом оркестре. Она умерла в возрасте 27 лет от инфекции. Доза тиамина была увеличена до 7 г в день без каких-либо признаков передозировки.

Иногда можно ожидать реакции в течение нескольких дней, но в зависимости от степени тяжести заболевания это может занять несколько недель. В главе 1 мы подчеркнули, что для улучшения состояния при бери-бери требуется доза такого размера в течение 6 месяцев. При подозрении на дефицит пируватдегидрогеназы (ПДГ), который приводит к ряду клинических проявлений, анализ мутаций является более чувствительным и специфичным, чем ферментативный анализ, в качестве диагностического теста первой линии. Для устойчивого эффекта часто требуются дозы тиамина более 400 мг в день.118

Производные тиамина для оказания клинической помощи

Хотя гидрохлорид тиамина является наиболее доступной формой тиамина, более эффективной формой является тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина (TTFD). TTFD — это синтетический аналог аллитиамина, дисульфидного производного тиамина, который естественным образом содержится в чесноке и других растениях семейства луковых.

Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина

Аллицин, соединение, придающее чесноку его запах, образуется в результате ферментативного действия при измельчении свежих головок чеснока. Аллицин соединяется с тиамином в щелочной среде, образуя аллитиамин [2′-метил-4′-аминопиримидил-(5′) метилформамино-5-гидрокси-2-пентенил-(3) аллилдисульфид]. Изначально считалось, что аллитиамин теряет биологическую активность тиамина, но исследования на животных показали, что он биологически более эффективен, чем исходный тиамин. Затем исследовательский комитет по витамину B в Японии начал синтезировать ряд производных аллитиамина, заменяя S-алкильный радикал аллитиамина различными алкильными группами. Стали ясны ранее совершенно неизвестные свойства аллитиамина, сильно отличающиеся от свойств тиамина. Из них лучшим заменителем оказался пропилендисульфид тиамина (TPD). В присутствии цистеина или глутатиона он легко восстанавливался до тиамина. При пероральном приёме он хорошо всасывался в кишечнике. К сожалению, TPD вызывал у пациентов сильный чесночный запах, что привело к синтезу самого современного производного — TTFD (фурсультиамина, липотиамина). Он был намеренно синтезирован компанией Takeda Chemical Industries в Осаке, Япония, чтобы устранить чесночный запах, и используется в Японии в качестве рецептурного препарата под названием «Алинамин».

Помимо замещения тиамина, было показано, что TTFD защищает мышей от отравления цианидом и предотвращает отравление трихлорэтиленом или свинцом. Простетическая группа неферментативно удаляется из клеточной мембраны, а тиазольное кольцо тиамина замыкается в цитозоле. Также был синтезирован ряд производных S-ацилтиамина, но простетическую группу необходимо удалять ферментативным путём.119 S-Бензоилтиаминмонофосфат (бенфотиамин) используется в настоящее время. Основное различие между производными заключается в том, что TTFD проникает через гематоэнцефалический барьер, а бенфотиамин — нет.120

С 1973 по 2013 год доктор Лонсдейл имел лицензию независимого исследователя на клиническое применение TTFD и регулярно отправлял отчёты в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, сообщая об отсутствии токсичности и пользе для сотен пациентов.121

Производные тиамина, которые лучше усваиваются и обеспечивают более высокую концентрацию в крови и тканях, чем тиамина гидрохлорид, считаются улучшенными формами витамина для использования при дефиците питательных веществ. Их преимущество перед тиамином гидрохлоридом при предполагаемых заболеваниях, связанных с дефицитом витаминов, может быть важным, и они могут найти применение в фармакологии при лечении ряда заболеваний, терапия которых до сих пор является недостаточной, токсичной или и той, и другой.

По мере того, как роль витамина в биохимических процессах проясняется, можно объективно оценить терапевтическую ценность новых алкильных производных тиамина. Они, скорее всего, будут иметь клиническую ценность, когда метаболические или гистологические нарушения напоминают авитаминоз, но при этом наблюдается нарушение метаболизма, а не просто дефицит питательных веществ. Даже при бери-бери, классическом клиническом проявлении дефицита тиамина, в течение длительного времени требуются большие дозы витамина, 122 хотя часто ошибочно полагают, что бери-бери легко поддаётся лечению небольшими дозами, которые, как считается, удовлетворяют физиологическую потребность. Большие дозы применялись в клинических испытаниях, когда имелись доказательства нарушения всасывания, усвоения или зависимости. Тяжёлый дефицит тиамина может наблюдаться у пожилых людей, 123–125 при алкоголизме, 126,127 ахлоргидрии, 128 нарушении всасывания в кишечнике 129 и у детей с гастроэнтеритом. 130 Попытки лечения тиамина гидрохлоридом показали непостоянный и непредсказуемый результат. Использование только тиамина может привести к отсутствию терапевтического эффекта, поскольку его всасывание и биохимическая активация 131 являются критически важными факторами. Основные питательные вещества взаимодействуют друг с другом в сложных биохимических процессах.132,133

Клиническая оценка Тетрагидрофурфурилдисульфида тиамина

TPD, производное тиамина, было протестировано при лечении SNE.134 Сообщается, что TPD превосходит тиамина гидрохлорид при лечении алкоголиков с неврологическими осложнениями.135 TTFD вызывал клиническую ремиссию при болезни Ли, хотя некоторые пациенты по неизвестным причинам становились устойчивыми к его фармакологическому воздействию.136 Попытка выявить антитела к TTFD не увенчалась успехом.137 У четырёх младенцев с повторяющимися опасными для жизни приступами апноэ и аномальными результатами тестов на вызванные потенциалы ствола головного мозга была достигнута клиническая ремиссия с помощью TTFD. Препарат показал некоторую эффективность при лечении полинейропатии.138 Он также показал эффективность в предотвращении усталости, вызванной физическими нагрузками139, и некоторое улучшение Болезни Альцгеймера.140

Неконтролируемое пилотное исследование показало, что TTFD улучшил клиническую картину у 8 из 10 детей с аутизмом.141 Была выдвинута гипотеза, что действие TTFD в различных клинических ситуациях объясняется тем, что он стимулирует энергетический обмен, который может быть общей причиной многих различных заболеваний.121 Нарушение TKA у пациентов с психическими расстройствами142,143 может быть первичным или вторичным по отношению к плохому питанию, но у нескольких пациентов наблюдалось заметное клиническое улучшение после приёма добавок с тиамином, и TTFD может быть более эффективным терапевтическим средством, если нарушены механизмы всасывания.

Из-за опыта доктора Лонсдейла в области дисфункции вегетативной нервной системы и из-за опубликованной в литературе информации о связи адренергических механизмов с гипертонией144 был проведён эксперимент с использованием TTFD, чтобы выяснить, может ли он влиять на кровяное давление у крыс со спонтанной гипертонией (SHR).

Влияние TTFD на кровяное давление у крыс со спонтанной гипертензией

Крысы SHR используются в моделях первичной гипертензии. У этих животных гипертензия развивается в раннем возрасте, и артериальное давление продолжает повышаться с возрастом, что часто приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям. В течение 4 месяцев отслеживались артериальное давление и масса тела двух групп крыс SHR: контрольную группу кормили как обычно, а группе TTFD вводили возрастающие дозы TTFD от 5 до 15 мг.

Из 13 крыс, получавших TTFD, у 5 наблюдалась определённая реакция на TTFD (рис. 4.4 и 4.5). В отличие от контрольной группы, у которой в ходе эксперимента наблюдалось повышение артериального давления на 20–25 мм рт. ст., артериальное давление у животных, получавших TTFD, оставалось стабильным. Результаты показали, что TTFD оказывает биологическое воздействие на артериальное давление у некоторых генетически аномальных крыс.

Было неясно, был ли ответ связан со временем или дозой, или с какой-то комбинацией того и другого. Также не было ясно, посредством какого механизма (механизмов) тиамин влиял на регуляцию кровяного давления. Было высказано предположение, что гипертензивный механизм при SHR является адренергическим по своей природе,144 и это подтвердило бы доказательства того, что TTFD обладает холинергическим действием. Было показано, что он оказывает биологическое воздействие на отъемышей мышей штамма DBA/j2101, склонных к аудиогенным припадкам, и это, как считалось, также имеет холинергическую природу. Таким образом, предполагается, что антигипертензивный эффект TTFD в этом эксперименте на крысах был вызван его стимуляцией холинергического действия до такой степени, что он обеспечивал гомеостатический баланс между генетически детерминированным адренергическим доминированием и парасимпатической активностью.

Рисунок 4.4 Лечение тиамином крыс со спонтанной гипертензией, демонстрирующее статистически значимую профилактику ожидаемой гипертензии. TTFD, тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина; WTS, вес животных.

 

Рисунок 4.5 Лечение тиамином на примере одной крысы с генетической гипертензией, получавшей TTFD, у которой было явно предотвращено нормальное повышение артериального давления. SHR, крысы со спонтанной гипертензией; TTFD, тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина.

Доктор Лонсдейл пришёл к выводу, что повышение артериального давления у SHR может быть вызвано симпатической активностью, вызванной генетически обусловленной гипоксией или псевдогипоксией. Поэтому казалось возможным, что TTFD может препятствовать повышению артериального давления. Совсем недавно Тейлор и др. написали, что обструктивное апноэ во время сна повышает точку отсчёта для эфферентного симпатического оттока во время бодрствования. Такое изменение точки отсчёта объясняется регуляцией, вызванной гипоксией, или периферическими хеморецепторами и симпатической функцией ствола головного мозга.145 Модели фокальной ишемии были созданы на разных подтипах SHR.146

Длительный дефицит тиамина у животных

Эксперименты на животных пролили свет на последствия дефицита тиамина в рационе. Обычные клинические проявления у крыс довольно хорошо известны: анорексия, постепенно нарастающая слабость, потеря веса и смерть. Некоторые исследователи наблюдали муцицидное поведение147 и постоянную эрекцию полового члена148, что позволяет предположить, что могут возникать агрессивные функциональные изменения, возможно, связанные с пропорцией других питательных веществ в рационе. Скелтон сообщил о синдроме общей адаптации у крыс, которых экспериментально лишили тиамина, и предположил, что этот витамин влияет на устойчивость к стрессу.149,150 Влияние неспецифического стресса изучалось на собаках путём вызывания шока от кровопотери. Животные, получавшие тиамин, лучше переносили кровопотерю, чем контрольные, а обильное кишечное кровотечение, которое наблюдалось у контрольных, не наблюдалось у тех, кто получал тиамин.151

Метилглиоксаль был обнаружен в моче крыс с дефицитом тиамина.152,153 Глиоксалазы, ферменты, которые повсеместно встречаются во многих тканях животных и растений, синтезируют D-лактат из метилглиоксаля154, и это может быть атавистическим путём, активируемым при длительном анаэробном метаболизме.

Лян155 сообщил о глиоксиловой ацидурии у авитаминозных крыс, предположив, что это является нарушением метаболизма глицина.

Зависимость от тиамина

Как будет подробнее рассмотрено далее в этой главе, случай периодической мозжечковой атаксии у 6-летнего мальчика пробудил в докторе Лонсдейле интерес к энергетическому обмену, его связи с тиамином и понятию зависимости от питательных веществ.59 Вкратце, у ребёнка периодически возникали периоды мозжечковой атаксии, которые проходили сами по себе, но, по-видимому, были вызваны стрессом, например прививкой, болезнью или травмой головы. Тщательное обследование метаболического статуса мальчика выявило дефицит тиамина. Из экспериментальных данных стало очевидно, что здоровье ребёнка зависело от высоких доз тиамина. Для предотвращения эпизодов атаксии ему вводили более 600 мг в день. Если он сталкивался с какой-либо инфекцией, лёгкой травмой головы или прививкой, дозу приходилось удваивать, чтобы избежать атаксии. В этом и многих других случаях для достижения физиологического эффекта требуются огромные дозы витамина.

Тиамин, наряду с магнием, является кофактором многих важных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Если механизм связывания тиамина генетически нарушен, его концентрацию необходимо значительно увеличить с помощью добавок, чтобы предотвратить неизбежные симптомы дефицита. Это называется зависимостью от витамина. Возможно, недостаточно изучено то, что длительный дефицит витамина, по-видимому, влияет на этот механизм связывания, что позволяет предположить, что при хроническом дефиците может возникнуть зависимость. Например, давно известно, что для лечения хронической формы бери-бери требуются мегадозы тиамина в течение нескольких месяцев.114 Доктор Лонсдейл выдвигает гипотезу, что мегадозы тиамина, принимаемые в качестве добавки пациентом с хроническими симптомами, вызванными ранее нераспознанным дефицитом, по-видимому, реактивируют неэффективный фермент. Как будто фермент должен неоднократно подвергаться воздействию мегадоз своего кофактора, чтобы стимулировать его и восстановить утраченную функцию. Возможно, это объясняет, почему генетически обусловленная зависимость и длительный дефицит питательных веществ требуют приёма фармацевтических доз тиамина. Врач может легко принять отсутствие клинического эффекта от приёма низких доз витамина за доказательство того, что симптомы пациента вызваны другой причиной.

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ ТИАМИНА ПРИ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Существует множество случаев, когда внутривенное введение тиамина и питательных веществ предпочтительнее перорального приёма добавок. К ним относятся следующие:

  • В условиях неотложной медицинской помощи при подозрении на серьёзный дефицит, например, при любом из перечисленных ранее состояний;
  • Если в результате дефицита наблюдается тяжелая анорексия;
  • С хроническим заболеванием, связанным с длительным дефицитом;
  • Когда нарушение всасывания питательных веществ вызвано повреждением или дисфункцией желудочно-кишечного тракта156;
  • После некоторых хирургических процедур157;
  • Тяжелая рвота158;
  • Длительное ожирение до операции.159

Дополнительные Питательные вещества

Тиамин никогда не назначают отдельно, ни перорально, ни внутривенно. Его всегда рассматривают как часть комплексной терапии. Проблема заключается в клинической перспективе. Всегда предпочтительнее доказать наличие дефицита тиамина, но доктор Лонсдейл обнаружил, что дефицит тиамина является лишь частью многих заболеваний и что основная причина на самом деле связана с митохондриями. Например, пациент с тромбоцитопенической пурпурой, которая не поддавалась традиционному лечению, отреагировал на внутривенное введение водорастворимых витаминов, в том числе тиамина. Для достижения ремиссии потребовалось десять инфузий с интервалом в несколько дней, при этом не было никаких побочных эффектов или признаков токсичности. У пожилой женщины каждые 2 недели случались повторные эпизоды лихорадки после того, как она пошла на бальные танцы. У неё не только был повышенный уровень транскетолазы, но и наблюдалось заметное повышение уровня гемоглобина и циркулирующих эритроцитов, что является признаком гемоконцентрации, связанной с проживанием на высоте. Она отреагировала на внутривенное введение витаминов, содержащих тиамин, и эпизоды лихорадки прекратились. Был сделан вывод, что дефицит тиамина привёл к псевдогипоксии в стволе головного мозга и что лихорадочные приступы были имитацией горной болезни.160

Хотя дефицит тиамина, по-видимому, преобладал в клинической картине в практике доктора Лонсдейла, часто наблюдались и другие дефициты питательных веществ. У пациентов с хроническими симптомами возникла необходимость в назначении комплекса водорастворимых витаминов, вводимых внутривенно. Например, 18-летняя девушка вернулась из школы и отправилась с друзьями сплавляться по бурной реке. Волной её выбросило из лодки, и когда она вернулась домой, её усталость была настолько сильной, что она едва могла поднять голову с подушки. Диагноз «острый мононуклеоз» был поставлен в другом месте. Два внутривенных введения препарата, показанного в таблице 4.1, полностью сняли усталость, и она смогла сразу же вернуться в школу в хорошем самочувствии. Дозы витаминов, вводимых внутривенно, указаны в таблице.

