Перевод на русский язык книги «Болезнь, вызванная дефицитом тиамина, дисрегуляция вегетативной нервной системы и высококалорийное недоедание». Авторы Деррик Лондслей и Чендлер Маррс

Тиамин, также известный как витамин B1, играет фундаментальную роль в энергетическом метаболизме. Он является лимитирующим кофактором для не менее чем пяти ферментов, участвующих в начальных этапах выработки АТФ в митохондриях с помощью глюкозы, жирных кислот и аминокислот.¹ Поскольку тиамин является лимитирующим кофактором, который участвует в начальных этапах окислительного метаболизма, легко представить, как дефицит тиамина, даже незначительный, нарушает работу митохондрий и запускает сложные компенсаторные процессы, которые затем влияют на клеточные функции самым разным образом. Однако, несмотря на важную и признанную роль тиамина в окислительном метаболизме, последствия его дефицита до сих пор плохо изучены, особенно в клинической практике.

Экспериментально доказано, что дефицит тиамина приводит к обратимым повреждениям митохондрий², и клинически, если дефицит выявлен достаточно рано, можно ожидать исчезновения симптомов.³ К сожалению, помимо общепринятой роли тиамина в лечении алкогольного бери-бери и энцефалопатии Вернике⁴, синдромы дефицита тиамина в клинической практике редко рассматриваются в современной медицине. Дефицит тиамина, по-видимому, отошёл в прошлое, а ведь когда-то это заболевание было распространено среди населения. Однако сейчас принято считать, что благодаря современному питанию эта проблема больше не актуальна. Мы приведём доказательства того, что это предположение неверно. На самом деле именно из-за современных методов питания дефицит тиамина является скрытой проблемой для населения.⁵

Распутывание клинических Аномалий

Эта книга представляет собой результат многолетней работы старшего автора, доктора Деррика Лонсдейла, и недавнего сотрудничества с его соавтором, доктором Чендлером Маррсом. Доктор Лонсдейл получил образование в Англии, окончил Лондонский университет со степенью бакалавра медицины и хирургии. После службы в Королевских военно-воздушных силах в качестве офицера медицинской службы он стал семейным врачом в Национальной службе здравоохранения. Устав от бюрократического вмешательства, он иммигрировал в Канаду, поступив на службу в Королевские военно-воздушные силы Канады в качестве офицера медицинской службы на короткий срок. По окончании учёбы он был принят на должность педиатра в Кливлендскую клинику, а в 1962 году его пригласили в штат педиатров.

В течение 6 лет доктор Лонсдейл был детским онкологом, но переключил своё внимание на изучение клинических и биохимических аспектов редких заболеваний, известных как врождённые нарушения обмена веществ. Некоторые из этих заболеваний, если не все, вызывают тяжёлую умственную отсталость, если их не выявить при рождении, и это привело к появлению скрининговых тестов для новорождённых, которые проводятся в каждом штате США. В некоторых случаях умственную отсталость можно предотвратить с помощью специальной диеты для ребёнка. Одно из самых редких из этих заболеваний известно как болезнь кленового сиропа (кетоацидурия с разветвлёнными цепями аминокислот), вызванная аномальным рецессивным геном. Заболевание получило своё название из-за того, что в моче содержится вещество, которое пахнет в точности как кленовый сироп. По оценкам, это заболевание встречается у одного из 100 000 новорождённых. Фермент представляет собой дегидрогеназу, которая перерабатывает аминокислоты с разветвлёнными цепями: лейцин, изолейцин и валин.

Этот фермент имеет ту же структуру, что и пируватдегидрогеназа и альфа-кетоглутаратдегидрогеназа. Для декарбоксилирующего компонента каждого из этих ферментов в качестве кофакторов требуются тиамин и магний. Связывание кофакторов с ферментом, как и его ген, также находится под генетическим контролем. Поэтому иногда можно лечить соответствующее заболевание с помощью эпигенетического воздействия фармакологических доз соответствующего кофактора. Эпигенетика — относительно новая наука, изучающая влияние питательных веществ на действие генов. Хотя эпигенетика ещё не была открыта на момент проведения исследования, о котором здесь идёт речь, клинические результаты применения тиамина и магния в мегадозах, как правило, предсказывали её появление.

После постановки первоначального диагноза «болезнь кленового сиропа» (кетоацидурия с разветвлёнными цепями аминокислот) эпигенетическое исследование стало бы первой попыткой лечения. Если бы оно не помогло, специальная диета, необходимая для предотвращения умственной отсталости, должна была бы обеспечить ребёнка точным количеством аминокислот с разветвлёнными цепями, которые необходимы для жизни. Так доктор Лонсдейл узнал о ценности тиамина, но также познакомился с необычайной силой питания, если оно соответствует генетическим потребностям конкретного человека. С этого момента доктор Лонсдейл посвятил себя изучению связи между тиамином и метаболическим здоровьем.

Опыт доктора Маррс немного более разнообразен. Она получила степень бакалавра по философии, а затем много лет проработала в технологической отрасли, прежде чем вернуться в академическую среду и получить степень магистра в области клинической психологии, а также степень магистра и доктора философии в области экспериментальной психологии с упором на нейроэндокринологию. Её исследовательская карьера отражает неустанное стремление к выявлению основных механизмов и путей развития заболеваний, не сдерживаемое традиционными барьерами. Опираясь на свой опыт предпринимательства в сфере технологий, будучи аспиранткой, она основала и возглавила Лабораторию материнского здоровья Университета Невады в Лас-Вегасе, чтобы проводить клинические и интернет-исследования в области материнского и психического здоровья. Её лабораторные исследования выявили закономерность аномально высоких концентраций андрогенов в надпочечниках на поздних сроках беременности, которая позволяет прогнозировать послеродовые психические расстройства, а её клинические исследования показали, что в рамках этой диагностической парадигмы необходима реорганизация клинической симптоматики.

Осознавая нехватку исследований в области женского здоровья и гормонов, доктор Маррс основала компанию Lucine

Health Sciences — компания, занимающаяся исследованиями в области здравоохранения и СМИ, которая издаёт онлайн-журнал Hormones Matter и проводит постмаркетинговые исследования безопасности и эффективности лекарств, в которых участвуют пациенты. В настоящее время она проводит шесть исследований безопасности и эффективности с участием тысяч пациентов по следующим препаратам/процедурам: Лупрон, фторхинолоны, оральные контрацептивы (два исследования), вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) и результаты гистерэктомии.

Именно благодаря её работе над побочными эффектами лекарств доктора Маррс и Лонсдейл начали сотрудничать и обнаружили признаки дефицита тиамина у пациентов, страдающих от побочных реакций на лекарства или вакцины.

Эта книга представляет собой квинтэссенцию того, чему мы оба научились. Большая часть книги посвящена клиническим и биохимическим исследованиям, проведённым в период с 1962 по 1982 год, когда доктор Лонсдейл работал в Кливлендской клинике. Это исследование было впервые опубликовано в 1987 году. Готовые книги хранились на складе, который сгорел, и лишь несколько из них удалось спасти. Доктор Лонсдейл досрочно ушёл на пенсию из Кливлендской клиники в качестве почётного сотрудника и занялся частной практикой, специализируясь на диетотерапии. Этот вид медицины теперь известен как альтернативная комплементарная медицина, и он смог продолжить расширять свои знания о роли витаминов в лечении распространённых заболеваний. Он обнаружил необычайную роль дефицита тиамина и магния в возникновении состояний, при которых стандартные лабораторные исследования давали отрицательный результат или считались проведёнными по другим причинам. Изменения в работе мозга были настолько разнообразными, что доктор Лонсдейл пришёл к выводу, что дефицит такого рода является отличным имитатором различных состояний, каждое из которых считалось отдельным заболеванием. Это было особенно заметно у детей, и в 1962 году был опубликован симпозиум, посвящённый синтезу тиамина. На этом симпозиуме Збинден заявил, что в 696 опубликованных статьях сообщалось о попытках лечения тиамином 230 различных заболеваний с разной степенью успеха.⁶

Доктор Лонсдейл обнаружил, что высококалорийное недоедание настолько распространено, что он счёл необходимым переиздать материал 1987 года, а также дополнить его новыми знаниями, полученными в период с 1982 года до его выхода на пенсию в 2013 году, а затем в ходе сотрудничества с доктором Маррсом. За последние несколько лет мы начали совместную работу по выявлению дефицита питательных веществ и повреждений митохондрий, связанных с побочными реакциями на лекарства и вакцины, особенно с теми, которые могут вызывать дизавтономию.

Сообщалось о дизавтоматических симптомах после вакцинации от ВПЧ.⁷ Мы также обнаружили, что эта вакцинация, с которой мы сталкивались во многих случаях, выявляет скрытый дефицит тиамина или зависимые расстройства наряду с другими проблемами, связанными с питанием. В ходе последующих исследований доктор Маррс смог выявить многие механизмы, участвующие в этих реакциях.

Мы будем подробно описывать эти механизмы на протяжении всей книги.

Тиамин и митохондрии в здоровье и болезнях

Эта книга посвящена тиамину и тому, как его дефицит влияет на функции ствола головного мозга и вегетативной нервной системы посредством метаболических изменений на уровне митохондрий. Дефицит тиамина нарушает окислительный метаболизм митохондрий и приводит к классическому заболеванию — бери-бери, которое на ранних стадиях можно считать прототипом ряда расстройств, которые мы сейчас называем дизавтономией. Мы приведём доказательства того, что дефицит тиамина лежит в основе некоторых дизавтономных синдромов, и выскажем провокационное предположение, что нарушение окислительного метаболизма может быть общей причиной как генетических, так и приобретённых форм дизавтономии.