Парадоксальные реакции на внутривенное введение тиамина и других питательных веществ

При первом внутривенном введении водорастворимых витаминов пациент часто жалуется на усталость, иногда сопровождающуюся головной болью, только на следующий день. После этого часто наблюдается быстрое клиническое улучшение. Это никогда не представляет серьёзной угрозы, хотя пациент часто ошибочно принимает это за «побочные эффекты». По этой причине необходимо успокоить пациента и объяснить, что такое может произойти. Любопытно, что это почти всегда предвещало клинический успех и называлось «парадоксом» для справки, поскольку пациент не ожидал такого результата.

Таблица 4.1 Рекомендации по питанию для замены тиамина

Стерильная вода 500 мл
Хлорид магния 2 г (10 мл)
Хлорид калия 5 мэкв (2,5 мл)
Декспантенол 500 мг (2 мл)
Фолиевая кислота 10 мг (1 мл)
Хлорид марганца 1 мг (0,5 мл)
Хлорид цинка 10 мг (1 мл)
Хром 40 мкг (2,5 мл)
Аскорбиновая кислота 20 г (40 мл)
Аденозин-5′-монофосфат Для каждого заказа
Прокаин 2% комплекс витаминов группы В 100 5 мл
Пиридоксина гидрохлорид 100 мг (1 мл)
Метилкобаламин 0,1 мл
Комплекс витаминов группы В 100 2 мл
Гидрохлорид тиамина 100 мг на мл
Рибофлавин 5′-фосфат натрия 2 мг на мл
Пиридоксина гидрохлорид 2 мг на мл
Декспантенол 2 мг на мл
Ниацинамид 100 мг на мл

Были проведены тысячи внутривенных инфузий питательных веществ без единой токсической реакции, и было успешно вылечено множество различных заболеваний. Логика проста:

заживление — это естественный процесс, требующий потребления клеточной энергии.

Из всех питательных растворов, которые доктор Лонсдейл вводил пациентам внутривенно, такая парадоксальная реакция была только у одного пациента. Это был врач на пенсии, у которого обнаружили доброкачественную опухоль головного мозга и которому установили шунт, чтобы обеспечить отток спинномозговой жидкости. Его основным симптомом была сильная усталость, и ему предложили лечение по формуле, приведённой в таблице 4.1. В течение следующих 48 часов его неоднократно рвало. Предполагая, что доза была для него слишком большой, концентрацию раствора уменьшили. Тот же эпизод повторной рвоты произошел снова. Механизм остается неизвестным.

Тиамин в клинической практике: лечение функциональных и генетических нарушений

Интерес доктора Лонсдейла к тиамину возник в результате его опыта работы с пациентом, страдающим тиамин-зависимым ПХ, подробности о котором приведены ниже. Клиническая картина симптомов у этого ребёнка была точной копией детского бери-бери, что привело к изучению в библиотеке, чтобы получить полное представление о том, как проявляется это древнее, чрезвычайно полисимптомное заболевание.46 Будучи педиатром в многопрофильной клинике, я часто принимал детей с различными формами нарушений обучаемости и поведенческими проблемами, дефицитом внимания и гиперактивностью, часто связанными с ожирением. Анализ рациона неоднократно выявлял избыток сладких «вредностей» в неограниченном количестве. У многих подростков наблюдались полисимптомы, и ранее им часто ставили диагноз «психосоматическое заболевание».161 Исследования транскетолазы эритроцитов подтвердили дефицит тиамина. Попытки скорректировать диету имели переменный успех, но почти в каждом случае симптомы исчезали, а транскетолаза нормализовалась при приёме добавок с тиамином и магнием. В нескольких случаях, как показано в отчёте о клиническом случае, после неудачных попыток лечения тиамином гидрохлоридом пришлось использовать TTFD.162 Эффективность TTFD обусловлена его способностью проникать в клетки без участия переносчика тиамина.

В 1982 году доктор Лонсдейл начал частную практику, специализируясь на нутритивной терапии. У многих взрослых пациентов были симптомы, указывающие на изменения в вегетативной функции, и был доказан дефицит тиамина. Учитывая, что в медицинской литературе дизавтономия обычно связывалась с различными органическими заболеваниями, можно было предположить, что дизавтономия является следствием митохондриальной дисфункции и может предшествовать органическому заболеванию.163

В оставшейся части главы мы приведём примеры клинических случаев, чтобы проиллюстрировать разнообразие состояний, связанных с дефицитом тиамина, и особенности реакции на него. Мы также обсудим потребность в других микроэлементах, помимо тиамина. Начнём с случая, который пробудил в нём интерес к дефициту тиамина и синдромам зависимости.

Дефицит пируватдегидрогеназы

Нарушения PDD представляют собой группу врождённых дефектов ферментативного комплекса PDH. Это заболевание считается редким среди населения в целом, но входит в число наиболее распространённых нарушений митохондриального метаболизма. Основным симптомом является аномальное и потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты, сопровождающееся тошнотой и рвотой, серьёзными затруднениями дыхания и нарушениями сердечного ритма. Симптомы проявляются в младенчестве и/или раннем детстве в зависимости от того, какая мутация имеет место. По мере прогрессирования заболевания ожидаются значительные неврологические последствия, в том числе умственная отсталость, судороги и трудности с развитием моторики из-за гипотонии и атаксии.

Напомним из предыдущей главы, что комплекс PDH находится в верхней части цикла трикарбоновых кислот/цикла лимонной кислоты, эффективно контролируя превращение углеводов в АТФ. Напомним также, что тиамин является важным кофактором для PDH и, таким образом, может не только вызывать повреждение митохондрий при дефиците, но и, как показывает следующий пример, улучшать работу митохондрий при других дефицитах. Следует отметить, что, когда доктор Лонсдейл впервые столкнулся с этим ребёнком с дефицитом PDH в 1960-х годах, наше понимание процесса развития заболевания было ограниченным. В то время считалось, что оно имеет генетическое происхождение, но исследования ДНК были ещё впереди. Следующий случай164 иллюстрирует две ключевые особенности применения тиамина в клинической практике:

  • Тиамин может быть использован для компенсации генетических ошибок в окислительном метаболизме.
  • Стрессовые факторы, будь то пищевые (сахар) или связанные с болезнью, усиливают потребность в дополнительных питательных веществах для компенсации.

Перемежающаяся мозжечковая атаксия с дефицитом пируваткиназы

6-летний мальчик с периодической мозжечковой атаксией был направлен в Кливлендскую клинику в Кливленде и попал под наблюдение доктора Лонсдейла. В этой семье было двое мальчиков, и у обоих в клетках культуры фибробластов наблюдалась недостаточность пируватдегидрогеназы. По-видимому, проблема заключалась в механизме декарбоксилирования. Состояние обоих мальчиков улучшилось, когда они стали принимать большие дозы тиамина гидрохлорида.

Старший мальчик, Дж. В., был подробно изучен, начиная с 6-летнего возраста. Всякий раз, когда он заболевал, получал травму головы или делал прививку, у него случались самоограничивающиеся приступы мозжечковой атаксии, сопровождавшиеся потерей равновесия, невнятной речью и дезориентацией, а также пугающими галлюцинациями. Поздняя зима и ранняя весна были особенно «стрессовыми» периодами, и он счёл необходимым удвоить или утроить суточную дозу тиамина в это время, когда начал замечать симптомы «инфекции». Суточная профилактическая доза тиамина гидрохлорида была установлена на уровне 600 мг. Далее описывается особенно тяжёлый эпизод, который длился 11 дней. Подробности этого эпизода были опубликованы.59

Каждое утро атаксия и неврологические симптомы ослабевали, но в течение дня усиливались, так что к вечеру он уже не мог ходить. Через несколько дней его состояние постепенно улучшилось, хотя никакого лечения ему не назначали и он не принимал никаких витаминных добавок. После каждого из этих многочисленных приступов его общее состояние и неврологическое здоровье немного ухудшались. У него были проблемы в школе, зрительно-моторная дискоординация и ранние признаки атрофии зрительного нерва. Они были характерны для рецидивирующих эпизодов детского бери-бери, который протекает более остро и стремительно, чем взрослые формы заболевания. Исследования выявили следующие данные:

  1. В моче, собранной в течение 12 часов подряд в дневное и ночное время, было обнаружено большое количество аланина, пирувата и альфа-кетоглутарата. Эти концентрации были намного выше в дневное время, чем в ночное.65
  2. Концентрация глутаминовой и аспарагиновой кислот в моче оставалась стабильно низкой до тех пор, пока состояние пациента не начало улучшаться. Это показано в таблицах 4.6 и 4.7.
  3. Также было поразительно, что концентрация глутаминовой и аспарагиновой кислот повышалась днём и снижалась ночью во время фазы клинического выздоровления, совпадая с суточными колебаниями, которые демонстрировал аланин. Это было более заметно в случае глутамата, чем аспартата.

Ионный обмен в аминокислотах мочи: аланин и глутаминовая кислота. Рисунок 4.6 Чередующиеся дневные и ночные 12-часовые концентрации аланина и глутаминовой кислоты в моче ребенка во время атактического эпизода, вызванного частично нарушенным декарбоксилированием пирувата. Более высокие значения относятся к дневным образцам, а более низкие — к ночным. Воспроизведено с разрешения журнала Pediatrics;84:129–34. Авторские права принадлежат Американской академии педиатрии, 1969.

  1. Была исследована моча, в которой, как сообщалось, содержится вещество, препятствующее образованию TTP в мозге.165 Это вещество так и не было идентифицировано.
  2. Поскольку была выявлена низкая активность декарбоксилирующего компонента ПДК, ребёнку провели экспериментальное исследование с применением больших доз тиамина гидрохлорида. Повторное исследование мочи показало гораздо более низкие концентрации аланина и пирувата.
  3. Его клиническое улучшение сопровождалось повышением способности выполнять тест Бендера — Гештальта. Этот тест, проведённый в марте, показал заметное улучшение в декабре следующего года (4,8 и 4,9).

Ионный обмен в аминокислотах мочи: аланин и аспартат. Рисунок 4.7 Чередующиеся дневные и ночные 12-часовые концентрации аланина и аспартата в тех же образцах мочи, что и на рис. 4.6. Более высокие значения относятся к дневным образцам, а более низкие — к ночным. Колебания более высоких и более низких дневных и ночных концентраций аспартата начались во время клинической кульминации. Воспроизведено с разрешения журнала Pediatrics;84:129–34. Авторское право 1969 года принадлежит AAP.

 

Рисунок 4.8 Тест Бендера — Гештальта, выполненный ребёнком с дефицитом пируватдекарбоксилазы после выздоровления после приступа атаксии.

 

Рисунок 4.9 Тест Бендера — Гештальта, выполненный тем же ребёнком после 9 месяцев непрерывной терапии тиамина гидрохлоридом в дозировке 600 мг в день.

Когнитивное Тестирование

Когнитивные показатели исходного дефицита и реакции на лечение являются полезными индикаторами для оценки изменений. В конце 1960-х годов для 6-летнего мальчика это означало тест Бендера — Гештальта. Этот тест использовался для оценки зрительно-моторной зрелости и памяти. Тест состоит из девяти фигур, каждая из которых изображена на отдельной карточке размером 3 × 5. Испытуемому показывают каждую фигуру и просят скопировать её на чистый лист бумаги. На рис. 4.8 показано, как пациент пытался выполнить задание до начала лечения, что демонстрирует его трудности с восприятием. На рис. 4.9 показано повторное выполнение теста Бендера — Гештальта через 9 месяцев после продолжения лечения тиамином. Несмотря на то, что тест всё ещё несколько несовершенен, он явно показывает улучшение зрительного восприятия и координации.

Долгосрочный прогресс

После приёма мегадоз тиамина состояние здоровья этого мальчика оставалось на удивление стабильным, и у него больше не было приступов атаксии. Он успешно окончил среднюю школу. Все признаки атрофии зрительного нерва исчезли. Он заметил субъективные изменения в своей реакции на такие инфекции, как простуда или «грипп», описывая их как «странные ощущения» или «нервозность», и обнаружил, что может избавиться от симптомов, временно увеличив дозу добавок с тиамином. Дозу в 600 мг можно увеличить до 1200 или 1800 мг, что неизменно прекращает приступ атаксии.

Ещё одна иллюстрация неспособности этого мальчика реагировать на стресс, вызванный окружающей средой, была продемонстрирована в начале его программы лечения. Он вошёл в магазин с кондиционером, когда на улице было 32°C. Он потерял сознание и начал задыхаться, чего раньше никогда не случалось. То же самое произошло в семейной машине, когда включили кондиционер. Его брат, у которого был такой же дефект, пережил лишь один незначительный эпизод атаксии. В подростковом возрасте он получил относительно лёгкую травму головы, из-за которой потерял сознание, что снова подтверждает тот факт, что его способность справляться со стрессом была нарушена. Его отвезли в ближайшее отделение неотложной помощи, и его мать позвонила доктору Лонсдейлу, чтобы сообщить мне об этом. Звонок в отделение неотложной помощи с просьбой сделать мальчику инъекцию тиамина был встречен насмешками.

Вопросы для рассмотрения

Этот клинический случай представляет собой редкое заболевание. Приобретённый биохимический эффект может быть относительно легко вызван дефицитом жизненно важных кофакторов в рационе питания и маскироваться под «энцефалит», если не учитывать механизмы адаптации. Поскольку большинство врачей не верят, что такой дефицит может возникнуть в развитых странах, диагноз «острый бери-бери» или другое заболевание, вызванное дефицитом питательных веществ, вряд ли будет поставлен.

Хорошим примером такого энергетического истощения может служить физическая нагрузка или «стрессовая» астма, с которой столкнулся этот пациент при резком изменении температуры окружающей среды. Доктор Лонсдейл описал несколько других случаев, когда реакция пациента, по-видимому, была вызвана инфекцией. Если не обнаруживается признаков бактериальной инфекции, обычно предполагается, что причиной является вирус, в то время как здесь предполагается, что такие клинические проявления могут быть вызваны реакцией мозга на относительно незначительное стрессовое воздействие неинфекционного характера при дефиците тиамина. Тиаминзависимая лихорадочная лимфаденопатия рассматривается далее в этой главе.