Авитаминоз как прототип дизавтономии

Хорошо известно, что бери-бери развивается из-за дефицита тиамина. Обзор клинических и лабораторных исследований дизавтономии демонстрирует огромное сходство с бери-бери. Как и бери-бери, дизавтономия — это не один синдром, а скорее совокупность расстройств, которые характеризуются вегетативной дисфункцией или симпатическим/парасимпатическим дисбалансом. Поскольку вегетативная система регулирует гомеостаз всего организма, дизавтономия проявляется множеством, казалось бы, разрозненных и часто непостоянных симптомов. От нарушений сердечного ритма до мозжечковой атаксии, от нарушений сна и бодрствования до дисрегуляции соли и минералов и всего, что между ними, — системные вегетативные нарушения затрудняют диагностику этих состояний для всех, кроме самых опытных врачей. Во многом это связано с основной причиной — митохондриальной дисфункцией, при которой ключевым фактором является нарушение окислительного метаболизма, а тиамин и другие питательные вещества играют важнейшую роль. В последующих главах мы рассмотрим исследования и приведём клинические примеры, подтверждающие это.

Сегодня растет интерес к роли митохондрий в развитии здоровья и болезней.

Митохондрии находятся на стыке здоровья и болезней и во многом регулируют сложные взаимодействия между организмом и окружающей средой. Как будет описано далее в книге, мы получили информацию о том, как травмы, инфекции и неправильное питание могут взаимодействовать друг с другом, нарушая работу митохондрий. Они истощают запасы важнейших кофакторов, нарушая работу митохондрий и вызывая болезненные процессы, которые выходят за рамки наших современных медицинских представлений об анатомически обособленных этиологиях. Питательные вещества, особенно тиамин, важны для работы митохондрий.

Роль высококалорийного недоедания и факторов окружающей среды в развитии заболеваний

В 2015 году доктор Лонсдейл выдвинул гипотезу о том, что дефицит тиамина и магния является причиной заболеваний.¹ В этой публикации он рассказал о трёх девочках и мальчике, у которых после вакцинации препаратом Gardasil развился синдром постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ). Эти случаи, а также многие другие, связанные с реакциями на вакцины или лекарства, были также опубликованы на сайте HormonesMatter.com,⁸ в онлайн-журнале доктора Маррса. У каждого из них была выявлена аномальная транскетолаза эритроцитов, что свидетельствовало о дефиците тиамина или нарушении гомеостаза. Позже было обнаружено, что у этих молодых людей есть однонуклеотидные полиморфизмы в генах переносчиков тиамина. Все они были отличниками и спортсменами, пока не стали инвалидами из-за ПОТР. Мы пришли к выводу, что последствия низкокалорийного питания, особенно в самых ярких и “энергозатратных” областях мозга, в сочетании с генетическим риском и неспецифическим стрессом, связанным с вакцинацией, привели к возникновению POTS, одного из дизавтономных синдромов, который быстро становится все более распространенным.

Сочетание неполноценного питания, генетического риска и вакцинации, по-видимому, было необходимо для того, чтобы ускорить рост заболеваемости, маскируясь под авитаминоз.. Мы знаем из истории⁹, что у группы японских рабочих при внезапном воздействии солнечного света развились первые симптомы авитаминоза. Это наблюдение ввело в заблуждение первых исследователей, которые пытались выяснить причину этого древнего бедствия, поражавшего людей на протяжении тысячелетий. Поскольку несколько человек умерли от первых симптомов болезни одновременно, они пришли к выводу, что причиной была таинственная инфекция. Поскольку теперь мы знаем, что это заболевание вызвано дефицитом тиамина, мы должны сделать вывод, что воздействие ультрафиолетового излучения выступало в качестве стрессового фактора и провоцировало заболевание у людей с недостаточным питанием.

То, что стрессор может стать причиной заболевания, — важный принцип. Действия всегда вызывают реакции, и в физиологии эти реакции носят биохимический характер. Независимо от того, какую форму принимает стрессор, он требует адаптивной реакции. Таким образом, стрессор можно определить как любой фактор окружающей среды, который требует адаптивной реакции на последствия жизни во враждебной среде. Биохимические механизмы, которые они запускают, не только вызывают симптомы скрытого биохимического или генетического риска, но и могут провоцировать новые заболевания. Истории болезни, которые будут приведены далее в этой книге, подтверждают это. Факты свидетельствуют о том, что ответы нужно искать в митохондриях и, в частности, в нарушениях окислительного метаболизма — процесса, в ходе которого пища превращается в клеточное топливо.

Пищевые витамины и необходимые минералы являются важнейшими кофакторами для ферментативных реакций, участвующих в митохондриальном дыхании и энергетике. Таким образом, дефицит питательных веществ может значительно ухудшить функционирование митохондрий. Когда митохондрии повреждены или работают неэффективно, снижение их функций приводит к уменьшению эффективности клеток. Это приводит к патологическим изменениям в тканях, где потребность клеток в энергии наиболее высока, в первую очередь в центральной нервной системе и сердце.

Митохондрии: Место встречи генетики и окружающей среды

Когда митохондриальное заболевание рассматривается как диагноз, он обычно ставится почти исключительно на основании митохондриальной генетики. Мы приведём доказательства того, что, несмотря на неоспоримую генетическую составляющую в проявлении дизавтономного синдрома, во всех случаях митохондриальных заболеваний, кроме самых тяжёлых, генетические отклонения не являются ни необходимыми, ни достаточными для его возникновения. Кроме того, для запуска процесса заболевания могут потребоваться внешние факторы. Действительно, приобретённые или функциональные изменения, вызванные диетой, лекарствами и другими факторами образа жизни, могут составлять больший процент дизавтономных заболеваний, чем принято считать в настоящее время. Представление о том, что окружающая среда влияет на здоровье и болезни, не ново. Ганс Селье рассматривал роль стрессовых факторов в возникновении болезней около 70 лет назад, но это трудно принять в рамках нашей современной медицинской модели. Это говорит о том, что выбор образа жизни и медицинские практики оказывают сильное влияние на проявление болезней. Однако для врача понимание взаимосвязи между окружающей средой и здоровьем, особенно в том, что касается функционирования митохондрий, открывает множество новых возможностей для лечения множества симптомов, которые ранее не поддавались лечению.

Эта книга подчёркивает чрезвычайную важность питательных веществ не только для профилактики заболеваний, но и для открытия нового мира потенциальных методов лечения. Хотя все некалорийные питательные вещества работают сообща в сложной системе, тиамин и магний выделяются по ряду причин. Они являются необходимыми кофакторами для ферментов, участвующих в энергетическом метаболизме. На протяжении многих лет мы знали, что эти два питательных вещества участвуют в окислении глюкозы, альфа-кетоглутарата и аминокислот с разветвлённой цепью. Они являются кофакторами для транскетолазы, которая дважды встречается в пентозном пути. Поскольку этот путь отвечает за восстановление эквивалентов, тиамин и магний также участвуют в антиоксидантной защите. Недавние исследования, которые будут рассмотрены далее в книге, показали, что тиаминпирофосфат необходим в пероксисомах для альфа-окисления, играет роль в развитии прионных заболеваний и участвует в лечении диабета. Широкое распространение употребления сахара во всех его формах приводит к дисфункции вегетативной нервной системы, которую не распознают как раннюю стадию бери-бери.

Болезни, вызванные дефицитом витаминов, игнорируются и считаются ушедшими в прошлое из-за искусственного обогащения продуктов питания витаминами. Мы признаём важность работы Ганса Селье о стрессе и работы его ученика Скелтона, который смог вызвать синдром общей адаптации у животных, лишив их тиамина. Рассматривая эту работу в книге, мы подчёркиваем роль стресса в возникновении заболеваний у людей. Например, в течение многих лет нам было известно, что диабет может впервые проявиться после той или иной формы стресса, что позволяет предположить, что он вызывает неоспоримое генетически детерминированное метаболическое заболевание, включающее метаболизм глюкозы. Признавая, что вегетативная дисрегуляция действительно свидетельствует о митохондриальной дисфункции, мы покажем на основе многочисленных отчетов о случаях, что дефицит тиамина играет огромную роль в возникновении симптомов, которые ошибочно диагностируются как психосоматические. Очень жаль, что наша нынешняя модель болезни лечит только симптомы под чрезмерно упрощенным впечатлением, что облегчение симптома приведет болезнь к ремиссии. В книге подчёркивается необходимость поиска причин и признаётся, что метаболизм в мозге оказывает доминирующее влияние на нашу способность адаптироваться к враждебной окружающей среде.

Нужна ли нам Новая модель для медицины?