Были предприняты попытки выявить биохимические механизмы, лежащие в основе этого разрушительного заболевания, которое можно было бы в значительной степени предотвратить с помощью столь простых средств. Существовало несколько вариантов, в том числе те, которые рассматривались в связи с дефицитом тиамина в организме. Однако в данном случае было несколько фактов, которые значительно усложняли ситуацию и их возможную интерпретацию:

  1. Были обнаружены признаки истощения механизма пируватдегидрогеназы, обеспечивающей поступление пирувата в цикл лимонной кислоты.
  2. Имелись доказательства возможного дефекта в синтезе мозгозависимых ТТП.
  1. Изучение одного эпизода выявило ряд биохимических изменений, которые, как оказалось, были вызваны блокировкой поступления пирувата в цикл лимонной кислоты. Это привело к аномальному накоплению пирувата, что могло ускорить трансаминирование и, как следствие, увеличить синтез аланина, альфа-кетоглутарата и оксалоацетата. Глутамат и аспартат являются основными участниками всех реакций трансаминирования в мозге, и, возможно, они были «отвлечены» от своей обычной роли в азотистом балансе. Эта гипотеза может объяснить низкую концентрацию глутамата и аспартата в моче на ранней стадии атактического эпизода и их «циркадный» подъём на более поздних стадиях, во время клинического выздоровления.
  2. Изначально считалось, что повышение концентрации метаболитов в моче в дневное время связано с приёмом пищи. Однако наличие в моче вещества, подавляющего TTP, указывает на другую возможность. Хотя его роль до сих пор остаётся предположительной, он определённо играет важную роль в неврологических функциях и, возможно, влияет на механизмы циркадного ритма. Аналогичная ситуация описана далее в этой работе при обсуждении колебаний уровня креатина и креатинина в моче, которые были выявлены у ребёнка с нарушениями обучаемости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Хотя основное внимание мы уделяли тиамину, дефицит других витаминов и минералов часто сопутствует дефициту тиамина. Иногда восполнение дефицита тиамина выявляет скрытый дефицит других питательных веществ. Читателю следует иметь в виду, что использование терапевтических мегадоз витаминов всё ещё находится в зачаточном состоянии. Во времена, когда доктор Лонсдейл проводил свои исследования, не существовало доступных лабораторных тестов для выявления дефицита других некалорийных питательных веществ, и сегодня, несмотря на существование специализированных лабораторий по анализу питательных веществ, анализ питательных веществ по-прежнему крайне редко используется в клинической практике. Поэтому доктор Лонсдейл всегда назначал своим пациентам дополнительный приём магния и сбалансированный мультивитаминный комплекс при использовании мегадоз тиамина. Ниже приведены примеры из практики, иллюстрирующие эту концепцию.

Гипогликемия, чувствительная к тиамину с биотином: связи с переаминированием

У ребёнка была зарегистрирована гипогликемия, вызванная дефицитом тиамина. Любопытно, что метаболический блок был связан с пируват-карбоксилазой, которая зависит от биотина. Авторы попытались объяснить это, указав на доказательства того, что концентрация ацетил-КоА, образующегося в результате активности пируватдегидрогеназы, оказывает стимулирующее воздействие на активность пируват-карбоксилазы.166 Это логично, поскольку сочетание оксалоацетата и ацетил-КоА является первым этапом включения цитрата в цикл лимонной кислоты. Таким образом, было сделано предположение, что это была тиамин-зависимая стимуляция карбоксилазы с помощью этого косвенного метода. Возможно, эффективным было бы добавление биотина. Следует отметить, что превращение фосфоенолпирувата в пируват является однонаправленным процессом. Поэтому аланин, который обычно трансаминируется в пируват, затем должен быть карбоксилирован в оксалоацетат и преобразован в фосфоенолпируват с помощью карбоксикиназы, чтобы вступить в путь Эмбдена — Мейергофа для глюконеогенеза. Это так называемая анаплеротическая форма глюконеогенеза.

Авитаминоз с нарушениями метилирования, приводящими к дефициту фолиевой кислоты и витамина B12

Устранение длительного дефицита тиамина может выявить другие дефициты питательных веществ. Следующий пример иллюстрирует интеграцию окислительного метаболизма в отношении трансметилирования.46

Пациенткой была женщина средних лет, которая в течение 5 лет страдала от прогрессирующего, но не распознанного врачами заболевания. Сильный отёк, опущение стоп и кистей, офтальмоплегия и повторяющиеся эпизоды потери сознания не были распознаны как бери-бери до тех пор, пока у неё не случился тяжёлый приступ опасного для жизни апноэ, потребовавший трахеостомии. Уровень тиамина в эритроцитах был низким, а в моче содержалось большое количество пирувата и других кетокислот. Приём тиамина привёл к медленному восстановлению неврологических функций. Однако это сопровождалось прогрессирующей анемией, и в моче были обнаружены большие концентрации этаноламина. Этаноламин получает лабильную метильную группу от фолиевой кислоты при эндогенном синтезе холина. Поэтому было выдвинуто предположение, что потеря этаноламина произошла в результате дефицита фолиевой кислоты, и уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови был аномально низким.

Ей назначили добавки с фолиевой кислотой, и быстрая реакция ретикулоцитов и коррекция анемии подтвердили, что это было правильное решение. Интересно, что анемия не была мегалобластной. После 2 лет терапии фолиевой кислотой и тиамином у неё развился дефицит витамина B12, что привело к рецидиву тяжёлых неврологических симптомов, которые успешно лечили инъекциями цианокобаламина. После первой инъекции витамина B12 у неё поднялась температура и развился миозит, который продолжался несколько дней, прежде чем наступило общее улучшение. Такое явление нередко наблюдается при начале парентеральной витаминотерапии. Её неврологическое состояние было частично вызвано искусственно, а выздоровление замедлилось из-за хронической зависимости от сигарет. Этот случай хорошо иллюстрирует некоторые потенциальные биохимические взаимосвязи между витаминами.

Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину: проблемы с метилированием

Сообщалось о пациенте с нейросенсорной глухотой, диабетом, гипераминоацидурией и мегалобластной анемией.167 Было обнаружено, что анемия поддаётся лечению тиамином, хотя в то время не было известно о его влиянии на кроветворение. Гиперсегментация гранулоцитов указывала на дефицит фолиевой кислоты, но мегалобластоз и анемия не поддавались лечению ни витамином B12, ни фолиевой кислотой. Биохимическим объяснением этого, вероятно, является дефицит переносчика, который будет более подробно рассмотрен в последующих главах, но можно предположить и другое объяснение. Например, у нескольких пациентов был описан дефицит фермента, активирующего метионин.168 Этот фермент катализирует синтез S-аденозилметионина и требует АТФ. Он является важным звеном в процессе трансметилирования, который увеличивает длину углеродных цепочек. Кроме того, SAM оказывает негативное влияние на 5.10-N-метилентетрагидрофолатредуктазу, которая метилирует активный фолат. Недостаток S-аденозилметионина приводит к продолжению активности этого фермента и его способности катализировать повышенное количество метилированного (неактивного) фолата. Затем он «накапливается» на этапе, зависящем от витамина B12, где лабильная метильная группа обычно переносится обратно из неактивного фолата в метионин. Этот этап катализируется 5-N-метилтетрагидрофолатредуктазой. Когда фолат деметилируется, он становится «активным» в своих функциях кофактора. Этот механизм был предложен на основе экспериментальных исследований.169,170

Предполагается, что такой механизм может объяснить высокую концентрацию фолиевой кислоты в сыворотке крови при наличии гиперсегментированных нейтрофилов у этого пациента. Такое явление наблюдалось у одного из детей с дефицитом фермента, активирующего метионин.167 Возможное ингибирование субстратом B12-зависимого этапа приводит к недостатку активного и накоплению неактивного фолиата. В случае мегалобластной анемии, чувствительной к тиамину, можно предположить аналогичное объяснение, отличное от дефицита переносчика. Если бы дефицит тиамина привёл к относительной нехватке АТФ, это могло бы вызвать неэффективное производство S-аденозилметионина, что привело бы к потере активности фолиевой кислоты и мегалобластной анемии.

Лихорадочная лимфаденопатия, чувствительная к тиамину: Взаимосвязь с фолиевой кислотой и витамином В12

Другой клинический случай представляет интерес, 171 поскольку у двух описанных детей была рецидивирующая лихорадочная лимфаденопатия, поддающаяся лечению тиамином. Доказанная (или часто предполагаемая) инфекция неизменно считается причиной этого чрезвычайно распространенного заболевания. У одного из двух не связанных между собой мальчиков было обнаружено аномальное содержание тиамина в эритроцитах, характерное для дефицита тиамина. Прекращение этих повторяющихся эпизодов указывало на то, что он реагировал на терапевтические дозы тиамина. У другого мальчика, у которого TKA был в норме, было обнаружено вещество, связанное с ингибированием синтеза TTP.68 Концентрация фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови была повышена. Оба показателя снизились до нормы, и у этого ребёнка наступила клиническая ремиссия, когда он принимал терапевтические дозы тиамина гидрохлорида.

После периода нормального самочувствия приём тиамина был прекращён. Через несколько недель снова появились лихорадка, лимфаденопатия, повышенная раздражительность и ночные страхи. Эпизод лунатизма сопровождался непроизвольным мочеиспусканием. Концентрация фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови снова повысилась, и приём тиамина был возобновлён. Через несколько дней лимфаденопатия прошла, а концентрация фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови нормализовалась. Этот ребёнок продолжал принимать тиамин в той же дозировке и чувствовал себя совершенно нормально примерно до года спустя, когда у него снова появились ночные симптомы. Ему был назначен высокоэффективный мультивитаминный и минеральный комплекс, и симптомы быстро прошли.171

Вопросы для рассмотрения

Эти два случая лихорадочной лимфаденопатии заслуживают объяснения с точки зрения биохимии, даже если это всего лишь предположение. Предполагается, что механизм заключается в следующем. Обоим детям разрешалось есть сладости в неограниченном количестве, в том числе соки, газированные напитки и конфеты — традиционные «угощения». Лимфаденопатия была хорошо задокументирована как один из малопонятных симптомов бери-бери. У одного из мальчиков было высокое пульсовое давление при нулевом диастолическом давлении и пульсе на бедренной артерии, который можно было прослушать. Оба эти явления наблюдаются при авитаминозе, при котором типична вегетативная невропатия. Считалось, что лихорадка и лимфаденопатия представляют собой централизованно инициируемую «защитную” реакцию, которая могла быть активирована, а могла и не быть активирована вирусной или другой инфекцией в качестве дополнительного “фактора стресса”. Связь генетического риска, стресса и неправильного питания будет обсуждаться позже в этой книге. Ночные нарушения были дополнительным свидетельством раздражения центральной нервной системы, вызванного псевдогипоксией, повышенной чувствительностью лимбической системы.163

Это объяснение предположительно подтверждается наличием ингибирующего вещества TTP у одного из детей, что позволяет предположить, что в мозге наблюдался незначительный дефицит TTP. Механизм у ребёнка с положительной реакцией на транскетолазу мог быть аналогичным, поскольку TTP синтезируется из TPP, а аномальная транскетолаза в эритроцитах указывала на дефицит TPP. Кроме того, мог иметь место дефект фосфорилирования витамина, что привело к потере как TPP, так и TTP.

Логично предположить, что эти реакции у обоих детей были точной имитацией того, как организм реагирует на вторжение инфекционного агента. Независимо от того, был ли такой агент первопричиной заболевания или нет, клинические проявления в большинстве случаев будут восприниматься как инфекционные. Следовательно, в качестве обычной терапии будет использоваться антибиотик, что и происходило в обоих случаях до проведения этих исследований. Тот факт, что витамин был профилактическим средством, на первый взгляд кажется совершенно нелогичным с точки зрения нашего современного представления об этом виде заболеваний. На самом деле сверхчувствительный мозг может реагировать практически на любой «стрессовый фактор» из окружающей среды примерно так же, как мальчик с перемежающейся атаксией, когда он вошёл в комнату с кондиционером. При работе с человеческой «машиной» в её окружении важно попытаться понять природу защиты, а не предполагать, что в этом виноват какой-то невидимый, неопознанный организм. Чтобы заподозрить такую возможность у кого-либо из этих мальчиков, необходимо было тщательно изучить их рацион.

Наконец, следует сказать несколько слов о рецидиве симптомов у одного из этих детей, которому была назначена корректирующая терапия с применением поливитаминов. Каждый витамин обладает специфическим действием в обширной биохимической экосистеме, которая во многом похожа на пищевую цепочку в природе. Каждый этап зависит от наличия одного или нескольких компонентов этой питательной среды. Именно это создаёт серьёзные проблемы для более глубокого понимания витаминной терапии. Двойное слепое исследование с использованием одного препарата недостаточно для таких пациентов. Клиническая картина биохимического нарушения, по-видимому, разнообразна и является ключом к постановке диагноза. Установив основную биохимическую этиологию, пациент становится сам себе контролёром, сопоставляя лабораторные изменения с клинической ситуацией. Также, вероятно, верно и то, что разные клинические проявления реагируют на один и тот же витамин или витамины, потому что у них будет одинаковая биохимическая этиология. Наконец, существует важное явление взаимодействия, которое, например, давно известно в отношении взаимосвязи между фолиевой кислотой и витамином B12.

Комплексный регионарный болевой синдром, чувствительный к питательным веществам

Рефлекторная симпатическая дистрофия, 172,173 ныне известная как комплексный региональный болевой синдром, может поддаваться лечению тиамином. Этот синдром представляет собой классический пример необычного симпатического доминирования в конечности после травмы. Сама травма может быть относительно незначительной, а последующие неврологические последствия — непропорционально тяжёлыми. Это состояние иногда путают с заболеваниями соединительной ткани, новообразованиями или флебитом, а иногда считают психосоматическим. Мы предполагаем, что лёгкая травма действует как фактор стресса, связанный с генетическим риском и/или недостаточным питанием.

Подросток получил хлыстовую травму шейного отдела позвоночника. У него постепенно усиливались боль, онемение и парестезия в левом запястье, а затем и в правом. Появилось онемение в одном запястье и связанных с ним большом и указательном пальцах, что характерно для бери-бери, но казалось маловероятным диагнозом, учитывая историю травмы. Позже у него развилась анестезия в виде перчаток на обоих предплечьях и нечувствительность к уколам, что также характерно для бери-бери. Он испытывал постоянную боль в шее и головные боли. В других местах ему сделали повторные рентгенологические исследования шейного отдела позвоночника и миелографию в отчаянной попытке найти причину в костях. Эти исследования не выявили никаких структурных дефектов. Через год после несчастного случая у него всё ещё наблюдались симптомы. При осмотре обе кисти и предплечья были синюшными и холодными на ощупь. Бедренную артерию можно было легко прослушать в паховой области, а артериальное давление составляло 150/30 мм рт. ст. и было нестабильным, что соответствовало диагнозу «бери-бери». На ногтях были видны крупные белые пятна, что указывало на серьёзный дефицит питательных веществ.174 Анализ рациона показал избыток сладостей и колы. Никакого лечения, кроме рекомендаций по питанию и приема тиамина и высококонцентрированной витаминно-минеральной смеси, не проводилось. Общее состояние здоровья начало улучшаться, и все неврологические симптомы исчезли через 2 месяца. Цвет кожи на обоих предплечьях был нормальным. Хотя уровень TKA в эритроцитах никогда не выходил за пределы нормы, он увеличился с 54,4 до 65,6 мЕ/л/мин. TPPE снизился с 11,4% до 1,0%. Таким образом, тенденция этого теста указывала на реакцию на тиамин только при сравнении результатов до и после лечения. Симптомы указывали на то, что травма послужила стрессовым фактором, вызвавшим неврологические симптомы бери-бери, поскольку периферическая нейропатия была основным признаком. Сегодня было бы целесообразно изучить возможность однонуклеотидных полиморфизмов в переносчиках тиамина, которые могут представлять дополнительный риск из-за плохого питания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы предоставили доказательства того, что дефицит тиамина на удивление распространен в Соединенных Штатах и что клинические проявления чрезвычайно разнообразны. Активность вегетативной нервной системы нарушена, в том числе наблюдается чрезмерная асимметрия ее нормального распределения. Мы показали, что дефицит тиамина и умеренная гипоксия оказывают одинаковое воздействие на ствол мозга и лимбическую систему, приводя к дезадаптивной вегетативной дисфункции. Чтобы избежать отнесения совокупности симптомов к психосоматическим, требуется высокий уровень клинической подозрительности.
Хотя генетически обусловленная зависимость от тиамина встречается относительно редко, современные технологии становятся все более эффективными в ее распознавании. Есть также основания полагать, что ферменты, которые зависят от тиамина в качестве кофактора, постепенно разрушаются при длительном недоедании с высоким содержанием углеводов. Для восстановления функциональной активности фермента требуются фармакологические дозы витамина в течение недель или месяцев, как было показано при лечении авитаминоза ранними исследователями. Мы представили методы оценки дефицита тиамина в лабораторных условиях и рекомендуем использовать ETKA и TPPE как наиболее эффективные.

ССЫЛКИ

  1. Питерс Р. Значение биохимических нарушений в системе пируват-оксидазы. Br Med Bull 1953;9(2):116–21.
  2. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
  3. Ларкин Дж. Р., Чжан Ф., Годфри Л., Молостов Г., Зендер Д., Раббани Н., Торнелли П. Дж. Индуцированная глюкозой регуляция переносчиков тиамина в проксимальном канальцевом эпителии почек приводит к недостаточности тиамина при диабете. PLoS One 2012;7(12):e53175.
  4. Ми Л., Набокина С.М., Секар В.Т., Субраманиан В.С., Маэдлер К., Саид Х.М. Бета-клетки и островки Лангерганса поджелудочной железы поглощают тиамин посредством регулируемого процесса, опосредованного переносчиком: исследования с использованием мышей и препаратов поджелудочной железы человека. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;297(1):G197–206.
  5. Винь Куок Луонг К, Нгуен ЛТХ. Влияние лечения тиамином на течение сахарного диабета. J Clin Med Res 2012;4(3):153–60.
  6. Юка К. Влияние восполнения запасов тиамина на фиброз сердца и О-гликозилирование белков при диабетической кардиомиопатии. J Diabetes Metab https://www.omicsonline.org/effectof-thiamine-repletion-on-cardiac-fibrosis-and-protein-o-glycosylation-in-diabeticcardiomyopathy-2155-6156.S7-001.php?aid=4725.
  7. Бабаи-Джадиди Р., Карачалиас Н., Ахмед Н., Баттах С., Торнли П.Дж. Предотвращение начинающейся диабетической нефропатии с помощью высоких доз тиамина и бенфотиамина. Диабет 2003;52(8):2110–20.
  8. Лахани С.В. и др. Избыточный рост бактерий в тонком кишечнике и дефицит тиамина после операции по шунтированию желудка по Ру-эн-И у пациентов с ожирением. Nutr Res 2008;28:293–8.
  9. Пеперсак Т., Гарбузински Дж., Робберехт Дж., Бейер И., Виллемс Д., Фусс М. Клиническая значимость уровня тиамина у госпитализированных пожилых пациентов. Геронтология 1999;45(2):96–101.
  10. Айзенберг-Грдзеда Э., Шен М.Дж., Алиси Ю., Уиллс Дж., Нельсон К., Брайтбарт У. Высокий уровень дефицита тиамина среди онкологических больных, направленных на психиатрическую консультацию: результаты одноцентрового исследования распространенности. Психоонкология http://dx.doi.org/10.1002/pon.4155.
  11. Мансанарес В., Харди Г. Добавки с тиамином для пациентов в критическом состоянии. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(6):610–7.
  12. Лейте Х.П., де Лима Л.Ф.П. Метаболическая реанимация при сепсисе: необходимый шаг помимо гемодинамической? J Thorac Dis 2016;3(2).
  13. Джеймисон К.П., Обейд О.А., Пауэлл-Так Дж. Содержание тиамина, рибофлавина и пиридоксина у пациентов, поступивших в больницу в экстренном порядке. Клиническое питание 1999;18(2):87–91.
  14. Ханнинен С.А., Дарлинг П.Б., Соул М.Дж., Барр А., Кит М.Е. Распространенность дефицита тиамина у госпитализированных пациентов с застойной сердечной недостаточностью. J Am Coll Cardiol 2006;47(2):354–61.
  15. Санчес Д.Дж., Мерфи М.М., Бош-Сабатер Дж., Фернандес-Балларт Дж. Ферментативная оценка уровня тиамина, рибофлавина и пиридоксина у рожениц и их новорожденных детей в средиземноморском регионе Испании. Eur J Clin Nutr 1999;53(1):27–38.
  16. Б. А. Алкоголь и мертворождения, связанные с дефицитом витамина B1. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22(5):452–7.
  17. Карни М.В., Равиндран А., Ринслер М.Г., Уильямс Д.Г. Дефицит тиамина, рибофлавина и пиридоксина у стационарных пациентов психиатрических клиник. Br J Psychiatry 1982;141(3):271–2.
  18. Вийния Дж. В., Оудман Э., ван Гоол В. А., Вирдсма А. И., Брессер Э. Л., Баккер Дж., ван де Вил А., Малдер К. Л. Тяжелые инфекции часто встречаются при дефиците тиамина и могут быть связаны с когнитивными нарушениями: когортное исследование 68 пациентов с синдромом Вернике — Корсакова. Психосоматика 2016;57(6).
  19. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
  20. Хоффман Р. Дефицит тиамина в западной диете и риск развития деменции. Br J Nutr 2016;116(1):188–9. http://dx.doi.org/10.1017/S000711451600177X.
  21. Харпер К.Г., Джайлс М., Финли-Джонс Р. Клинические признаки синдрома Вернике — Корсакова: ретроспективный анализ 131 случая, диагностированного при вскрытии. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49(4):341–5.
  22. Васконселос М.М., Сильва К.П., Видаль Г., Сильва А.Ф., Домингес Р.К., Бердичевски К.Р. Ранняя диагностика энцефалопатии Вернике у детей. Pediatr Neurol 1999;20(4):289–94.
  23. Всемирная организация здравоохранения. Дефицит тиамина и его профилактика и контроль в условиях чрезвычайных ситуаций. Доклад №: WHO/NHD/99.13. Женева: Департамент питания в целях охраны здоровья и развития, ВОЗ; 1999.
  24. ДиНиколантонио Дж. Дж., Ниази А. К., Лави С. Дж., О’Киф Дж. Х., Вентура Х. О. Добавки с тиамином для лечения сердечной недостаточности: обзор литературы. Сердечная недостаточность с застойными явлениями 2013;19(4):214–22.
  25. Лу Дж., Фрэнк Э.Л. Быстрое измерение уровня тиамина и его фосфатных эфиров методом ВЭЖХ в цельной крови. Клиническая химия 2008;54(5):901–6.
  26. Талвар Д., Дэвидсон Х., Куни Дж., Джо’Рейли Д.С. Оценка уровня витамина B1 путем прямого измерения тиаминпирофосфата в эритроцитах или цельной крови с помощью ВЭЖХ: сравнение с анализом активации транскетолазы в эритроцитах. Клиническая химия 2000;46(5):704–10.
  27. Бони Л., Кикенс Л., Хендрич А. Оценка модифицированного анализа транскетолазы эритроцитов для определения достаточности потребления тиамина. J Nutr Sci Vitaminol 1980;26:507–14.
  28. Джейсингем М.Д., Пратт О., Бернс А. и др. Активация транскетолазы эритроцитов в группах пациентов, особенно подверженных риску дефицита тиамина. Psychol Med 1987;117:198–202.
  29. Шенк Г., Дагглби Р.Г., Никсон П.Ф. Свойства и функции транскетолазы, зависимой от тиаминдифосфата. Int J Biochem Cell Biol 1998;30(12):1297–318.
  30. Массод М.Ф., Макгуайр С.Л., Вернер К.Р. Анализ активности транскетолазы в крови. Am J Clin Pathol 1971;55(4):465–70.
  31. Лонсдейл Д. Исследования транскетолазы эритроцитов в частной клинике, специализирующейся на коррекции питания. J Am Coll Nutr 1988;7(1):61–7.
  32. Уэллс Д.Г., Бейлис Э.М., Холлоуэй Л., Маркс В. Активность эритроцитарной транскетолазы при мегалобластной анемии. Lancet 1968;292(7567):543–5.
  33. Лавиль М., Назаре Дж. А. Диабет, резистентность к инсулину и уровень сахара в крови. Obes Rev 2009;10(s1):24–33.
  34. Лонсдейл Д. Является ли эозинофильный эзофагит заболеванием, чувствительным к сахару? J Gastric Disord Ther 2016;2(1):114. http://dx.doi.org/10.16966/2381–8689.
  35. Бласс Дж. П., Гибсон Дж. Э. Нарушение работы фермента, требующего тиамина, у пациентов с синдромом Вернике-Корсакова. N Engl J Med 1977;297:1367–70.
  36. Айзингер Дж., Баньерес Д., Арройо П. и др. Влияние магния, высокоэнергетических фосфатов, пирацетама и тиамина на транскетолазу эритроцитов. Magnes Res 1994;7:59–61.
  37. Дикнер Т., Элк Б., Нилин Х., Вестер П.О. Обострение дефицита тиамина из-за недостатка магния. Клинический случай. Acta Scand 1985;218:129–31.
  38. Кимура М., Итокава Ю. Влияние дефицита кальция и магния на распределение тиамина в мозге и печени крыс. J Neurochem 1977;28:389–93.
  39. Markannen T, Kalliomaki JL. Активность транскетолазы в клетках крови при различных клинических состояниях. Am J Med Sci 1966;252(5).
  40. Удалено при пересмотре.
  41. Купер Дж. Р., Итокава Ю., Пинкус Дж. Х. Дефицит тиаминтрифосфата при подострой некротической энцефалопатии. Science 1969;164(3875):74–5.
  42. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х., Итокава Ю., Пирос К. Опыт применения ингибиторов фосфорорибозилтрансферазы при подострой некротической энцефалопатии. N Engl J Med 1970;283:793–5.
  43. Лонсдейл, неопубликованные наблюдения.
  44. Лейк Н.Дж., Комптон А.Г., Рахман С., Торберн Д.Р. Синдром Ли: одно заболевание, более 75 моногенных причин. Ann Neurol 2016;79(2):190–203.
  45. Банка С., де Гёде К., Юэ В.В. Расширение клинического и молекулярного спектра дефицита тиаминпирофосфокиназы: поддающееся лечению неврологическое расстройство, вызванное мутациями TP K1. Mol Genet Metab 2014;113(4):301–6.
  46. Лонсдейл Д., Купер Дж. Р. Метаболизм тиамина при заболеваниях. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1975;5(3):289–313.
  47. Шах С., Уолд Э. Лактоацидоз типа B, вызванный дефицитом тиамина у ребёнка с онкологическим заболеванием. Педиатрия 2015;135(1):e221–4.
  48. Джейкобс Р.А., Мейнильд А.К., Нордсборг Н.Б., Лундби К. Окисление лактата в митохондриях скелетных мышц человека. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013;304(7):E686–94. http:// dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00476.2012.
  49. Росс Дж. М., Эберг Дж., Брене С., Коппотелли Г., Терзиоглу М., Пернольд К., Гойни М., Ситников Р., Кер Дж., Трифунович А., Ларссон Н. Г. Повышенный уровень лактата в мозге является признаком старения и вызван изменением соотношения лактатдегидрогеназы A/B. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(46):20087–92. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1008189107.
  50. Динель Г.А. Метаболизм лактата в мозге: открытия и противоречия. J Cereb Blood Flow Metab 2012;32(7):1107–38. http://dx.doi.org/10.1038/jcbfm.2011.175.
  51. Круз Р.С.О. и др. Внутриклеточный шаттл: аэробный метаболизм лактата. Sci World J 2012;2012:420984. http://dx.doi.org/10.1100/2012/420984.
  52. Овергаард М., Расмуссен П., Бом А.М., Зайферт Т., Брассард П., Заар М., Хоманн П., Эванс К.А., Нильсен Х.Б., Зехер Н.Х. Гипоксия и физические нагрузки провоцируют как высвобождение, так и окисление лактата в мозге человека. FASEB J 2012;26(7):3012–20.
  53. Го С., Донг З., Чжан Ю., ДиМауро С., Петерсон Б.С. Митохондриальная дисфункция как нейробиологический подтип расстройства аутистического спектра: данные нейровизуализации. JAMA Psychiatry 2014;71(6):665–71.
  54. f Kmp V. Высокий уровень лактата в мозге не вызван изменением соотношения лактатдегидрогеназы A/B. Biol 2011;240:464–74.
  55. Борсук Х., Дубнофф Дж. В. Гидролиз фосфокреатина и происхождение креатинина в моче. J Biol Chem 1947;168(2):493–510.
  56. Фитч К.Д. Значение нарушений метаболизма креатина. В: Патогенез мышечных дистрофий у человека, том 404. Амстердам: Excerpta Medica; 1977. с. 328–36.
  57. Серайдариан М.В., Артаза Л. Регуляция энергетического метаболизма креатином в клетках сердечной и скелетной мускулатуры в культуре. J Mol Cell Cardiol 1976;8(9):669–78.
  58. Перна М.К., Кокенге А.Н., Майлз К.Н., Удоби К.С., Кларк Дж.Ф., Пайн-Гейтман Г.Дж., Хучуа З., Скелтон М.Р. Дефицит переносчика креатина приводит к усилению метаболизма всего организма и клеток. Аминокислоты 2016;48(8):2057–65.
  59. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
  60. Кларк Л.С., Томпсон Х.Л., Бек Э.И., Джейкобсон У. Выделение креатина и креатинина у детей.Американский журнал детских болезней 1951;81(6):774–83. http://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/494968.
  61. Ивата Х., Нисикава Т., Ватанабэ К. Фармакологические исследования дефицита тиамина IV. Содержание катехоламинов в крови и артериальное давление у крыс с дефицитом тиамина. Experientia 1969;25(3):283–4.
  62. Ивата Х., Ватанабэ К., Нисикава Т., Охаси М. Влияние препаратов на поведение, частоту сердечных сокращений и уровень катехоламинов у крыс с дефицитом тиамина. Eur J Pharmacol 1969;6(2):83–9.
  63. Ивата Х., Нисикава Т., Фудзимото С. Активность моноаминоксидазы в тканях крыс с дефицитом тиамина. J Pharm Pharmacol 1969;21(4):237–40.
  64. Очоа С. Ферментативный синтез кокарбоксилазы в тканях животных. Biochem J 1939;33(8):1262.
  65. Зигмиллер Дж. Э. Биохимические и генетические исследования неврологического заболевания, сцепленного с Х-хромосомой (синдром Леша-Нихена). Лекция Харви 1970;65:175–92.
  66. Лонсдейл Д., Прайс Дж. В. Пируваткинацидурия при выявлении энцефалопатии, чувствительной к тиамину. Cleve Clin Q 1972;40(2):79–88.
  67. Фокс И.Х., Келли У.Н. Фосфорилированный пирофосфат у человека: биохимическое и клиническое значение. Ann Intern Med 1971;74(3):424–33.
  68. Скривер К.Р., Клоу К.Л., Маккензи С., Делвин Э. Кленово-сиропная болезнь, реагирующая на тиамин. Lancet 1971;297(7694):310–2.
  69. О’Брайен Д. Руководство по практическим микро- и общим процедурам в клинической химии. Педиатрия 1962;30.
  70. Эфрон М.Л. Двустороннее разделение аминокислот и других веществ, реагирующих с нингидрином, с помощью высоковольтного электрофореза с последующей бумажной хроматографией. Biochem J 1959;72(4):691.
  71. Пиез К.А., Моррис Л. Модифицированная процедура автоматического анализа аминокислот. Anal Biochem 1960;1(3):187–201.
  72. Лонсдейл Д., Фауст М. Нормальное умственное развитие при лечении фенилкетонурии: отчет о десяти случаях. Am J Dis Child 1970;119(5):440–6.
  73. Лонсдейл Д., Мерсер Р.Д., Фолкнер У.Р. Заболевание, связанное с употреблением кленового сиропа: отчет о двух случаях. Am J Dis Child 1963;106(3):258–66.
  74. Лонсдейл Д., Барбер Д.Х. Болезнь кленового сиропа в моче: сообщение о случае с родословной. N Engl J Med 1964;271(26):1338–41.
  75. Греттер Т.Е., Лонсдейл Д., Мерсер Р.Д., Робинсон К., Шамбергер Р.Дж. Вариант болезни мочи с кленовым сиропом. Отчет о случае. Cleve Clin Q 1972;39(3):129.
  76. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р. Двумерная хроматография для оценки выведения аминокислот. Cleve Clin Q 1965;32:5.
  77. Фрутон Дж. Д., Симмондс С. Общий метаболизм аминокислот белков. В книге «Общая биохимия». 2-е изд. Лондон: John Wiley and Sons; 1960. стр. 763.
  78. Маклуэйн Х., Бачелар Х.С. Химические факторы в химической нейротрансмиссии. В книге «Биохимия и центральная нервная система». 4-е изд. Лондон: J&A Churchill Ltd; 1971. стр. 494.
  79. Нахмансон Д., Джон Х.М., Вельш Х. Влияние глутаминовой кислоты на образование ацетилхолина. J Biol Chem 1943;150(2):485–6.
  80. Макилвейн Х., Башляр Х.С. Метаболические, ионные и электрические явления в отдельных тканях головного мозга: церебральные липиды. В: Биохимия и центральная нервная система. Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон; 1985. стр. 54-83.
  81. Наглер А.Л., Деттбарн У.Д., Зайферт Э., Левенсон С.М. Уровни ацетилхолина и ацетилхолинэстеразы в тканях у крыс-отъемышей, подвергшихся острому дефициту холина. J Nutr 1968;94:13–9.
  82. Уоттс Р.У.Э., Чалмерс Р.А., Лоусон А.М. Аномальная органическая ацидурия у пациентов с умственной отсталостью. Lancet 1975;305(7903):368–72.
  83. Дарлинг С., Ретенсен О.М. Аминоацидурия при галактоземии. Acta Paediatr 1954;43(4):337–41.
  84. Де Виво Д.К. Синдром Рея: метаболическая реакция на острое митохондриальное повреждение. Неврология 1978;28(2):105.
  85. Риттенхаус Дж., Мейсон М., Баублис Дж. Соотношение аминокислот при синдроме Рея. Lancet 1979;314(8133):105–6.
  86. Шейвиц Б.А., Венес Дж., Коэн Д.Дж., Бауэрс М.Б. Метаболиты моноаминов при синдроме Рея в спинномозговой жидкости. Неврология 1979;29(4):467.