Модель должна отражать общепринятое представление о том, чем болезнь отличается от здоровья. Стоит помнить, что в Средние века буквально никто не понимал, что такое болезнь. На самом деле не было никакой модели. Относительно недавнее открытие микроорганизмов стало основой, которую можно сформулировать просто как «убить врага». В течение многих лет учёные пытались найти способы сделать это, не убивая пациента, и открытие пенициллина стало ключом к успеху. С тех пор это стало целью медицинских исследований. Мы не только стремились уничтожить бактерии, но и проводили множество исследований, направленных на уничтожение вирусов и даже раковых клеток. Если проводить аналогию, то медицинская наука похожа на путешественника, который ищет правильный путь. Представьте, что он подошёл к развилке с указателем, который указывал в одном направлении и гласил: «Уничтожь врага». Указатель на другой развилке был пустым, но должен был гласить: «Поддержи оборону». Как и все аналогии, эта недостаточна, потому что мы должны идти по обеим дорогам.

В этой книге основное внимание уделяется методологии, с помощью которой мы поддерживаем естественные механизмы, подпадающие под общее понятие «иммунитет». Если предположить, что унаследованный механизм не повреждён, то для достижения совершенства ему требуется лишь энергия. Конечно, мы знаем, что унаследованный механизм не всегда не повреждён и является фактором риска, но новая наука эпигенетика показывает нам, что мы часто можем управлять генетическими изменениями с помощью образа жизни и питания. Мы понимаем, что симптом — это не что иное, как сигнал мозгу, сообщающий о какой-либо опасности. Мозг распознаёт источник сигнала и направляет наше внимание на него, когда мы вынуждены интерпретировать его значение. Это процесс уведомления, и лечение только симптома можно сравнить с разрыванием важной телеграммы, не прочитав её сначала.

Таким образом, эта книга посвящена выработке клеточной энергии, которая необходима для адаптации к враждебной окружающей среде. Чем сильнее стресс, тем более эффективным должно быть энергоснабжение, подобно локомотиву, поднимающемуся в гору. Это подтверждает новаторскую работу Ганса Селье, который пришёл к выводу, что современная цивилизация вызывает то, что он назвал «болезнями адаптации». Тиамин и магний участвуют в сложном процессе включения глюкозы в цикл лимонной кислоты, а дефицит тиамина, как известно, является причиной бери-бери — заболевания, которое является отличным примером снижения энергетической эффективности митохондрий. Последующее снижение функции митохондрий проявляется в нарушении работы вегетативно-эндокринной системы, что приводит к так называемой дизавтономии. Рассматривая митохондрии как центральные регуляторы адаптации организма, мы закладываем основу для построения обновлённой модели здоровья и болезней, которая была частично предложена Гиппократом в 400 году до н. э. и ставила во главу угла роль питания. Мы рассматриваем этиологию заболеваний как сочетание трёх факторов: генетики, стресса и питания. Используя идею, взятую из булевой алгебры, мы представляем их в виде трёх пересекающихся кругов. Каждый этиологический компонент конкретного заболевания можно оценить по размеру каждого круга и степени их пересечения с двумя другими кругами. В нескольких отчётах о случаях, приведённых в последующих главах, чётко обозначено, что для проявления заболевания необходимы все три компонента. Хотя верно то, что один из кругов может быть настолько доминирующим, что сам по себе указывает на этиологию, вероятно, верно и то, что два других круга всегда вносят свой вклад, даже если их влияние относительно невелико. Например, существует множество доказательств того, что факторы окружающей среды играют роль в этиологии диабета 1-го типа, ¹⁰ хотя природа и время взаимодействия изучены плохо. Теперь, когда было обнаружено, что тиамин играет роль в защите диабетиков от осложнений, мы начинаем видеть влияние научного питания. ¹¹

 

ГЛАВА 1

История создания тиамина и

Авитаминоз

Содержание

• От Какке до Авитаминоза 
• Тиамин при недоедании: моряки ВМС соединяют точки 
• Полированный рис, голуби и эффект кататорулина 
• Клинические особенности авитаминоза: ранние сведения 
• Исторические наблюдения за симптомами авитаминоза 
• Внешний вид                                                                                                                            
• Сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения                                                                          
• Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта                                                                   
• Нарушение работы нервной системы   
• Авитаминоз у детей                                                                                 
• Детский авитаминоз 
• Ювенильный авитаминоз 
• Влажный и сухой бери-бери и энцефалопатия Вернике 
• Авитаминоз: Великий имитатор 
• Дефицит тиамина и вегетативный Хаос 
• На пути к более широкому пониманию стресса и вегетативной регуляции 
• От авитаминоза до Дизавтономии 
• Основные механизмы вегетативной дисфункции: тиамин, митохондрии и окислительный метаболизм 
• Тиамин как лимитирующий фактор окислительного метаболизма 
• Тиамин и нервная система 
• Лечебное питание для поддержания вегетативного баланса 
• Стресс и потребность в питательных веществах 
• Производство и потребление энергии 
• Окислительный метаболизм 
• Пищевая и Фармацевтическая терапия 
• Список литературы 

 

ОТ КАККЕ До АВИТАМИНОЗА

Первые упоминания о синдромах дефицита тиамина в японском обществе относятся к 808¹ году, когда его называли «какке» или «болезнь ног» из-за большого количества «случаев частичной параплегии, случаев отёка ног и случаи общей водянки».² В XVIII и XIX веках термин «бери-бери» прижился и используется до сих пор.² Большая часть исследований тиамина проводилась в Японии, где бери-бери была широко распространена.

До XVII века большинство населения Японии употребляло в пищу неочищенный рис. Очищенный рис ассоциировался с относительным достатком, так как он лучше смотрелся на столе. Известно, что эпидемии бери-бери возникали в связи с ростом благосостояния просто потому, что доставка риса на мельницу обходилась дорого. Когда белый рис подавали друзьям, это становилось признаком их недавно обретённого достатка. По мере того, как употребление хорошо измельчённого белого риса распространилось по всей стране, заболеваемость возросла. Это связано с тем, что витамины группы B содержались в отбракованной шелухе. Свиней, которым бросали рисовую шелуху, кормили лучше, чем людей, которые не знали, что это является причиной симптомов бери-бери.

Первые национальные статистические данные по этому заболеванию появились в 1899 году и показали, что смертность от него составляет 20 человек на 100 000, что является на удивление низким показателем. В 1959 году, после того как была выявлена связь между заболеванием и питанием, смертность снизилась до 0,5. Сегодня для нас представляет значительный интерес тот факт, что пик заболеваемости бери-бери приходится на август и сентябрь каждого года. Хотя причина этого неясна, она может быть связана со стрессом, вызванным ультрафиолетовым излучением. Например, фабричные рабочие обедали между зданиями фабрики. Если солнце вставало так, что его лучи падали на коридор между зданиями, у некоторых рабочих появлялись первые симптомы болезни. Когда стала известна основная причина, пришлось сделать вывод, что солнечные лучи оказывали на них достаточное воздействие, чтобы вызвать симптомы у людей, которые до этого страдали от незначительного недоедания, протекавшего бессимптомно. Возможно, до воздействия солнечных лучей их симптомы, если они вообще были, были относительно незначительными или их можно было списать на другие факторы. Поэтому неудивительно, что в начале 1900-х годов, до того, как стало общеизвестно о связи заболевания с питанием, считалось, что его причиной является инфекция.

Тиамин при недостаточном питании: моряки ВМС соединяют точки

Связь между тиамином и недоеданием была обнаружена в последние десятилетия XIX века, но прошло много лет, прежде чем научные знания догнали её. Японский военно-морской хирург по имени Такаки учился в Англии с 1875 по 1880 год. Он заметил, что бери-бери реже встречается в Королевском военно-морском флоте Великобритании, чем в военно-морском флоте Японии, где рацион на кораблях сильно отличался. В 1882 году японское военно-морское судно отправилось в 272-дневное плавание. По возвращении 61% членов экипажа страдали от бери-бери. Два года спустя Такаки отправил ещё один корабль, который совершил то же путешествие, но с достаточным запасом сухого молока и мяса, что обеспечило соотношение углерода и азота 16:1. Только у 14 членов экипажа развилась бери-бери. Такаки пришёл к выводу, что причиной болезни было отсутствие белковой пищи, что стало важным открытием до того, как стали известны витамины. Дефицит белка и калорий по-прежнему является причиной бери-бери в странах, где это заболевание всё ещё распространено.

Шлифованный рис, голуби и эффект Кататорулина

В 1890 году Эйкман обнаружил, что полированный рис, скармливаемый голубям, вызывает полиневрит, и гистопатологическая картина была схожа с той, что наблюдалась у людей с бери-бери. В 1910 году Функ и Купер выделили «противобериберный фактор» из полированного риса, а в 1926 году он был кристаллизован и назван витамином.³ Только в 1936 году был синтезирован тиамин,⁴ что привело к взрыву фундаментальных исследований и клинических экспериментов. Работа сэра Рудольфа Питерса⁵ выявила жизненно важную связь тиамина с тем, что впоследствии стало наукой об окислительном метаболизме. Он первым обнаружил, что дыхание в клетках мозга голубей, испытывающих дефицит тиамина, ничем не отличалось от дыхания в клетках, в которых тиамина было достаточно, до тех пор, пока в препарат не добавляли глюкозу. Эффект, заключавшийся в том, что клетки, испытывающие дефицит тиамина, не реагировали так же, как клетки, в которых тиамина было достаточно, был очевиден, и он назвал его эффектом кататорулина. Он даже отметил, что этот эффект был более заметен в клетках нижней части мозга голубя, и этот факт впоследствии сыграл важную роль в более глубоком понимании дефицита тиамина в мозге человека.