  87. Фридеманн Т.Е., Хауген Г.Е. Пировиноградная кислота II. Определение кетокислот в крови и моче. J Biol Chem 1943;147(2):415–42.
  88. Смит И., Смит М.Дж. Кетокислоты. В: 2-е изд. Смит И., редактор. Хроматографические и электрофоретические методы, т. 1. Нью-Йорк: издательство «Интерсайенс»; 1960.
  89. Хакаби У.Э. Аномальный уровень лактата в крови в состоянии покоя: I. Значение гиперлактатемии у госпитализированных пациентов. Am J Med 1961;30(6):833–9.
  90. Израэльс С., Хоуорт Дж. К., Данн Х. Г., Эпплгарт Д. А. Лактоацидоз у детей. Adv Pediatr 1975;22:267–303.
  91. Бен-Ишай Аминоацидурия, вызванная салицилатами. J Lab Clin Med 1964;63(6):924–32.
  92. Шрёер К. Аспирин и синдром Рея. Педиатр. препараты 2007;9(3):195–204.
  93. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
  94. де Андраде Ж.А.А., Гайер К.Р.М., де Алмейда Ногейра Н.П., Паес М.К., Бастос В.Л.Ф.К., Нето Ж.Д.К.Б., Алвес С.К., Коэльо Р.М., да Кунья М.Г.А.Т., Гомеш Р.Н., Агила М.Б. Влияние дефицита тиамина на воспаление, окислительный стресс и клеточную миграцию в экспериментальной модели сепсиса. J Inflamm 2014;11(1):1.
  95. Шмахманн Дж. Д. Когнитивно-аффективный синдром мозжечка и нейропсихиатрия мозжечка. В: Справочник по мозжечку и мозжечковым расстройствам. Нидерланды: Спрингер; 2013. стр. 1717–51.
  96. Хонг С., Негрелло М., Юнкер М., Смилгин А., Тир П., Де Шаттер Э. Мультиплексное кодирование нейронами Пуркинье мозжечка. eLife 2016;5:e13810.
  97. Ховарт С., Пеппиатт-Уайлдман К.М., Аттуэлл Д. Потребление энергии, связанное с нейронными вычислениями в мозжечке. J Cereb Blood Flow Metab 2010;30(2):403–14.
  98. Nairn JG, Bedi KS, Mayhew TM, Campbell LF. О количестве клеток Пуркинье в мозжечке человека: объективные оценки, полученные с помощью «фракционатора». J Comp Neurol 1989;290(4):527–32.
  99. Ховарт К., Глисон П., Аттуэлл Д. Обновлённые данные о расходе энергии на нейронные вычисления в неокортексе и мозжечке. J Cereb Blood Flow Metab 2012;32(7):1222–32.
  100. Лионг К.К., Рахмат К., Мах Дж.С.Ю., Лим С.Ю., Тан А.Х. Алкогольная энцефалопатия Вернике: заболевание, которое нельзя игнорировать!. Can J Neurol Sci 2016:1–2.
  101. Лакс Н.З., Хепплуайт П.Д., Рив А.К., Несбитт В., МакФарланд Р., Джарос Э., Тейлор Р.В., Тернбулл Д.М. Атаксия мозжечка у пациентов с заболеванием митохондриальной ДНК: молекулярно-клинико-патологическое исследование. J Neuropathol Exp Neurol 2012;71(2):148–61.
  102. Шмахманн Дж. Д. Расстройства мозжечка: атаксия, дисметрия мышления и мозжечково-когнитивно-аффективный синдром. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004;16(3): 367–78.
  103. Гална Б., Ньюман Дж., Яковлевич Д.Г., Бейтс М.Г., Шефер А.М., МакФарланд Р., Тернбулл Д.М., Тренэлл М.И., Горман Г.С., Рочестер Л. Дискретные характеристики походки связаны с вариантами митохондриальной болезни m. 3243A> G и m. 8344A> G и их патологическими последствиями. J Neurol 2014;261(1):73–82.
  104. Чжао Н., Чжун С., Ван Й., Чжао Й., Гун Н., Чжоу Г., Сюй Т., Хонг З. Нарушение нейрогенеза в гиппокампе приводит к когнитивной дисфункции, вызванной дефицитом тиамина на ранней допатологической стадии. Neurobiol Dis 2008;29(2):176–85.
  105. Манкузо М. и др. Митохондрии, когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера. Int J Alzheimer Dis 2009;2009:951548. http://dx.doi.org/10.4061/2009/951548. 8 стр.
  106. Лю Ц.В., Ган Г., Суяма С., Гао С.Б. Внутриклеточный энергетический статус регулирует активность нейронов, вырабатывающих гипокретин/орексин: связь между энергией и поведенческими состояниями. J Physiol 2011;589(17):4157–66.
  107. Жиро Э.М., Йи С.Х., Флайерс Э., Калсбек А. Орексины, питание и энергетический баланс. Prog Brain Res 2012;198:47–64.
  108. Хара Дж., Бьюкманн К.Т., Намбу Т., Уилли Дж.Т., Чемелли Р.М., Синтон К.М., Сугияма Ф., Ягами К.И., Гото К., Янагисава М., Сакураи Т. Генетическое удаление нейронов орексина у мышей приводит к нарколепсии, гипофагии и ожирению. Neuron 2001;30(2):345–54.
  109. Хасэгава Э., Янагисава М., Сакураи Т., Миэда М. Нейроны, вырабатывающие орексин, подавляют нарколепсию с помощью двух различных эфферентных путей. J Clin Invest 2014;124(2):604–16.
  110. Лауритцен М., Драйер Дж. П., Фабрициус М., Хартингс Дж. А., Граф Р., Стронг А. Дж. Клиническая значимость кортикальной депрессии при неврологических расстройствах: мигрени, злокачественном инсульте, субарахноидальном и внутричерепном кровоизлиянии, а также черепно-мозговой травме. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31(1):17–35.
  111. Холланд П.Р., Акерман С., Годсби П.Дж. Активация рецептора орексина 1 ослабляет нейрогенную вазодилатацию твердой мозговой оболочки на животной модели тригеминоваскулярной ноцицепции. J Pharmacol Exp Ther 2005;315(3):1380–5.
  112. Рейдак К., Папуч Э., Гриб П., Стельмасяк З. Снижение уровня гипокретина-1 (орексина А) в спинномозговой жидкости у пациентов после повторяющихся генерализованных тонико-клонических припадков. Эпилепсия 2009;50(6):1641–4.
  113. Брунден Л., Бьоркквист М., Петерсен А., Траскман-Бендз Л. Снижение уровня орексина в спинномозговой жидкости у пациентов с суицидальными наклонностями и большим депрессивным расстройством. Eur Neuropsychopharmacol 2007;17:573–9.
  114. Платт Б.С. Дефицит тиамина при бери-бери у человека и при энцефалопатии Вернике. В: Дефицит тиамина. Бостон: Литтл, Браун и компания; 1967. стр. 135–43.
  115. Торнсли П.Дж. Потенциальная роль тиамина (витамина B1) в лечении осложнений диабета. Curr Diabetes Rev 2005;1(3):287–98.
  116. Фернандес М., Барселоа М., Муто С., Торресильяс М., Бланка М. Анафилаксия на тиамин (витамин B1). Аллергия 1997;52(9):958–9.
  117. Стивен Дж. М., Грант Р., Йе С. С. Анафилаксия при внутривенном введении тиамина. Am J Emerg Med 1992;10(1):61–3.
  118. Ван Донген С., Браун Р.М., Браун Г.К., Торберн Д.Р., Боне А. Реагирующие и не реагирующие на тиамин пациенты с дефицитом PDHC-E1: ретроспективная оценка. В: отчеты JIMD, том 15. Берлин, Гейдельберг: Спрингер; 2014. стр. 13–27.
  119. Фудзивара М. Всасывание, выведение и судьба тиамина и его производных в [организме] человека. В: «Тиамин и бери-бери». Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. стр. 179–213.
  120. Вольверт М.Л., Сейен С., Питте М., Эврар Б., Гангольф М., Плюмье Ж.К., Беттендорф Л. Бенфотиамин, синтетическое производное S-ацилтиамина, обладает другими механизмами действия и фармакологическим профилем, чем липидорастворимые производные тиаминдисульфида. BMC Pharmacol 2008;8(1):10.
  121. Лонсдейл Д. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина: малоизвестное терапевтическое средство. Med Sci Monit 2004;10(9):RA199–203.
  122. Танфайчитр В., Вимокесант С.Л., Дханамитта С., Валясеви А. Клинические и биохимические исследования бери-бери у взрослых. Am J Clin Nutr 1970;23:1017–26.
  123. Гриффитс IX, Броклхерст Дж. К., Скотт Д. Л. и др. Уровень тиамина и аскорбиновой кислоты у пожилых людей. J Clin Gerontol Geriatr 1967;9:1–10.
  124. Олдхэм Г.Х. Потребность женщин в тиамине. Ann NY Acad Sci 1962;98:542–9.
  125. Томсон А.Д. Поглощение тиамина в пожилом возрасте. Gerontol Clin 1966;8(6):354–61.
  126. Делани Р.Л., Лэнкфорд Г.Х., Салливан Дж.Ф. Нарушения обмена тиамина, магния и лактата в плазме крови у пациентов с алкогольной зависимостью. Exp Biol Med 1966;123(3):675–9.
  127. Томасуло П.А., Катер Р.М.Х., Айбер Ф.Л. Нарушение всасывания тиамина при алкоголизме. Am J Clin Nutr 1968;21:1341–4.
  128. Браммер П., Маркканен Т. Выделение тиамина и рибофлавина с мочой при ахлоргидрии. Acta Med Scand 1960;166(1):75–7.
  129. Томсон А.Д. Поглощение радиоактивного тиамина гидрохлорида, меченного серой, у здоровых людей и у пациентов с нарушением всасывания в кишечнике. Clin Sci 1966;31:167–79.
  130. Трасвелл А.С., Хансен Дж.Д., Конно Т. Дефицит тиамина у детей с тяжелым гастроэнтеритом. S Afr Med J 1972;46:2083–4.
  131. Мацуда Т., Маэда С., Баба А., Ивата Х. Существование аскорбиновой кислоты как активатора тиаминдифосфатазы в мозге крыс. J Neurochem 1979;32(2):443–8.
  132. Фудзивара М., Итокава Ю., Кимура М. Экспериментальные исследования взаимосвязи между тиамином и двухвалентными катионами, кальцием и магнием. В книге «Тиамин». Нью-Йорк: John Wiley and Sons; 1976. С. 63–80.
  133. Вейл М.Л., Менкес Дж.Х., Шоу К.Н.Ф., Пинкус Дж.Х. Пиридоксин-зависимое ингибирование метаболизма тиамина. Клинические исследования в кардиологии 1971;19:229.
  134. Пинкус Дж. Х., Купер Дж. Р., Итокава Ю., Гумбинас М. Подострая некротическая энцефалопатия: влияние тиамина и пропилдисульфида тиамина. Arch Neurol 1971;24(6):511–7.
  135. Яно Р. Клинические испытания нового производного тиамина при ревматических заболеваниях. Med Klin 1964;59:1396–8.
  136. Пинкус Дж. Х., Купер Дж. Р., Мерфи Дж. В., Рабе Э. Ф., Лонсдейл Д., Данн Х. Г. Производные тиамина при подострой некротической энцефалопатии. Педиатрия 1973;51(4):716–21.
  137. Гроде Г.А., Фэлб Р.Д., Кроули Дж.П., Труитт-младший Э.Б. Наблюдения за выработкой антител к тетрагидрофурфурилдисульфиду тиамина у кроликов. Фармакология 1974; 11(2):102–7.
  138. Djoenaidi W, Notermans SLH. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина при алиментарной полинейропатии. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1990;239(4):218–20.
  139. Судзуки М., Итокава Ю. Влияние добавок с тиамином на усталость, вызванную физическими нагрузками. Metab Brain Dis 1996;11(1):95–106.
  140. Мимори Ю., Кацуока Х., Накамура С. Терапия тиамином при болезни Альцгеймера. Metab Brain Dis 1996;11(1):89–94.
  141. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Одхиа Т. Лечение детей с расстройствами аутистического спектра тетрагидрофурфурилдисульфидом тиамина: пилотное исследование. Neuroendocrinol Lett 2002 ;23(4):303–8.
  142. Карни М.В., Уильямс Д.Г., Шеффилд Б.Ф. Дефицит тиамина и пиридоксина у пациентов психиатрических клиник. Br J Psychiatry 1979;135(3):249–54.
  143. Шварц Р.А., Гросс М., Лонсдейл Д., Шамбергер Р. Активность транскетолазы у пациентов с психическими расстройствами. J Clin Psychiatry 1979;40(10):427–9.
  144. Сааведра Дж. М., Гробекер Х., Аксельрод Дж. Фермент, образующий адреналин в стволе головного мозга: повышение уровня при генетической и экспериментальной гипертензии. Science 1976;191(4226):483–4.
  145. Тейлор К.С., Мурай Х., Миллар П.Дж., Харуки Н., Киммерли Д.С., Моррис Б.Л., Томлинсон Г., Брэдли Т.Д., Флорас Дж.С. Пробуждение от сна и симпатическое возбуждение во время бодрствования. Гипертония http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08212.
  146. Яо Х., Набика Т. Стандарты и подводные камни моделей фокальной ишемии у спонтанно гипертензивных крыс: систематический обзор последних статей. J Transl Med 2012;10(1):1.
  147. Онодера К., Тадано Т., Сакаи К., Кисара К., Огура Ю. [Мурацид, вызванный дефицитом тиамина у крыс (перевод автора)]. Nihon Yakurigaku Zasshi Folia Pharmacol Jap 1978;74(5):641–8.
  148. Онодера К., Тадано Т., Кисара К., Кимура Ю., Огура Ю. Стойкая эрекция у крыс с дефицитом тиамина. Andrologia 1978;10(6):467–72.
  149. Скелтон Ф.Р. Некоторые специфические и неспецифические эффекты дефицита тиамина у крыс. Exp Biol Med 1950;73(3):516–9.
  150. Селье Г. Общий адаптационный синдром и болезни адаптации. J Clin Endocrinol Metab 1946;6(2):117–230.
  151. Говиер У.М., Грейг М.Э. Исследования шока, вызванного кровопотерей. 5. Влияние клеточного повреждения на гидролиз и синтез кокарбоксилазы в тканях печени in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1943;79:240–5.
  152. Салем Х.М. Глиоксалаза и метилглиоксаль у крыс с дефицитом тиамина. Biochem J 1954;57(2):227.
  153. Розер Р.Л. Определение уровня метилглиоксаля и тиамина в моче у людей. 1978.
  154. Ракер Э. Механизм действия глиоксалазы. J Biol Chem 1951;190(2):685–96.
  155. Лян Ч.С. Исследования экспериментального дефицита тиамина. Тенденции образования кетокислот и выявление глиоксиловой кислоты. Biochem J 1962;82(3):429.
  156. Краймальник-Браун Р., Ильхан З.Е., Канг Д.В., ДиБэйз Дж.К. Влияние кишечных микроорганизмов на усвоение питательных веществ и регуляцию энергии. Nutr Clin Pract 2012;27(2):201–14.
  157. Рестиво А., Карта М.Г., Фарчи А.М.Г., Сайу Л., Гесса Г.Л., Агабио Р. Риск дефицита тиамина и энцефалопатии Вернике после операций на желудочно-кишечном тракте по поводу рака. Support Care Cancer 2016;24(1):77–82.
  158. Яхия М., Надже Х., Зиед Х., Халаф М., Салах А.М., Софиенн Б.М., Лайди Б., Хамед Дж., Хайенн М. Энцефалопатия Вернике: редкое осложнение гиперемезиса беременных. Anaesth Crit Care Pain Med 2015;34(3):173.
  159. Кернс Дж. К., Арундел С., Чавла Л. С. Дефицит тиамина у людей с ожирением. Adv Nutr 2015;6(2):147–53.
  160. Вильяфуэрте Ф.К., Коранте Н. Хроническая горная болезнь: клинические аспекты, этиология, диагностика и лечение. High Alt Med Biol 2016;17(2):61–9.
  161. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж. Транскетолаза эритроцитов как индикатор дефицита питательных веществ. Am J Clin Nutr 1980;33(2):205–11.
  162. Лонсдейл Д. Гипотеза и клинические случаи: возможный дефицит тиамина. J Am Coll Nutr 1990;9(1):13–7.
  163. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(1):3–10.
  164. Бласс Дж. П., Авиган Дж., Улендорф Б. В. Дефект пируватдекарбоксилазы у ребенка с периодическим двигательным расстройством. J Clin Invest 1970;49(3):423.
  165. Удалено при пересмотре.
  166. Брюнетка М.Г., Дельвин Э., Хейзел Б., Скривер К.Р. Тиамин-зависимый лактоацидоз у пациента с дефицитом активности пируват-карбоксилазы с низким Km в печени. Педиатрия 1972;50(5):702–11.
  167. Роджерс Л.Е., Портер Ф.С., Сидбери Дж.Б. Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину. J Pediatr 1969;74(4):494–504.
  168. Голл Г.Э., Таллан Х.Х., Лонсдейл Д., Прирембель Х., Шаффнер Ф., фон Бассевиц Д.Б. Гиперметионинемия, связанная с дефицитом метионин-аденозилтрансферазы: клинические, морфологические и биохимические наблюдения за четырьмя пациентами. J Pediatr 1981;98(5):734–41.
  169. Чиао Ф.Ф., Стокстад Э.Л.Р. Влияние метионина на метаболизм фолиевой кислоты в печени у крыс, получавших диету с дефицитом витамина B12 и метионина. Exp Biol Med 1977;155(3):433–7.
  170. Герберт В., Залуски Р. Взаимосвязь метаболизма витамина B12 и фолиевой кислоты: исследования клиренса фолиевой кислоты. J Clin Invest 1962;41(6):1263.
  171. Лонсдейл Д. Рецидивирующая фебрильная лимфаденопатия, леченная большими дозами витамина B1: отчет о двух случаях. Dev Pharmacol Ther 1979;1(4):254–64.
  172. Боника Дж. Дж. Каузалгия и другие рефлекторные симпатические дистрофии. Postgrad Med 1973;53(6):143.
  173. Бернштейн Б.Х., Сингсен Б.Х., Кент Дж.Т., Корнрайх Х., Кинг К., Хикс Р., Хэнсон В. Рефлекторная нейрососудистая дистрофия в детском возрасте. J Pediatr 1978;93(2):211–5.
  174. Пфайффер К.К., Дженни Э.Х. Белые пятна на ногтях: возможный дефицит цинка. JAMA 1974;228(2):157.