Клинические особенности авитаминоза: ранние сведения

После открытия тиамина и его применения для лечения болезни, которая существовала на протяжении тысячелетий и встречается до сих пор, особенно там, где основным продуктом питания является белый рис, было естественно, что было проведено множество исследований. В 1962 году был опубликован симпозиум, посвящённый синтезу этого витамина. На тот момент было опубликовано 696 статей, в которых тиамин применялся для лечения более чем 230 различных заболеваний с разной степенью успеха.⁶ Следует отметить, что, хотя было описано множество симптомов бери-бери, ни один из них не считается патогномоничным.¹

В то время бери-бери классифицировали на «мокрую» или отёчную форму и «сухую» форму, обе из которых протекали хронически. С тех пор эти категории были расширены и включают в себя невритическую форму бери-бери (сенсомоторную полинейропатию) и желудочно-кишечную форму бери-бери (дисмоторику желудочно-кишечного тракта), хотя первоначальная классификация сохранилась. Острая и крайне смертельная форма известна в Японии как «сёсин», где «сё» означает острое повреждение, а «син» — сердце. Шошин — это острый сердечный приступ, который, как считается, развивается примерно в 5% случаев бери-бери.⁷ Шошин также называют острым злокачественным бери-бери.⁸

Несмотря на первоначальную классификацию бери-бери, основанную на симптомах со стороны сердечно-сосудистой системы, при чтении клинических наблюдений, сделанных в 1960-х годах, мы видим гораздо более широкий спектр симптомов: симптомы, которые трудно объяснить, если не рассматривать их в контексте конкретных систем органов. Ниже приведены исторические наблюдения за симптомами бери-бери, описанные в английском переводе книги, написанной в 1965 году в Японии.¹

Исторические наблюдения за симптомами авитаминоза

Внешний вид

Внешний вид человека, страдающего от дефицита тиамина, не всегда указывал на недоедание, по крайней мере на ранних стадиях. Дефицит тиамина чаще встречался у крепких людей, занятых физическим трудом. Отёки были одним из важных симптомов и всегда присутствовали на ранних стадиях заболевания, иногда ограничиваясь только предплюсневой областью. Также часто наблюдались небольшие отёки лица. При наличии отёка икроножной мышцы можно было вызвать болезненную реакцию, сжав её рукой. В запущенных случаях жидкость можно обнаружить в плевральной полости, брюшной полости и перикарде. Транссудат из плевральной полости содержит гораздо меньше белка, чем сыворотка. Субфебрильная температура наблюдалась в 45% случаев из 159 случаев бери-бери на ранних стадиях.

Сердечно-сосудистые и дыхательные нарушения

При бери-бери часто наблюдаются сердечно-сосудистые симптомы. Как систолические, так и диастолические шумы сердца усиливаются на верхушке, часто с низкочастотным шумом. Сердце может быть увеличено, особенно справа, и его легко можно спутать с другими причинами кардиомиопатии.

1. Электрокардиограмма. Хотя в большинстве случаев бери-бери лёгкой и средней степени тяжести электрокардиографические изменения отсутствовали, у пациентов с сердечными симптомами могли наблюдаться высокие зубцы P, QRS и T, а также удлинение интервалов PQ. Иногда регистрировались желудочковые экстрасистолы.
2. Пульс. Частота пульса обычно была высокой. Однако в некоторых случаях пульс мог быть слабым, но быстро учащаться при небольшой нагрузке. Сфигмограмма показывала резкое повышение и понижение давления, а также частое эластичное восстановление, которое сразу же следовало за дикротическим пульсом.
3. Артериальное давление. Диастолическое давление обычно было ниже 60 мм рт. ст., часто падало до нуля и считалось одним из наиболее характерных признаков. Систолическое давление на ранних стадиях было слегка повышено. Артериальный тонус на бедренной артерии часто был слышен, а в поясничной области его часто слышал человек, стоявший рядом с пациентом. Концентрация кислорода в артериальной крови была низкой, а в венозной — высокой, что указывало на нарушение переноса кислорода от гемоглобина к клеткам.
4. Вазомоторная функция. У пациентов с бери-бери наблюдалась лабильная возбудимость вегетативной нервной системы (ВНС). Это можно было подтвердить, протестировав фармакологические реакции на адреналин, атропин и пилокарпин. Инъекция 0,1%-ного адреналина обычно вызывала тахикардию, повышение артериального давления, учащенное сердцебиение, загрудинную боль, тошноту и рвоту. Однако иногда это приводило к брадикардии и снижению артериального давления, что, возможно, свидетельствовало о разных стадиях заболевания. Японские исследователи пришли к выводу, что на ранних стадиях заболевания повышается парасимпатический тонус, а на более поздних стадиях повышается симпатическая активность.¹
5. Изменена функция дыхания. Жизненная емкость легких была снижена. Измерение уровня кислорода и углекислого газа в альвеолярном воздухе, а также в артериальной и венозной крови показало снижение уровня углекислого газа и кислорода в альвеолярном воздухе, а также в крови, что указывает на значительные изменения в скорости газообмена в альвеолах.

Нарушение моторики желудочно — кишечного тракта

При авитаминозе часто возникали ощущение «переполненности» в эпигастрии, изжога и запоры. При «шошине» часто наблюдались выраженная потеря аппетита, жажда, тошнота и рвота. В желудке сначала возникала гипоацидность, которая во время выздоровления сменялась гиперацидностью, а затем становилась нормоацидной. Считалось, что это связано с нестабильностью вегетативной нервной системы. Рентгенологическое исследование кишечника показало, что перистальтика была ослаблена, что заметно увеличивало время прохождения рентгеноконтрастного вещества. Это снова отражало симпатический / парасимпатический дисбаланс.

Нарушение работы нервной системы

Как указывалось ранее в отношении вазомоторной функции, вегетативная нервная система функционально изменялась на ранних стадиях заболевания. Поэтому при дифференциальной диагностике дизавтономии следует учитывать ранний период бери-бери.

1. Периферическая нейропатия. Полиневрит и паралич периферических нервов были распространённым явлением по мере прогрессирования заболевания. Характер прогрессирования был неравномерным, что затрудняло диагностику на более поздних стадиях. Часто не было чётких границ, которые мог бы определить врач-специалист. Например, указательный палец и большой палец, иннервируемые лучевым нервом, могли поражаться раньше и сильнее, чем другие пальцы, иннервируемые локтевым нервом. Потеря глубоких сухожильных рефлексов в нижних конечностях иногда проявлялась до того, как проявлялись сенсорные нарушения. Тем не менее, потеря чувствительности была характерна для своего участка, начинаясь с кончиков пальцев, нижней части живота и вокруг рта в зоне иннервации тройничного нерва. На ногах потеря чувствительности начиналась с тыльной стороны стопы. На руках, начинаясь с кончиков пальцев, она постепенно распространялась на латеральную сторону, затем на медиальную сторону, а затем на сгибательную сторону.
2. Головокружение и атаксия. Головокружение и атаксия были обычным явлением, и иногда можно было выявить симптом Ромберга.
3. Горизонтальный нистагм. Время от времени сообщалось о нем.
4. Снижение остроты зрения. Часто наблюдались амблиопия, центральные скотомы, неврит зрительного нерва и сужение поля зрения, а бледность наблюдалась в боковой половине диска зрительного нерва.

Пример случая 1.1 Необычный случай авитаминоза

Зафиксирован случай 39-летней домохозяйки, которая жаловалась на усталость и нарушения зрения после периода «тяжёлой работы по шитью» 3 года назад. У неё была атаксия, и она жаловалась на «головокружение» и «дрожь». Коленный и ахиллов рефлексы отсутствовали, а также наблюдалась лёгкая потеря чувствительности в нижних конечностях. Были выявлены снижение остроты зрения, бледность диска зрительного нерва, снижение остроты слуха и горизонтальный нистагм. Приём 10 мг тиамина в день облегчил симптомы в течение 1 месяца.¹

АВИТАМИНОЗ У ДЕТЕЙ

Хотя описанные выше симптомы чаще встречаются у взрослых, наблюдались случаи детского и юношеского бери-бери.

Детский авитаминоз

Младенцы, страдающие бери-бери, в целом были бледными, отёчными и раздражительными. Потеря аппетита, рвота молоком, диарея и зелёные фекалии указывали на проблемы с желудочно-кишечным трактом. Часто наблюдались хриплый плач и птоз (опущение верхнего века).

Тонус мышц шеи был слабым. С другой стороны, дети, которых кормили грудью матери, страдающие лёгкой формой бери-бери, выглядели здоровыми, но внезапно умирали в возрасте около 3 месяцев. Их часто считали самыми здоровыми детьми в семье. Полноценные симптомы детского бери-бери иногда возникали из-за простой инфекции.

Юношеский авитаминоз

Изначально эти исследователи считали, что детский бери-бери встречается редко, но они поняли, что в этой возрастной группе заболевание отличается от того, что поражает взрослых и младенцев. Наиболее часто наблюдаемым явлением были двигательные нарушения нижних конечностей, затруднявшие ходьбу, а также гнусавость, охриплость, проблемы со слухом, птоз, косоглазие и нистагм. Сухожильные рефлексы могли быть гиперактивными или гипоактивными в зависимости от стадии заболевания. Дети с бери-бери жаловались на боль или чувствительность в икроножных или бедренных мышцах. Иногда диагностика затруднялась из-за ригидности затылочных мышц и симптома Кернига (выраженной ригидности подколенного сухожилия).

Мокрая и сухая форма бери-бери и энцефалопатия Вернике

Первые исследователи бери-бери чётко обозначили, что три основных признака этого заболевания включают отёки и неврологические и сердечно-сосудистые симптомы, которые различаются по интенсивности, при этом один из них преобладает. Они классифицировали его как «мокрую» (с отёками), «сухую» (без отёков), паралитическую, «сухую» (атрофическую) и подострую форму, известную как «Шошин». Они знали, что клиническое течение различается в зависимости от возраста, пола и окружающей среды, в том числе питания, и что ни один из симптомов не является патогномоничным. Младенческая и детская формы заболевания полностью отличались от форм у взрослых и требовали отдельного описания. Если не было осложнений, общее состояние питания человека не ухудшалось. На ранних стадиях психическое состояние не нарушалось.

Несмотря на то, что за последние несколько десятилетий нейрохимия значительно продвинулась вперёд, исследования дефицита тиамина почти полностью ограничивались алкоголизмом.^9,10 Осознание того, что тяжёлая форма нарушения метаболизма тиамина может вызывать периодические, самостоятельные эпизоды мозжечковой атаксии,¹¹ которая, как позже выяснилось, зависит от тиамина,¹² помогло выявить генетические аспекты дефицита тиамина в сочетании с дефицитом питательных веществ.¹³ Природные ингибиторы тиамина известны уже много лет¹⁴, и были описаны два типа тиаминаз — ферментов, которые разрушают метиленовый мостик молекулы тиамина¹⁵

Возможно, открывается новая область в клинической медицине, в которой тиамин играет более важную роль, чем в качестве известного кофактора. Например, уже давно предполагается, что он играет неферментативную роль в холинергической нейротрансмиссии. Данные, полученные с использованием метаболического антагониста окситиамина, указывают на синаптическую передачу ацетилхолина, что подтверждает его возможную нейромодулирующую роль.¹⁶ Дефицит тиамина часто встречается у пациентов с прогрессирующим раком, и добавки с тиамином используются для нутритивной поддержки. Поэтому было сочтено важным определить, перевешивают ли преимущества добавок с тиамином риски, связанные с разрастанием опухоли. В исследовании на мышах с асцитной опухолью Эрлиха было обнаружено, что добавки с тиамином в дозе, в 25 раз превышающей рекомендуемую суточную норму (РСН), ускоряли рост опухоли. Приблизительно в 2500 раз превышающая РСН доза приводила к 10-процентному замедлению роста опухоли. Механизм этого замедляющего эффекта высоких доз тиамина не объясняется.¹⁷

АВИТАМИНОЗ: ВЕЛИКИЙ ИМИТАТОР

В исторической номенклатуре и последующем разделении на «мокрый» и «сухой» бери-бери мы видим явное внимание к сердечной функции, а при «мокром» бери-бери — к сопутствующему отёку. В последнее время таксономия номенклатуры бери-бери была расширена и включает желудочно-кишечные, неврологические, респираторные и дизавтономные симптомы. И хотя энцефалопатия Вернике по-прежнему в первую очередь ассоциируется с хроническим алкоголизмом, о ней всё чаще говорят в неалкогольных группах населения, где нарушается потребление или усвоение тиамина.

Изучив расширенную классификацию заболеваний, похожих на бери-бери, опытный врач может задаться вопросом, как такие, казалось бы, несвязанные между собой наборы симптомов могут быть связаны с одним заболеванием и дефицитом одного питательного вещества. Симптомы бери-бери, даже по ранним описаниям, довольно разнообразны и затрагивают системы, которые обычно считаются несвязанными: например, работу сердца и моторику желудочно-кишечного тракта. Каким образом могут быть связаны два таких, казалось бы, несвязанных набора симптомов? Другими словами, как дефицит тиамина, признанная причина бери-бери, может вызывать преимущественно сердечные симптомы у одного пациента и преимущественно желудочно-кишечные симптомы у другого? Ещё более примечательно

Таблица 1.1 Бербери и синдромы и симптомы дефицита тиамина

Ключевые Симптомы Синдромов дефицита тиамина

 

Вопрос в том, как дефицит тиамина может вызывать весь спектр перечисленных симптомов: сердечные, невропатические, неврологические и желудочно-кишечные — у одного и того же пациента? Являются ли они отдельными заболеваниями, заслуживающими отдельной номенклатуры и отдельных планов лечения, или же за ними стоит какой-то основной процесс, на который указывает само разнообразие симптомов? Если дефицит тиамина вызывает состояния, известные как бери-бери, то каким образом это питательное вещество влияет на такую обширную область физиологии?

Дефицит тиамина и вегетативный Хаос

Как свидетельствует историческое и более позднее расширение симптоматики, столкнувшись с пациентом, у которого наблюдается множество причудливых и, казалось бы, разрозненных симптомов и клинических признаков, современный врач может заподозрить нарушение вегетативной функции. В таком случае в дифференциальный диагноз можно включить бери-бери и дизавтономию, отражающие чувствительность лимбической системы и ствола головного мозга к дефициту тиамина, подобно тому, как это происходит при гипоксии. Действительно, дефицит тиамина иногда называют псевдогипоксией.¹⁸ В отличие от гипоксического состояния, вызванного травмой или обструкцией, которая приводит к дефициту кислорода, псевдогипоксическое состояние на молекулярном уровне обусловлено недостатком окисления. Окисление — это процесс, в ходе которого митохондрии потребляют молекулярный O₂ для преобразования глюкозы в АТФ. Таким образом, псевдогипоксия — это функциональное нарушение, в котором активно участвует тиамин. Первые исследователи бери-бери признали роль тиамина в насыщении кислородом, отметив, что концентрация кислорода в артериальной крови часто была низкой, в то время как в венозной крови она была выше нормы.²² Однако японские исследователи выяснили, что тиамин играет важную роль в способности гемоглобина поглощать кислород в лёгких, доставлять его к тканям и расходовать в процессе окисления.¹⁹ Пожалуй, один из наиболее ярких примеров роли тиамина в насыщении крови кислородом можно найти в историях болезни доктора Лонсдейла, ²⁰ кратко описанных в примере 1.2, более подробно — в главе 5 и на сайте доктора Маррс «Гормоны имеют значение» (www.hormonesmatter.com).

Пример случая 1.2 Тиамин и насыщение крови кислородом в

Ребенок в коматозном состоянии

18-месячная девочка была доставлена в больницу в состоянии комы, вызванной синдромом Рея, который начался за 48 часов до этого с многократной рвотой. Первоначальное лечение, проведённое неврологами с использованием обменного переливания крови, не помогло. Кома быстро прогрессировала. Зрачки стали неподвижными и расширенными, и было решено, что она находится в терминальном состоянии. Аппарат искусственной вентиляции лёгких, который использовался в расчёте на то, что он поддержит её жизнь, был отключён.

Через неделю после госпитализации её состояние не изменилось. Она находилась в глубокой коме, и всё лечение, кроме обычной поддержки жизнедеятельности, было прекращено. После получения согласия на экспериментальное применение тетрагидрофурфурилдисульфида тиамина (TTFD) каждые 4 часа ей вводили 100 мг TTFD через назогастральный зонд и 150 мг внутривенно, в общей сложности 750 мг за 24 часа. Это повторялось ежедневно.

Губы быстро стали ярко-красными, в то время как раньше они были синюшными, как при дегидратации. Вернулся здоровый румянец на щеках. Через 2 дня к ней вернулось спонтанное движение конечностей, зрачки реагировали на свет, и у нее появился кашлевой рефлекс. Через неделю ежедневную внутривенную инфузию TTFD прекратили, а пероральную дозу снизили до 300 мг в день. Через 9 дней после начала лечения дозу TTFD снизили до 150 мг в день.

На 15-й день удалось установить зрительный контакт, и она реагировала на звуки, но всё ещё находилась в бессознательном состоянии, известном как кома с сохранением сознания. Впоследствии она начала есть желеобразное желе с ложки и проявлять примитивные реакции на плач. К 21-му дню она смогла жевать и с помощью других людей удерживать свой вес. Она начала ходить, держась за руку, и самостоятельно есть. Речь вернулась и постепенно улучшилась. Её выписали из больницы через месяц после начала лечения. Этот случай более подробно описан в главе 5.

Пример псевдогипоксии, описанный ранее, демонстрирует важность тиамина в процессах окисления. Хотя в данном случае речь шла о неотложной ситуации, нарушения в процессах окисления иногда носят долгосрочный и хронический характер. Функциональная потеря способности к окислению влияет на один или несколько органов одновременно, и в первую очередь страдают те, которые больше всего нуждаются в АТФ. Это должно указывать врачу на возможность дефицита тиамина.

Однако, независимо от причин гипоксического состояния, гипоксия опасна для организма. Активируются рефлексы, направленные на выживание, и симпатическая ветвь вегетативной нервной системы мобилизуется для борьбы. Вегетативная активация, особенно если она выглядит нарушенной, является ещё одним признаком. Хотя ранние исследователи, возможно, и не понимали роли тиамина в насыщении кислородом, они распознавали дизавтономическое состояние как признак бери-бери и отмечали признаки, которые мы теперь называем нарушением окисления. Например, Иноуэ и Кацура¹ наблюдали изменения в вазомоторной функции как основной симптом бери-бери. Широкий пульсовой интервал отмечался при высоком или нормальном систолическом и низком диастолическом давлении, что указывает на хаотичное состояние.