 

ГЛАВА 5

Дефицит тиамина

Автономии: анализ конкретных случаев и

Клинические Подсказки

Содержание

  • Бери-бери, дисфункция вегетативной нервной системы и дефицит тиамина: симптомы и течение болезни
  • Экспериментальный дефицит тиамина у здоровых людей
  • Пороговые значения и переломные моменты при дефиците тиамина 
  • Функциональная дизавтономия: Семейные исследования С подробным описанием случая 
  • Семья 1: ночные страхи, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, гипотермия и другие автономии 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Семья 2. Дефицит тиамина, вызванный диетой, с постуральной ортостатической тахикардией
  • Синдром и Пандизавтономия 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Семья 3. Рефлекторная симпатическая дистрофия/сложный региональный болевой синдром 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Значение семейных историй в сложных случаях 
  • Детские случаи дизавтономии, поддающиеся лечению тиамином 
  • Задержка роста у младенцев с дефицитом тиамина 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Замедленный рост у детей с дефицитом тиамина 
  • Анорексия и дефицит тиамина 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Циклическая рвота 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Ночные страхи, лунатизм, гиперактивность и дефицит внимания 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Рецидивирующая Лихорадочная Лимфаденопатия 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Гипоксия: синдром Рея, синдром внезапной детской смерти и другие
  • Нарушения измененного гемостаза 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Вариации в презентации 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Припадки 
  • Пиридоксин, тиамин и воспаление головного мозга 
  • Переоценка Сложных случаев 
  • Дисавтономии, чувствительные к тиамину, у взрослых 
  • Нарушения сердечной деятельности и связанные с ними симптомы 
  • Вопросы для рассмотрения 
  • Усталость как основная жалоба 
  • Семейная дизавтономия и эпигенетика 
  • Семейная дизавтономия 
  • Молекулярные компоненты семейной дизавтономии 
  • Заключение 
  • Список литературы 

Дизавтономия указывает на нарушение вегетативной функции и представляет собой класс состояний с различными генотипами и фенотипами. Как было описано в предыдущих главах, вегетативная система регулирует непроизвольные реакции жизненно важных органов и базовый гомеостаз организма, поэтому люди с дизавтономией по определению плохо регулируют эти функции. Короче говоря, дизавтономия — это расстройство патологического преувеличения, при котором адаптивные процессы проявляются либо слишком сильно, либо слишком слабо. Однако то, как и каким образом нарушается работа вегетативной нервной системы, зависит от ряда переменных, включающих в себя сложный расчёт генетических, эпигенетических и факторов образа жизни.

Дизавтономия может быть первичной и вызванной генетическими аномалиями в ядерной ДНК (nDNA) или митохондриальной ДНК (mtDNA), вторичной или функциональной, развивающейся в результате приёма лекарств, воздействия токсичных веществ из окружающей среды и/или особенностей питания и образа жизни, или их сочетания.1 Как первичная, так и вторичная дизавтономия может проявиться при рождении или в более позднем возрасте, в детстве и даже во взрослом возрасте. Несмотря на распространённость, митохондриальные компоненты дизавтономии2 остаются в значительной степени неопознанными.3,4 Тиамин, благодаря своему положению в начале пируватдегидрогеназного пути и роли в окислительном метаболизме, стал ключевым, но недооценённым игроком в вегетативной регуляции. Поскольку энергетический гомеостаз является неотъемлемым компонентом выживания организма, неудивительно, что изменения в клеточной биоэнергетике вызывают компенсаторные механизмы в вегетативной регуляции. В конце концов, энергетический гомеостаз представляет собой самый базовый из механизмов выживания, находящихся под регулирующим влиянием вегетативной системы. Именно с этой точки зрения мы считаем, что нарушение вегетативной функции является типичным примером нарушения работы митохондрий и, как следствие, совокупности симптомов, которые следует рассматривать как потенциально поддающиеся лечению тиамином.

В этой главе представлен сборник случаев функциональной дизавтономии, в которых напрямую задействованы митохондрии и тиамин. Эти случаи отражают те, с которыми доктор Лонсдейл сталкивался в своей практике; некоторые из них были опубликованы в медицинских журналах, а некоторые — нет. Большинство случаев связано с детьми, поскольку доктор Лонсдейл специализируется на педиатрии.

Берибери, дизавтономия и дефицит тиамина: симптомы и течение болезни

Прежде чем представить тематические исследования, необходимо рассмотреть симптомы, их проявления и течение болезни. Важное исследование с участием людей иллюстрирует полисимптомное воздействие дефицита тиамина.

Экспериментальный дефицит тиамина у здоровых людей

Исследование дефицита чистого тиамина (в отличие от пищевых аспектов авитаминоза) было проведено в 1943 году.5 Мы коснемся этого вопроса более подробно, поскольку он имеет большое значение для современного дефицита питательных веществ. Тяжелая нехватка тиамина приводила к подавленным психическим состояниям, общей слабости, головокружению, болям в спине, болезненности мышц, бессоннице, анорексии, тошноте, рвоте, потере веса, плохому мышечному тонусу, низкому кровяному давлению и брадикардии у испытуемых в состоянии покоя. При физической нагрузке возникали учащённое сердцебиение и дискомфорт в области сердца (псевдостенокардия). Наблюдались тахикардия и синусовая аритмия. Исследователи сообщили об изменениях на электрокардиограмме и нарушении моторики желудочно-кишечного тракта.

Умеренное, но продолжительное ограничение потребления тиамина, но не калорий, привело к эмоциональной нестабильности, которая проявлялась в раздражительности, переменчивом настроении, ссорах, отсутствии сотрудничества, смутных страхах и волнении, психической подавленности, переменном ограничении активности и многочисленных соматических жалобах — симптомах, распространённых в Америке сегодня. Последствия для одной испытуемой, 48-летней женщины, были подробно описаны. После 120 дней такой депривации артериальное давление составляло от 90 до 98 мм рт. ст., а диастолическое — от 50 до 60 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений составляла 50–60 ударов в минуту, наблюдалась выраженная синусовая аритмия. При вставании из положения сидя наблюдались бледность и головокружение, а встать из положения сидя на корточках можно было только с посторонней помощью. Рефлексы надколенника были гипоактивными, но их можно было усилить, а рефлекс ахиллова сухожилия отсутствовал. В комментариях авторов говорилось, что симптомы указывают на дисфункцию центральной и периферической нервной системы, которой предшествовали месяцы явных признаков неврологической дисфункции.

Результаты поучительны и показывают, насколько распространены ранние симптомы дефицита тиамина. На самом деле они настолько распространены, что, вероятно, их диагностировали бы как психосоматические, особенно если лабораторные исследования дали бы отрицательный результат. В 1965 году японские исследователи опубликовали основополагающую работу о дефиците тиамина.6 В ней они описали течение, проявления, химию и патологию естественного бери-бери. Функциональные изменения в вегетативной нервной системе играют важную роль в развитии этого заболевания.