Платт, ²² один из ведущих исследователей тиамина, отмечал, что жертв бери-бери можно разделить на определённые категории по их химическому составу, в частности, по тому, насколько хорошо эти пациенты поддерживали уровень сахара в крови. Он сообщил, что у многих жертв бери-бери была нормогликемия, и их можно было легко вылечить тиамином. В более тяжёлых случаях была гипергликемия, и тиамин действовал с большим трудом, в то время как у других была гипогликемия, и они вообще не реагировали на вводимый витамин.²¹ Платт предположил, что различия в реакции отражают тяжесть и хроническую природу возникших биохимических изменений. Исследователи также обнаружили, что регуляция уровня глюкозы очень тесно связана с концентрацией тиамина у диабетиков как 1-го, так и 2-го типа. ²² Достаточно сказать, что дефицит тиамина влияет на самые базовые механизмы выживания: насыщение кислородом и окисление. И насыщение крови кислородом, и доставка его к тканям для процесса клеточного окисления зависят от тиамина. Его дефицит, особенно влияющий на функции лимбической системы и ствола головного мозга, выводит вегетативную нервную систему на первый план. Как эндогенные, так и экзогенные сигналы от мозга к органам тела становятся хаотичными, что приводит к целому ряду симптомов.

Нестабильность и дисбаланс в передаче сигналов вегетативной нервной системы являются основной проблемой при бери-бери. Симптоматика, возникающая из-за нарушения функций многих органов, чрезвычайно сложна. Тем не менее, если рассматривать её с точки зрения нарушения вегетативной функции, то возникает картина, указывающая на более функциональный подход: лечение с точки зрения устранения этиологических причин, а не простого облегчения симптомов. Прежде чем мы углубимся в механизмы, лежащие в основе этого явления, мы предлагаем читателю вспомнить о работах Ганса Селье и его концепции стресса.

На пути к более широкому пониманию стресса и вегетативной регуляции

В своей работе о стрессе и физиологической адаптации Селье признал, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система управляет нашей способностью адаптироваться ко всем физическим и психическим явлениям, с которыми мы сталкиваемся ежедневно. Он признал, что стрессор, независимо от его происхождения, вызывает ряд физиологических реакций, которые позволяют организму реагировать. Горе или телеграмма с плохими новостями оказывают на психику такое же стрессовое воздействие, как физическая травма, забег или прививка. Любое стрессовое воздействие, будь то умственное или физическое, активирует симпатическую ветвь ВНС. Это действие сопровождается автоматическим отключением парасимпатического сигнала. После завершения адаптивной реакции симпатическое действие автоматически отключается, и его место занимает парасимпатическая ветвь. Симпатическую систему можно рассматривать как систему действий, а парасимпатическую — как систему «отдыхай и будь благодарен».

При легкой степени гипоксии или псевдогипоксии, как при дефиците тиамина, эта система автоматического управления становится хаотичной. Автоматические механизмы, бесконечно сложные и о которых мы знаем на удивление мало, становятся искаженными. При авитаминозе ВНС ненормально активируется либо с симпатическим, либо с парасимпатическим доминированием¹ на разных стадиях заболевания по мере его прогрессирования. Например, в современном мире явление, которое диагностируют как «паническую атаку», представляет собой фрагментированный рефлекс «бей или беги», и не имеет значения, как его называть — бери-бери или панической атакой, если мы понимаем механизм. Медленный пульс может называться брадикардией или парасимпатическим доминированием на ранних стадиях бери-бери. Быстрый пульс может называться тахикардией или рассматриваться как симпатический сигнал для сердца. Это функциональные явления, которые не сопровождаются аномальными результатами традиционных современных лабораторных исследований. Эти нервные механизмы потребляют огромное количество энергии и предназначены для краткосрочного использования. Убив врага или сбежав от него с помощью симпатического рефлекса «бей или беги», выживший может укрыться в безопасном месте. По мере вовлечения коры головного мозга симпатическая активность может продолжаться, что приводит к чрезмерному расходу энергии, вызывающему ощущение аномальной усталости или другие «функциональные» симптомы.

Вот почему симптомы бери-бери весьма разнообразны и, казалось бы, не имеют никакой связи друг с другом, если не рассматривать их как аномальные сигналы мозга. Поскольку органы тела находятся под контролем вегетативной нервной системы, её дисфункция проявляется в симптомах, которые часто ошибочно диагностируют как психосоматические или «функциональные», как будто пациент их выдумывает. Таким образом, бери-бери — великий имитатор многих заболеваний, с которыми часто сталкиваются врачи. Это можно рассматривать как прототип дизавтономии: набора расстройств, как генетических, так и приобретённых, характеризующихся нарушением вегетативной регуляции. Возникает вопрос: каким механизмом или механизмами такое простое вещество, как тиамин, может вызывать такое разнообразие симптомов? На помощь приходят митохондрии.

ОТ АВИТАМИНОЗА К ДИЗАВТОНОМИИ

За последние несколько десятилетий в литературе было опубликовано множество отчётов о случаях вегетативной дисфункции. По отдельности эти случаи мало что добавляют к нашим знаниям об этиологии, но при этом скрывают распространённость этих состояний. Однако при рассмотрении в совокупности отчёты о случаях выявляют общие черты и бесчисленные этиологические признаки. Дизавтономия указывает на нарушение вегетативной функции и представляет собой класс состояний с различными генотипами и фенотипами. Считается, что дизавтономия в первую очередь имеет генетическую природу и возникает в результате мутаций как в ядерной ДНК²³, так и в митохондриальной ДНК²⁴

Однако появляется всё больше доказательств того, что функциональные дизавтономные синдромы могут быть вызваны факторами окружающей среды, в том числе ограничениями в питании и приёмом лекарств²⁵, а также повреждением митохондрий. Таким образом, как первичная, так и вторичная дизавтономия могут проявляться при рождении, но в некоторых случаях могут проявиться позже, в детстве и даже во взрослом возрасте. Именно синдромы, развивающиеся в более позднем возрасте, больше всего озадачивают врачей, что приводит к необоснованным диагнозам психосоматических заболеваний. Это понятно, учитывая сложность вегетативной нервной системы. Огромное разнообразие различных синдромов, которые могут возникнуть из-за избирательного нарушения функций, пугает. Тем не менее, даже поверхностное понимание вегетативной нервной системы и баланса симпатической и парасимпатической нервной системы в сочетании с некоторыми дедуктивными рассуждениями должно быстро натолкнуть врача на мысль о дизавтономии. Рассмотрим симптомы, перечисленные ранее в таблице 1.1, и те, которые возникают в рамках нарушения функций вегетативной нервной системы. Обратите внимание, что эти симптомы были выявлены исследователями в середине XX века задолго до ключевых генетических и митохондриальных открытий:

Симптомы дизавтономии, распознанные ранними исследователями , включают:

1. Отсутствие слез
2. Нарушение температурного режима, повышенное потоотделение
3. Неадекватная эмоциональная отзывчивость и лабильность
4. Аномальные сердечно — сосудистые рефлексы
5. Рвота, гастропарез и/или нарушение моторики кишечника
6. Анорексия и/ или гиперфагия
7. Нарушение температурных, обонятельных или вкусовых ощущений
8. Инсулинопения
9. Равновесие, двигательный контроль и / или мышечная слабость
10. Отсутствуют глубокие сухожильные рефлексы
11. Задержка дыхания

Если рассматривать дизавтономию как диагноз, то сходство с бери-бери должно натолкнуть врача на мысль о тиамине. Действительно, сообщения о дефиците тиамина, наряду с совокупностью симптомов, указывающих на вегетативную дисфункцию, появлялись в разных, казалось бы, непохожих друг на друга группах населения.

Состояния, связанные с дефицитом тиамина, включают:

• Алкоголизм²⁶
• СПИД²⁷
• Злокачественная опухоль²⁸
• Сильная рвота²⁹
• Длительное общее парентеральное питание³⁰
• Желудочное шунтирование³¹
• Сахарный диабет³²
• Реакции после вакцинации³³
• Реакции после приема лекарств³⁴
• Психиатрические популяции³⁵
• Пожилым³⁶ и молодым³⁷

Клинически доказано, что при приёме высоких доз тиамина во многих случаях симптомы вегетативной дисфункции проходят.