Пороговые и переломные моменты дефицита тиамина

Одной из многих трудностей, связанных с выявлением дефицита тиамина, является нелинейная динамика симптомов. То есть симптомы могут усиливаться и ослабевать в течение определённого периода в зависимости от рациона питания и других факторов окружающей среды, пока не разовьётся явный дефицит тиамина. Даже в этом случае, если концентрация тиамина лишь немного превышает пороговый уровень, может наблюдаться некоторое улучшение. В одном из наиболее важных исследований на животных, посвящённых изучению дефицита тиамина, 7 исследователи отметили, что у крыс, лишённых тиамина, симптомы проявлялись в потере веса, прогрессирующей анорексии, выпадении волос и сонливости примерно через 2 недели.Через 5 недель после начала эксперимента. В то время не наблюдалось никаких неврологических признаков дефицита тиамина. Только после 4,5 недель постоянного дефицита тиамина исследователи отметили быстрое прогрессирование симптомов и ухудшение состояния здоровья. В течение следующих 5 дней появились явные симптомы, которые быстро прогрессировали. Эти симптомы включали в себя нарушение координации при ходьбе, ослабление рефлекса выпрямления, нежелание ходить, ходьбу задом наперёд, ходьбу по кругу, неустойчивость, напряжённую позу и, в конечном счёте, полную потерю способности к выпрямлению и сильную сонливость. Одна инъекция тиамина вернула животным нормальное неврологическое функционирование.

В рамках этого исследования измеряли уровень тиамина в мозге и другие показатели метаболизма тиамина, чтобы определить концентрацию тиамина, связанную с симптомами и выздоровлением. Неврологические симптомы появлялись, когда концентрация тиамина в мозге достигала 20% от нормы. Выздоровление начиналось, когда концентрация тиамина повышалась до 26% от нормы. Это говорит о том, что, по крайней мере, у грызунов 80% нормальных запасов тиамина в мозге должны быть истощены, прежде чем проявятся явные неврологические симптомы. Кроме того, для восполнения этого дефицита, по-видимому, не требуется много времени. В этом исследовании всего лишь 6-процентное повышение концентрации тиамина положило начало улучшению состояния. Однако обратите внимание, что некоторые симптомы проявились гораздо раньше: сильная сонливость, нежелание ходить (отсутствие мотивации) и нарушение равновесия (атаксия).

Теперь мы знаем, что у людей, получающих адекватное питание до полного исключения тиамина из рациона, дефицит тиамина наступает в течение ±18 дней.8 Если мы рассмотрим современные тенденции в питании и окружающей среде, то, вероятно, хроническая и субклиническая недостаточность тиамина наблюдается у широких слоёв населения. Возможно, это предрасполагает людей к более серьёзным синдромам дефицита тиамина в случае вторичных или третичных митохондриальных нарушений, таких как приём нового лекарства, вакцинация или болезнь, которая приводит к дальнейшему ухудшению питания.

С этой точки зрения легко понять, почему нарушения, вызванные дефицитом тиамина, развиваются нелинейно, по крайней мере, до определённого момента. Различные воздействия и провоцирующие факторы могут периодически снижать уровень тиамина вплоть до появления явных неврологических симптомов. Когда эти воздействия прекращаются и при отсутствии нарушений метаболизма и диеты симптомы могут ослабевать, по крайней мере, временно, до тех пор, пока не будет достигнут следующий порог и дефицит тиамина не станет неотложным состоянием.

В отличие от этого, более стойкий или хронический дефицит тиамина, который не достигает 80-процентного порога истощения (или эквивалентного уровня у человека), также может усиливаться и ослабевать, проявляясь всеми основными неврологическими симптомами, ожидаемыми при явной болезни Вернике, хотя и в гораздо меньшей степени. В той мере, в какой стойкий дефицит тиамина нарушает работу митохондрий и ухудшает окислительный метаболизм, последующие молекулярные каскады выживания запускают компенсаторные заболевания. В первую очередь страдают центры высшей нервной деятельности, отвечающие за выживание, а также нарушается симпатико-парасимпатический баланс.

При более хроническом и/или более серьёзном дефиците тиамина, особенно при наличии других заболеваний и/или потенциальных генетических отклонений, дозировка тиамина может потребовать увеличения, прежде чем будет достигнут терапевтический эффект. Кроме того, как обсуждалось в главе 4, часто требуются и другие питательные вещества. Важно понимать, что к заместительной терапии тиамином следует подходить индивидуально.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИЗАВТОНОМИЯ: СЕМЕЙНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С ОПИСАНИЕМ СЛУЧАЕВ

За последние несколько десятилетий в литературе было опубликовано множество отчётов о случаях дизавтономии. По отдельности эти случаи мало что добавляют к нашим знаниям об этиологии, но при этом скрывают распространённость этих состояний. Однако при рассмотрении в совокупности отчёты о случаях выявляют общие клинические закономерности и бесчисленные этиологические признаки. Например, следующая серия отчётов о случаях, связанных с тремя семьями, иллюстрирует разнообразие фенотипических проявлений у членов одной семьи и между ними. Однако среди совокупности симптомов есть общие патофизиологические признаки. К ним относятся неадекватная чрезмерная реакция на стрессовые факторы, затрагивающие вегетативную нервную систему, и реакция на лечение тиамином и добавками с питательными веществами.

Семья 1: ночные страхи, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, гипотермия и другие нарушения вегетативной нервной системы

М.Д., белый мужчина, впервые был осмотрен в возрасте 6 месяцев из-за диареи, лихорадки и болей в животе. Сообщается, что подобное событие произошло в возрасте 7 недель, а периодические приступы необъяснимой диареи случались раз в неделю. Ему была назначена безмолочная диета, и стул нормализовался. Через неделю у него случались периодические приступы пароксизмальной боли в животе, крики и частые позывы к дефекации. Это прошло само по себе. В возрасте 5 лет он вернулся с 2-летней историей повторяющихся эпизодов гипотермии с температурой до 35°C. Перед каждым эпизодом отмечалось изменение личности, и он становился более замкнутым. Типичный приступ начинался после глубокого сна ранним вечером, когда его было трудно или невозможно разбудить. Затем он кричал, садился с широко раскрытыми глазами, вздыбленными волосами, синюшными губами и очень поверхностным медленным дыханием. Его мать заметила, что зрачки не сужались даже при ярком освещении. Он был совершенно не реагирующим на общение и казался слепым. Энурез возникал во время эпизода, и утром у него не было никаких воспоминаний об этом событии. Эти типичные ночные кошмары случались группами по две-три ночи подряд и часто сопровождались лихорадкой в течение нескольких дней. Каждый цикл повторялся каждые несколько месяцев.

Во время медицинского осмотра, когда пациент был в состоянии сна, наблюдалась сложная клиническая картина. Наблюдалась обширная пилоэрекция, брадикардия, практически 100-процентная брюшное дыхание без движения грудной клетки, артериальное давление 76/20 мм рт. ст. и кратковременный эпизод с овальным зрачком на одном глазу. Глубокие коленные рефлексы либо не вызывались, либо возникали непредсказуемо при медленном расслаблении, и при частичном пробуждении без полного пробуждения у него возникал раздражающий кашель. Лицо было бледным, наблюдался расходящийся косоглазие и медленные блуждающие движения глаз.

В период наблюдения зрачки стали точечными. Активность транскетолазы в эритроцитах (TKA) составила 69,8 мЕ/л/мин (норма 42,1–86,1), а процентное поглощение или эффект тиаминпирофосфата (TPPE) составил 27,7% (норма 0–17,4%), что свидетельствует о дефиците тиамина. Он отреагировал на витаминотерапию, включающую тиамин.

P.D., 7-летняя сестра M.D., была обследована из-за пожизненной истории пароксизмальной боли в животе. История рождения показала, что ее мать испытывала токсикоз во время беременности, и была некоторая неонатальная желтуха, требующая фототерапии. Раннее развитие было нормальным. В возрасте 6 недель у нее был острый эпизод гастроэнтерита, и она была хронически ослаблена в течение месяца. После этого у нее была хроническая заложенность носа и повторные эпизоды астматического бронхита, в основном в зимние месяцы. Пароксизмы боли в животе начались с явных колик в первый год и продолжались. Случалась многократная рвота, и с возраста 4,5 лет у нее был ночной энурез и отмечалось потоотделение во сне. Она часто вставала ночью для дефекации. Стул был очень обильным. Боли в животе возникали до двух-трёх раз в день, длились около получаса, иногда заставляли её плакать, и иногда были слышны громкие звуки. Она бледнела, кожа становилась липкой и покрывалась пятнами. У неё часто болела голова. Во время приступа у неё учащалось сердцебиение. В последнее время у неё появились ночные страхи и лунатизм. При осмотре не было выявлено никаких отклонений, за исключением заметного побледнения дермографизма на нижних конечностях при лёгком поглаживании кончиком пальца и вялых глубоких рефлексов надколенника, которые становились нормальными при усилении воздействия.

Вопросы для рассмотрения

В нашей нынешней модели заболевания крайне трудно представить, что у двух детей могут быть схожие функциональные нарушения, кроме как на чисто психологическом уровне объяснения. Функциональная природа ни в коей мере не оспаривается. Механизм считается автоматическим и биологическим и рассматривается как нарушенная реакция на стресс.

Аномальный уровень TPPE у первого ребёнка представляет интерес. Напомним, что ускоренное поглощение тиаминпирофосфата (TPP) эритроцитами явно указывает на его дефицит. Наш опыт показывает, что этот тест имеет далеко идущие последствия. Хотя он является специфическим индикатором дефицита питательных веществ, он может быть аномальным из-за генетических особенностей. У пациента с трисомией 21 и апноэ во сне, у другого пациента с синдромом Прадера-Вилли, который умер от лёгочной гипертензии, и у мальчика, у которого случился эпилептический припадок в бассейне и который перенёс длительную гипоксию головного мозга, мы наблюдали аналогичное воздействие этого лабораторного теста. Он может быть отличным индикатором гипоксического или псевдогипоксического стресса, и эта функция может быть более важной, чем его чисто питательные свойства.

У первого ребёнка в этой семье наблюдались явные признаки дизавтономии, в частности, во время сна. Самым очевидным признаком была общая потливость, которая является клиническим доказательством симпатической активности. Расширенные зрачки и потливость также являются признаками симпатической активности. С другой стороны, суженные зрачки свидетельствуют о парасимпатической активности и предполагают, что баланс между двумя системами нарушен или, возможно, нестабилен, что приводит к отсутствию скоординированной нормальной физиологической реакции. Токсикоз при беременности связан с дефицитом тиамина9 и мог повлиять на второго ребёнка ещё в утробе матери.

Приступообразная боль в животе с урчанием указывает на повышенную перистальтику, и это можно рассматривать как свидетельство несогласованного парасимпатического доминирования или избыточной активности. Семейная история, безусловно, не указывает на конкретное наследственное заболевание, если не рассматривать лежащий в его основе механизм с точки зрения соответствующей биохимии и его связи с вегетативными и эндокринными реакциями, вызванными стрессом. Семейная история позволяет предположить наличие аномального генетического фона. Тем не менее, лечение тиамином устранило симптомы у детей. Это указывает на то, что даже при генетически обусловленных состояниях тиамин, благодаря своей важнейшей роли в окислительном метаболизме митохондрий, необходим для нормальной работы вегетативной нервной системы.

Семья 2. Дефицит тиамина, вызванный диетой, с синдромом постуральной ортостатической тахикардии и пандисавтономией

  1. D.M, 14 лет и 9 месяцев, жаловался на “приступы головокружения”. Он был белым мужчиной, который считался здоровым до тех пор, пока 3 недели назад он внезапно не почувствовал сильную усталость во время игры в баскетбол. У него обнаружили пирексию при температуре 101 ° F, ему сделали инъекцию пенициллина, и на следующий день он, по-видимому, был здоров. В течение прошлого года он испытывал незначительные приступы головокружения при вставании, а в недавнем эпизоде полностью “потерял сознание”, ударившись головой при падении. Было замечено, что во время потери сознания у него блуждали глаза и слегка дрожали руки. Он признался, что выпивал 36 унций колы и одну кварту чая со льдом в день, съедал полгаллона мороженого в неделю и обильно поливал кетчупом почти всю свою еду. У него периодически учащалось сердцебиение, и он жаловался на периодические боли в груди.

При осмотре было замечено, что он носит затемнённые очки, а конъюнктива заметно гиперемирована. Он признался, что страдает светобоязнью. Частота сердечных сокращений составляла 60 ударов в минуту, артериальное давление — 90/60 мм рт. ст., а бедренный пульс легко прослушивался при аускультации. Глубокие коленные рефлексы было трудно вызвать, но они были выраженными при усилении воздействия, а на нижних конечностях наблюдалась выраженная дермография. Ему посоветовали кардинально изменить свой рацион, исключив все высококалорийные углеводные продукты и напитки.

Через год он снова обратился к врачу из-за рецидива головокружения и признался, что вернулся к прежнему рациону питания. За год он набрал 6,4 кг в весе и 6,2 см в росте. Частота сердечных сокращений составляла 52 удара в минуту с лёгкой синусовой аритмией, а глубокие сухожильные рефлексы были в норме. Дермографизм присутствовал. Ему назначили добавку с тиамином в дозировке 150 мг в день, а также снова предупредили о необходимости соблюдать диету и направили к диетологу.

Д.М.М., сестре Д.М., было 12 лет и 4 месяца. Она обратилась к врачу из-за приступа онемения в ногах и обильного потоотделения. Прохладным вечером, когда она смотрела футбольный матч, у неё внезапно начались боли в животе и обильное потоотделение. Было отмечено, что она побледнела, и приступ длился около получаса. Впоследствии было ещё три или четыре подобных приступа, и по крайней мере один из них был связан с онемением в ногах. Её описывали как раздражительную, «злобную — она готова огрызнуться на тебя из-за любой мелочи», и она жаловалась на хроническую усталость. Она возвращалась из школы и ложилась спать, хотя у неё также была бессонница. У неё была хроническая заложенность носа, а менструации сопровождались сильными спазмами. Она призналась, что каждый день выпивала по 32 унции колы и 32 унции чая со льдом.

При осмотре частота сердечных сокращений составила 68 ударов в минуту, а артериальное давление — 134/40 мм рт. ст., с систолической и диастолической нестабильностью. При обсуждении ситуации с её матерью было замечено, что у неё явный цианоз стоп и кистей. Она заметила, что её сердце часто «пропускает удары» и что эти симптомы у неё уже много лет.

Вопросы для рассмотрения

В свете современных знаний можно было бы ожидать, что в качестве этиологии будет выступать передача аномальных митохондриальных генов, что крайне наводит на мысль о дефиците тиамина как о первопричине. В то время не было возможности проверить это. Общими для них были симптомы, связанные с нарушением вегетативной нервной системы. Приступы потери сознания были характерны для синдрома постуральной ортостатической тахикардии, вероятно, включая постуральную гипотензию. Фотофобия отмечалась как хронический симптом, как при пандизавтономии. Симптомы, которые наблюдались у девочки, скорее всего, в других случаях были бы классифицированы как психосоматические. Потливость была типичным вегетативным проявлением, и у неё было умеренно повышенное пульсовое давление и лабильность как систолического, так и диастолического компонентов. У матери были некоторые признаки повышенного симпатического тонуса, из-за которых у неё наблюдался феномен Рейно, и, по-видимому, это также было связано с вегетативной реакцией сердца.

Диета, безусловно, сыграла свою роль в этих случаях. Вспомните из главы 3, что чрезмерное потребление сахара и высококалорийное недоедание связаны не только с недостаточным потреблением тиамина, но и нарушают сам метаболизм тиамина, снижая его усвоение и увеличивая выведение из организма.10 В результате преобразование пирувата в ацетил-КоА ограничивается, что снижает синтез ацетилхолина11 и нарушает вегетативный баланс. В то же время недостаток тиамина ухудшает окислительные процессы, снижая выработку АТФ и повышая уровень активных форм кислорода (АФК), запускает воспалительные каскады12 и, если дефицит тиамина достаточно серьёзный или хронический, вызывает изменения в гемостазе, которые приводят к псевдогипоксии13. У взрослых эти каскады могут развиваться в течение нескольких лет, прежде чем станут достаточно выраженными, чтобы их можно было распознать клинически, но у детей и подростков, которым требуется огромное количество энергии для роста и развития, реакции проявляются быстрее.

Семья 3. Рефлекторная симпатическая дистрофия/сложный региональный болевой синдром

М.Ф. была 10-летней девочкой, которая 2 года назад растянула лодыжку. За этим последовал отёк сустава и сильная боль, которая, казалось, не соответствовала степени травмы. Впоследствии она получила несколько незначительных травм, каждая из которых вызывала отёк и боль. За 2 года ей шесть раз накладывали гипсовые повязки. У неё похолодели ноги и руки, а на ногах появились сосудистые звёздочки, которые были более выражены на повреждённой ноге. При осмотре у неё были обнаружены лёгкий систолический щелчок и систолический шум, вызванные пролапсом митрального клапана (ПМК), а также глиоз височной части обоих дисков зрительного нерва. Обе ноги были очень холодными на ощупь, с сосудистыми звёздочками, а при поглаживании кожи на неоднократно повреждённой ноге возникало выраженное эпикритическое болевое ощущение. Мать рассказала, что сама много лет страдала от полиневрита.

Доктор Лонсдейл описывает похожий случай у подростка. Этот случай подробно обсуждался в главе 3, но вкратце: мальчик получил травму, которая вызвала нетипичные симптомы в виде боли и отёка, а также невропатию, которая прошла после приёма добавок с тиамином и изменения рациона питания.

Вопросы для рассмотрения

Случай М.Ф. был типичным для рефлекторной симпатической дистрофии, которая сейчас называется сложным регионарным болевым синдромом14. Она была хорошо описана в медицинской литературе для взрослых, но только недавно появилась в педиатрической литературе на момент работы доктора Лонсдейла. Она не объясняла похолодание и нарушение вегетативной функции в неповреждённой ноге или синдром мышечной скованности, который, как известно, у большинства пациентов связан с вегетативной дисфункцией.15 Многие клинические проявления у пациентов с синдромом Марфана можно логически объяснить нарушением вегетативной нервной функции. Авторы предположили, что нарушение центральной регуляции барорефлексов является лучшим объяснением на тот момент.16 Неизвестно, были ли симптомы у матери связаны с симптомами у ребёнка, но это наводит на мысль о наследственном факторе. Возможно, травмы представляли собой повторяющиеся физические нагрузки, которые вызывали нарушение вегетативной реакции из-за наследственного компонента. В данном случае ничто не указывало на роль питания.

Неудивительно, что мы приходим к выводу, что у пациента развиваются психосоматические симптомы, которые каким-то неясным образом позволяют ему «прятаться за физическим заболеванием, которое мешает ему заниматься повседневными делами». Отрицание реальности, по-видимому, является краеугольным камнем такого объяснения и подразумевает потерю пациентом способности справляться с трудностями. По сути, это, конечно, верно, и общество «допускает» физические заболевания, но всё ещё настороженно относится к психическим.

Вопрос, по-видимому, очень важный. Мозг посылает сигналы органам тела через нейроэндокринную систему, которой управляет гипоталамус — своего рода компьютер. Тщательно модулированный сигнал вызывает соответствующую реакцию, но если вегетативная и эндокринная системы не синхронизированы, можно ожидать появления симптомов дизавтономии. Таким образом, в концепции дизавтономии нет ничего революционного, за исключением того, что она встречается чаще, чем можно было бы предположить, исходя из отдельных случаев. Например, в своё время в качестве подходящего диагноза рассматривалась абдоминальная эпилепсия, хотя многие врачи всегда отвергали эту теорию. По сути, пациент жалуется на пароксизмальную боль в животе, часто сопровождающуюся урчанием, а иногда и дефекацией или ощущением скорого опорожнения кишечника без каких-либо результатов. Несомненно, это можно представить как парасимпатический сигнал, вызывающий сокращение и перистальтику. Тот факт, что это происходит пароксизмально, очень похож на разряд нейронов, называемый эпилепсией. Почему это происходит в тот или иной момент, так же неясно, как и в случае с эпилепсией. Если причину боли нельзя обнаружить в момент её возникновения, она никогда не будет доказана, поскольку это функциональное явление.

Значение семейных историй в сложных случаях

Несмотря на то, что семейный анамнез является краеугольным камнем медицинского обследования, его значение в современной медицине не в полной мере оценено. Как врачи, мы ищем общие черты у членов семьи, чтобы оценить риск развития конкретного заболевания в связи с генетической предрасположенностью. Наличие рака в семейном анамнезе предсказывает повышенный риск развития рака у пациента. Точно так же болезни сердца у родителей указывают на риск развития болезней сердца у детей. Одно предсказывает другое. Здесь закономерность прямо противоположная. При митохондриальных нарушениях разнообразие болезненных процессов у одного человека и у членов его семьи указывает на закономерность. Это было проиллюстрировано анализом фенотипа в семье 1. По мере развития современной митохондриальной медицины подобные закономерности становятся всё более очевидными.17

Педиатрические случаи дизавтономии, вызванной дефицитом тиамина

Чтобы в полной мере оценить закономерности, которые проявляются в кажущемся разнообразии клинических симптомов и их связи с тиамином, приведённые ниже примеры клинических случаев были сгруппированы по наиболее заметным и легко определяемым симптомам. В каждой из серий клинических случаев ключевые симптомы и лабораторные показатели у пациентов схожи, но совокупность или сочетание симптомов у каждого из них всегда немного отличается, а иногда и сильно.

Неспособность развиваться у младенцев с дефицитом тиамина

Огромные энергетические затраты, необходимые для развития младенцев и детей, неизбежно влияют на снижение митохондриальной активности, вызванное дефицитом тиамина. То, каким образом проявляются сопутствующие симптомы, по большей части не имеет значения, поскольку они часто уникальны для каждого пациента и зависят от совокупности его генетических, эпигенетических и экологических факторов. Тем не менее, при составлении обобщённых историй болезни пациентов выявляются закономерности, такие как проблемы с дыханием, особенно во время сна, дисфагия и синдромы нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.

Пример из практики 5.1 Трёхмесячная девочка с подозрением на хромосомную аномалию

У этого 3-месячного ребёнка были аномалии во внешности, и хромосомный дефект считался вероятным. Анализ хромосом показал, что всё в норме. Уровень транскетолазы в эритроцитах составил 47,75 ммоль/л/мин (норма 42,1–86,1), а уровень транскетолазы в плазме — 24,9%. Это было явным признаком дефицита транскетолазы, и по этой причине ей назначили тиамина гидрохлорид в дозе 150 мг в день, разделённую на несколько приёмов.

Через месяц родители заметили, что ребёнок стал более внимательным. Уровень TKA составил 54,89 мЕ/л/мин, а TPPE снизился до 10,8%. Был назначен высокоэффективный мультивитаминный комплекс, и через год наблюдалось медленное, но стабильное улучшение. Уровень TKA составил 129 мЕ/л/мин, а TPPE был равен нулю. Содержание креатина в моче увеличилось с 3,6 до 13,6 мг/кг массы тела за 24 часа, а содержание креатинина увеличилось с 10 до 19,1 мг/кг/24 часа. Это говорит о том, что в целом обмен веществ ускорился, хотя, возможно, по-прежнему возникали проблемы с поглощением креатина мышечными клетками или его накоплением в виде фосфокреатина.

Она росла и продолжала демонстрировать сильные вспышки гнева и проявляла признаки умственной отсталости, но внешне выглядела нормально. Она окончила среднюю школу и участвовала в марширующем оркестре. По мере взросления мать увеличивала дозу тиамина без консультации с врачом, когда симптомы указывали на ухудшение состояния. Она умерла в возрасте 27 лет от синдрома токсического шока, вызванного инфекцией. Доза, которую она получала перед смертью, достигала 7 г в день без каких-либо признаков токсичности. Невозможно узнать, какой она была бы без лечения.

Пример из практики 5.2 Мальчик 18 месяцев, отставание в развитии, гипофагия, апноэ, рвота

18-месячный ребёнок европеоидной расы мужского пола был обследован из-за отставания в росте, гипофагии, затруднённого ночного дыхания и рвоты. При рождении его вес составлял 4,1 кг. У матери не было меллитурии (гестационного диабета). В 6 месяцев он начал сидеть, ходить и говорить несколько слов. В возрасте 6 недель у него появилось «хриплое» дыхание и повторяющаяся рвота. Он был необычно бледным, у него были заложены дыхательные пути и он был раздражительным. В возрасте 8 месяцев у него была пневмония, а в 11 месяцев — трахеобронхит.

В 13 месяцев из-за серозного отита его положили в больницу для установки аэрационных трубок, но из-за инфекции операцию отложили до 15 месяцев. Во время госпитализации из-за этой процедуры у него сильно ухудшилось ночное дыхание, он задыхался, громко храпел и дышал так, как будто у него был круп. После выписки его мать заметила, что у него серьёзные проблемы с ночным дыханием. Громкий храп. Сон внезапно прерывался пробуждением, часто с криком, и цикл повторялся. Сон был беспокойным, длился 17–18 часов и дополнялся частыми дневными дремотами.

Наблюдалась рвота «кофейной гущей», он был вялым, раздражительным и мало ел. Он время от времени пил подслащённые фруктовые соки, из-за чего часто давился, у него было повышенное слюноотделение, кашель и обильное потоотделение. При осмотре он был раздражительным, бледным, а его вес и рост значительно отставали от третьего процентиля. Обвисшие складки кожи и недостаточное количество подкожного жира указывали на хроническое обезвоживание, а во время сна иногда слышался инспираторный стридор.

Частота сердечных сокращений составляла 176 ударов в минуту с выраженной синусовой аритмией, а артериальное давление — 120/0 с колебаниями в 20 мм во время систолы в фазах дыхания. Глубокие сухожильные рефлексы коленного сустава были непредсказуемыми, варьируясь от отсутствия до 1+. Электрокардиография выявила гипертрофию левого и правого желудочков, хотя рентгенография грудной клетки не выявила увеличения сердца.

Уровень TKA в эритроцитах составил 91,38 мЕ/л/мин, а уровень TPPE — 6,93%. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови составил 20,0 нг/мл, а уровень витамина B12 — 1100 пг/мл. Мониторинг насыщения крови кислородом в ночное время с помощью пульсоксиметрии показал, что ночью насыщение кислородом составляло всего 72% и неизменно было ниже, чем у здорового ребёнка того же возраста, за которым велось одновременное наблюдение. Уровень гемоглобина в крови составлял 6,8 г/100 мл, а концентрация железа в сыворотке крови — 2 мкг/100 мл при нормальной железосвязывающей способности. Аденоиды были умеренно увеличены, и после аденотомии у пациента наблюдался стойкий ларингоспазм.

Несмотря на операцию, циклы храпа продолжались, и после получения информированного согласия родителей ребёнку начали давать тиамин-тетрагидрофурфурилдисульфид (ТТФД) по 150 мг в день и поливитаминный препарат. Через месяц после осмотра ребёнок набрал вес, ночной храп и поведение улучшились. Сон больше не нарушался, и не было чрезмерного потоотделения.

Вопросы для рассмотрения

Этот хронически больной ребёнок страдал от апноэ во сне18, которое является относительно распространённой проблемой у взрослых. Исследования в лаборатории сна показали, что существует сочетание обструкции дыхательных путей и центрального нарушения, которые в совокупности представляют собой потенциально опасную ситуацию. Ночная гипоксия, по-видимому, является физиологическим явлением, но опасная степень гипоксии у пациентов с апноэ во сне, по-видимому, не стимулирует ретикулярную активность. Аденоидэктомия не избавила его от храпа и беспокойного сна, и TTFD применялась эмпирически в надежде стимулировать повышенное потребление кислорода как красными кровяными тельцами, так и мозгом. Состояние этого ребёнка значительно улучшилось, но клинические наблюдения не подтвердились лабораторными тестами, хотя его окончательное выздоровление стало неожиданностью для всех наблюдателей.

Замедленный рост у детей с дефицитом тиамина

Пример из практики 5.3 Недоношенность, дизавтономия и задержка развития

5-летняя девочка родилась недоношенной с весом 0,5 кг. Первыми проблемами были дыхательная недостаточность, нерегулярный сердечный ритм, желтуха, апноэ и недостаточный набор веса, а также хроническая, трудноизлечимая диарея и повторяющееся апноэ во сне в течение первых 6 месяцев жизни. У неё была небольшая задержка в развитии, и она постоянно болела простудными заболеваниями, отитами, астмой, рецидивирующей пневмонией, утомлялась, страдала от крупа, ночных кошмаров, чрезмерного ночного потоотделения и тахикардии. По росту и весу она значительно отставала от третьего процентиля. ТКА эритроцитов составила 85,7 мЕ, а TPPE — 19,9%. После 6 месяцев лечения тиамина гидрохлоридом (THCL) и высококонцентрированным мультивитаминным препаратом уровень креатинина в моче снизился, а уровень креатинина в крови повысился. Общее состояние здоровья и характер улучшились.

Такие случаи у детей всегда были проблемой, и многих из них лечили непрерывной антибиотикотерапией. Часто лабораторные исследования не выявляли отклонений в иммунной системе. ТКА эритроцитов указывала на возможную постоянную гипоксию или пониженное окисление.

Анорексия и дефицит тиамина

Анорексия является как симптомом, так и фактором, способствующим дефициту тиамина. Независимо от того, является ли склонность к отказу от еды результатом сознательного решения соблюдать диету, как в случае нервной анорексии, или представляет собой потерю аппетита, указывающую на повреждение митохондрий (см. главу 4, пути орексина/гипокретина), в обоих случаях наблюдается дефицит тиамина. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие это.

Пример из практики 5.4 Пятнадцатилетняя девочка с нервной анорексией

У 15-летней девочки была диагностирована нервная анорексия. В первые 3 месяца витаминотерапии уровень креатинина в моче повысился с 1,96 до 22,3 мг/кг/24 ч, а уровень креатинина снизился с 24,2 до 15 мг/кг/24 ч, что соответствует соотношению креатинин/креатинин в моче (C/CR) 1,5. В это время уровень TKA составил 74,8 мЕ, а TPPE — 16,7%. Ей назначили TTFD, и через 2 недели C/CR снизился до 0,17. TKA снизился до 57,8 мЕ/л, а TPPE — до 0. Эти наблюдения свидетельствовали о повышении метаболической активности, но обработка креатина по-прежнему была нарушена.

В клиническом состоянии наблюдалось явное улучшение.

Пример из практики 5.5 Пятнадцатилетний подросток, анорексия, усталость, боль в эпигастрии

15-летний юноша европеоидной расы был обследован из-за анорексии, усталости, болей в эпигастрии и потери веса, которые усилились после участия в футбольных тренировках. Приём пищи сопровождался тошнотой