Пример случая 1.3 Дизавтономия, вызванная фармацевтическими препаратами

С нами связалась мать 18-летней девушки. Её дочь получила вакцину Gardasil 4 года назад и сразу после трёх инъекций у неё развился синдром постуральной ортостатической тахикардии (СОПТ). Мать провела собственное исследование и пришла к выводу, что у её дочери бери-бери. Анализ на транскетолазу эритроцитов подтвердил дефицит тиамина, что указывает на то, что СОПТ был ранним проявлением бери-бери. Позже было установлено, что у неё были однонуклеотидные полиморфизмы в переносчиках тиамина SLC19, что указывает на сочетание дефицита питательных веществ, генетического риска и неспецифического стресса, вызванного вакцинацией.⁵⁶

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АВТОНОМНОЙ ДИСФУНКЦИИ: ТИАМИН, МИТОХОНДРИИ И

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Сейчас хорошо известно, что тиамин, содержащийся в пище, необходим для здоровья и критически важен для работы мозга. Ранние исследователи не понимали, как и почему это происходит. Теперь мы знаем, что тиамин выполняет важные ферментативные и неферментативные функции.³⁸ Тиамин является лимитирующим кофактором в наборе митохондриальных ферментов, которые играют ключевую роль в окислительном метаболизме. Это в дополнение к его роли в миелинизации нервов, ^39,40 нейротрансмиссии, ^41–43 иммунной функции, ^38,44 гомеостазе натрия (Na⁺) и калия (K⁺) в центральной нервной системе, ⁴¹ а также множеству других важных физиологических функций. ⁴⁵

В частности, тиамин, участвуя в окислительном метаболизме, влияет на энергетику митохондрий. То есть доступность тиамина определяет, будет ли вырабатываться АТФ и в каком количестве. Митохондрии — это энергетические станции клетки. Они вырабатывают 90% АТФ — клеточного топлива, необходимого для поддержания жизнедеятельности клетки посредством взаимосвязанных процессов цикла Кребса/трикарбоновых кислот (ЦТК) и цепи переноса электронов.⁴⁶ Производство клеточного топлива полностью зависит от эффективного преобразования пищевой энергии, получаемой из углеводов, жиров и белков, в клеточную энергию, или АТФ.⁴⁷

Для окислительного метаболизма требуется не менее 17 питательных веществ, ⁴⁸ которые также поступают из продуктов питания. Витамины и минералы служат структурными компонентами ферментов и митохондриальных цитохромов, ⁴⁹ действуют как переносчики электронов и протонов в АТФ, ⁵⁰ генерируя цепь переноса электронов, и нейтрализуют свободные радикалы, ⁵¹ которые являются побочным продуктом выработки АТФ и ключевым фактором, вызывающим повреждение митохондрий. ⁵² Таким образом, недостаток питательных веществ может значительно ухудшить функционирование митохондрий. ⁵³

Тиамин, наряду с другими питательными веществами, служит катализатором и кофактором для всех ферментативных реакций, участвующих в окислительном метаболизме и вырабатывающих АТФ. Однако тиамин, наряду с магнием, играет ключевую роль в этом процессе как важнейший кофактор в метаболизме углеводов, жирных кислот, в пентозофосфатном шунте и в декарбоксилирующем компоненте альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и дегидрогеназы аминокислот с разветвлённой цепью.

Системы органов, которым требуется больше всего АТФ, особенно чувствительны к незначительным изменениям в эффективности митохондрий, например, мозг, сердце, мышцы и желудочно-кишечный тракт, где проявляются симптомы бери-бери и дизавтономии.

Тиамин как фактор, ограничивающий скорость окислительного метаболизма

Доказано, что среди питательных веществ, участвующих в окислительном метаболизме, наиболее важными являются тиамин и магний.³⁴ Тиаминпирофосфат (ТПФ) играет центральную роль в механизмах, связанных с окислением глюкозы, поскольку является лимитирующим кофактором пируватдегидрогеназы. Поскольку в организме он не накапливается, его необходимо постоянно получать с пищей. ТПФ является кофактором для HACL1, ⁵⁴ окисляющего аминокислоты с разветвлённой цепью: лейцин, изолейцин и валин, и встречается дважды в гексозомонофосфатном шунте. Поскольку этот путь отвечает за выработку восстановительных эквивалентов, ТПФ, который неизменно зависит от присутствия магния, можно также рассматривать как антиоксидант. Даже незначительный дефицит повлияет на энергетику и функциональную динамику митохондрий.

Тиамин и нервная система

Существует значительная экспериментальная поддержка участия соединений тиамина в центральной нервной системе.⁵⁵ Хотя тиаминтрифосфат (TTP), по-видимому, играет жизненно важную роль, независимо от кофакторной функции TPP, дефицита одного TPP достаточно, чтобы вызвать значительную дисфункцию. Образование TTP из TPP катализируется фосфорилтрансферазой TPP–ATP в присутствии магния. Его точное место в клеточном метаболизме остаётся загадкой, но есть свидетельства того, что его действие связано с возбудимой мембраной.⁵⁶

Первое указание на то, что тиамин влияет на нервное возбуждение, было получено Минцем⁵⁷ и впоследствии изучено фон Муральтом⁵⁸. Купер и его коллеги исследовали роль этого витамина в нервной ткани, а Купер и Пинкус провели обзор по этой теме. Около 80% тиамина в нервной ткани находится в форме TPP. Около 5–15% находится в форме TTP, а остальное — это свободный тиамин и тиаминмонофосфат.³⁹ Тиаминтрифосфатаза, дифосфатаза и монофосфатаза катализируют соответствующие реакции гидролиза ТТР до свободного тиамина. Для всех этих реакций требуется магний.⁵⁹

Первоначальные наблюдения Минца⁴¹ о высвобождении тиамина в среду после электрической стимуляции нерва были подтверждены другими исследователями.^60,61 Это высвобождение совпадает с переходом тиаминфосфатных эфиров в более дефосфорилированную форму.³⁹ Аналогичное высвобождение происходит после применения различных нейроактивных веществ,^62,63 поэтому, по-видимому, любое состояние, приводящее к изменению движения ионов, дефосфорилирует витамин и способствует его высвобождению. Однако клиническая интерпретация и эффект этого феномена в настоящее время невозможны.

Очевидным фактом является то, что экспериментальные данные указывают на наличие насыщаемой транспортной системы тиамина, которая может находиться в сосудистом сплетении.⁶⁴ Поступление тиамина в мозг через эту систему, предположительно, было бы затруднено, если бы длительный дефицит тиамина привёл к ухудшению энергетического метаболизма в этом механизме и мог привести к порочному кругу и усилению неврологических симптомов.

Однако, поскольку ранняя работа продемонстрировала важность тиаминпирофосфата в качестве кофактора, неоднократные попытки не выявили каких-либо изменений в пируватдегидрогеназе, альфа-кетоглутаратдегидрогеназе или транскетолазе в нервной ткани животных с дефицитом тиамина^65–68, что позволяет предположить наличие альтернативных механизмов.

ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ ВЕГЕТАТИВНОГО БАЛАНСА

Должно быть очевидно, что влияние тиамина на базовую биохимию огромно. Клинические последствия широко распространённой митохондриальной дисфункции ошеломляют. Если мы добавим к этому прямое повреждение нервной проводимости и нейромедиаторов, то нетрудно представить, какие разрушения может вызвать дефицит тиамина. Первые исследователи знали об этом. Действительно, большая часть исследований, на которые ссылаются в этой главе, была проведена несколько десятилетий назад. Однако в какой-то момент мы забыли о самых основных принципах биологии организмов: некалорийные питательные вещества важны не меньше, чем те, которые дают калории, и их отсутствие наносит ущерб важнейшим компонентам функционирования клеток. Рассмотрим пример 1.4⁶⁹, в котором исключение из рациона простых углеводов улучшило симптомы, усвоение тиамина и все стандартные лабораторные показатели здоровья.

Пример из практики 1.4 Дефицит тиамина, вызванный диетой, у пожилого мужчины

84-летний мужчина впервые в жизни начал страдать от сильной бессонницы. У него также был болезненный тендосиновит (также известный как «триггерный палец») указательного пальца левой руки. Он редактировал журнал в течение 14 лет и несколько лет был участником колокольного хора, в котором играл на тяжёлых басовых колоколах обеими руками, что приводило к повторяющимся травмам указательных пальцев. Он не испытывал тяги к сладкому, потребление простых углеводов было минимальным или умеренным. Единственным предложенным ему лечением был полный отказ от всех видов простых углеводов, что он и сделал. Его вес снизился со 182 до 170 фунтов без каких-либо других изменений в рационе. Бессонница и тендосиновит постепенно прошли. Последовательные лабораторные исследования в течение 6 месяцев показали постепенное улучшение при отказе от простых углеводов. Уровень триглицеридов снизился с 206 до 124. Уровень фибриногена и HsCRP, маркеров воспаления, снизился. Важно отметить, что до изменения рациона его лаборатории выявили дефицит тиамина, о чем свидетельствует повышенный процент эффекта тиаминпирофосфата (TTPE) (35%). Повышенный уровень TTPE, который будет обсуждаться в главе 4, является маркером дефицита тиамина. Благодаря простым изменениям в рационе питания уровень TPPE у этого мужчины вернулся к норме и составил 0%, что свидетельствует об улучшении усвоения тиамина. Однако через 6 месяцев после улучшения состояния мужчина употребил минимальное количество простых углеводов, и симптомы вернулись. Лабораторные показатели снова начали повышаться, как и выраженность симптомов.

Диета влияет на биохимию на самых фундаментальных уровнях. Гиппократ почти исключительно рекомендовал диетотерапию, и его слава, должно быть, была связана с его успехами как врача. Поэтому обсуждение диеты в связи с болезнями не является чем-то новым. В XXI веке биохимия добилась впечатляющих успехов и позволила применять более научный подход к питанию. Если такой подход действительно работает, то он обладает фундаментальным качеством — безопасностью, которая была одним из принципов терапии, на которых Гиппократ делал особый акцент. Рассмотрим недавнюю историю медицины. Прошло всего несколько сотен лет с тех пор, как было открыто кровообращение. Кровопускание для пациента было столь же нерациональным в свете современных знаний, как и трепанация черепа для изгнания злых духов. И то, и другое, должно быть, работало или казалось работающим, иначе эта практика была бы быстро прекращена. Полицитемия и гипертония могли быть реакцией на первую процедуру, а повышение внутричерепного давления — на вторую. До открытия пенициллина не существовало специфической терапии, и его ценность заключается в том, что он разрушает жизнедеятельность бактерий с большим запасом безопасности для пациента. Но даже пенициллин иногда приводит к летальному исходу, а многие из появившихся с тех пор антибиотиков обладают многочисленными токсичными свойствами. Устойчивость бактерий к лекарствам также становится серьёзной проблемой.

Мощные препараты, которые используются сегодня, объединяет одна общая черта. По сути, они являются физиологическими ингибиторами или стимуляторами, и в большинстве описаний любого из них в руководствах особое внимание уделяется побочным эффектам или нежелательным действиям, о которых врач должен знать и которых он должен стараться избегать с помощью правильной дозировки. Таким образом, принцип должен предполагать, что болезнь вызвана аномально активной функцией, которую необходимо подавить, или недостаточно активной функцией, требующей стимуляции. Типичным примером использования этого принципа является применение пропранолола для блокирования адренергических рецепторов при гипертонии. Небезынтересно, что этот же препарат использовался для лечения психозов^70,71, хотя эти два состояния обычно считаются совершенно разными заболеваниями. Можно сделать вывод, что в обоих случаях симптомы возникают из-за несбалансированной и чрезмерной активности адренергического компонента вегетативной и эндокринной функций или связаны с ним. Хорошо известно, что вегетативная реакция в норме сбалансирована с точки зрения всей системы, и правильное сочетание адренергической и холинергической активности обеспечивает контроль над функциями. Предположительно, чрезмерная и постоянная адренергическая стимуляция при этих двух заболеваниях обусловлена одним из двух вариантов: чрезмерной адренергической и нормальной холинергической активностью или нормальной адренергической и отсутствующей или пониженной холинергической активностью.

Пищевой подход к терапии — это попытка восстановить баланс в системе с использованием биохимических знаний. Очевидно, что если эта гипотеза верна, то природа дисбаланса будет иметь решающее значение. Но если один из компонентов общей системы находится в ненормальном состоянии, то подавление активности нормального противоположного компонента приведёт к двум ненормальным состояниям и может привести к ухудшению состояния пациента, а не к его улучшению. Цель пищевой терапии — воздействовать на более слабую сторону дисбаланса.

Стресс и потребность в питательных веществах

Эта гипотеза также предполагает понимание концепции, которая в течение многих лет изучалась Селье⁷² и другими исследователями^73–75, но с тех пор отошла на второй план. Селье был поражён сходством внешнего вида всех больных пациентов, независимо от причины заболевания. Ему пришло в голову, что этот внешний вид как-то связан с тем, что человек подавлен характером заболевания, будь то инфекция, травма или воздействие окружающей среды. Он назвал эту силу «стрессом», точно так же, как инженер называет пресс или груз, которые он прикладывает к металлическому стержню, чтобы проверить его на прочность. Если у человека есть генетически обусловленный дефект, например дефицит фермента, «машина» частично выходит из строя, и можно ожидать, что атакующая сила — или фактор стресса — ухудшит ситуацию с точки зрения реакции всего организма, проявляя или усиливая симптомы, связанные с дефицитом фермента. Довольно типичным примером этого является периодическая болезнь кленового сиропа (кетоацидурия с разветвлёнными цепями). Когда у пациента развивается инфекция, например, обычная простуда, концентрация аминокислот с разветвлёнными боковыми цепями увеличивается, а в моче обнаруживаются кетокислоты, образующиеся в результате нарушения метаболизма.⁶⁹ Это можно назвать реакцией организма на инфекцию. Дефект фермента по аналогии эквивалентен молекулярному дефекту в исследуемом металле, из-за которого быстро образуются линии напряжения, и, таким образом, инженер может обнаружить его с помощью рентгеновских исследований или других технических средств. Концепция Селье идёт дальше. Его рассуждения наводят на мысль, что стальной стержень может быть изготовлен с учётом предела прочности металла на разрыв, но всё равно не сможет противостоять приложенной силе. Используя эту аналогию, можно предположить, что генетический дефект может проявляться в виде «линий напряжения» в организме, но может проявиться и в том случае, если организм не повреждён, а воздействующий фактор или сила достаточно велики, чтобы превысить «нормальную прочность на разрыв». Поскольку все организмы, включая людей, находятся под воздействием стресса, как и металл в этой аналогии, неудивительно, что идея о стрессе как причине заболеваний не получила широкого распространения.

Если до сих пор аргументация была убедительной, то следующий вопрос, который нужно задать, заключается в том, как организм в целом реагирует на стресс и как организуется его стремление к выживанию. Селье неоднократно подчёркивал, что это нормальная реакция, и был обеспокоен её нарушением как причиной заболеваний. Он также подчёркивал, что этот механизм можно улучшить с помощью практики и что он может быть ключом к адаптации, отсюда и концепция, которую он назвал «болезнями адаптации». Физиология реакции на стресс — это хорошо известный рефлекс «бей или беги», в первую очередь адренергический, способный придавать человеку необычайную «сверхчеловеческую» силу: секрет успеха в спасательных операциях, боевых действиях или других чрезвычайных ситуациях, которые выводят среднестатистического человека на уровень выше среднего. Что происходит, если этот рефлекс хронически сохраняется у плохо адаптированного человека? Мы можем предположить, что полная сосредоточенность на выживании требует каждой капли доступной энергии, и даже в том случае, если во время кризиса происходит восстановление биоэнергии, может наступить момент, когда использование запасов энергии превысит способность их восполнять. Возможно, это и есть то, что мы называем «шоком»?

Производство и Потребление Энергии

Таким образом, третий аспект, который необходимо учитывать в гипотезе, — это процесс производства энергии. Что известно о биоэнергии и как её можно связать с различными моделями заболеваний? По сути, необходимо мыслить в терминах Эйнштейна о взаимозаменяемости материи и энергии. Клетка как единая живая единица всего организма, приспособленная к своей узкоспециализированной роли в пределах вида, должна получать топливо и сжигать его так же, как любой двигатель внутреннего сгорания. Это происходит за счёт высвобождения энергии глюкозы и создания ионного градиента, который синтезирует АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Образовавшийся АТФ затем можно использовать для выполнения работы. Если состояние тревоги сохраняется достаточно долго и без перерыва, то не будет нелогичным предположить, что это может привести к дефициту доступного АТФ. Дефицит может быть связан с органом или системой, на которые приходится наибольшая нагрузка, и, вероятно, они будут посылать сенсорные сигналы или симптомы, которые попытаются сообщить мозгу о развивающемся кризисе. Это может быть защитным механизмом, который приводит к тому, что весь организм стремится к отдыху, или локальным эффектом, таким как ощущения, возникающие в конечности после тренировки. Если это так, то функциональные заболевания вполне могут быть предвестниками структурных заболеваний органов или систем и представлять собой явное указание на то, что в будущем могут возникнуть более серьёзные проблемы, если игнорировать эти сигналы. Мы знаем, что физический отдых — это не обязательно решение проблемы, поскольку активированный мозг при бессоннице можно рассматривать как часть системы, использующей энергию в режиме «бей или беги», и дефицит продолжает накапливаться в самом мозге. Именно здесь может быть наиболее эффективной диетотерапия, обеспечивающая клетки сырьём, которое они не могут синтезировать, но которое может расходоваться на множество реакций, представляющих собой клеточную реакцию на стресс, как было описано ранее.

Окислительный метаболизм

Возможно, одним из факторов, который был недостаточно изучен, является взаимосвязь между потребляемыми калориями и возможностью их полного окисления. Подобно двигателю внутреннего сгорания, работающему на холостом ходу, углеводороды, представляющие собой продукты неполного окисления, могут образовываться и циркулировать в крови до выведения с мочой. Такие калории иногда называют «пустыми» или «обезличенными», и лучшим примером, пожалуй, является алкоголь, связь которого с дефицитом тиамина как причиной энцефалопатии Вернике давно известна.

В следующих главах предпринята попытка рассмотреть задействованные механизмы и понять, как знания о них можно использовать в наших интересах. Питание — это в первую очередь профилактический подход, и нет никаких сомнений в том, что медицина движется к осознанию того, что профилактика действительно лучше лечения. Возможно, нам придётся смириться с тем, что катаракту, например, можно вылечить только хирургическим путём, но во многих случаях её можно предотвратить, как показали Хеффли и Уильямс в исследованиях на животных.⁷⁶ Они показали, что могут вызывать катаракту у крыс, давая им галактозу. Добавляя некалорийные питательные вещества, они могли предотвратить образование катаракты, но не могли устранить её с помощью питательных веществ после того, как катаракта уже образовалась. У людей эквивалентом этого является врождённая ошибка, известная как галактоземия, которая вызывает катаракту у больных.⁷⁷

Старая поговорка о том, что операция — это признание врачебной ошибки, вполне применима, если врач не может распознать предупреждающие сигналы, предвещающие биохимические изменения, ведущие к органическим повреждениям. Если рекомендуются профилактические меры и они оказываются успешными, это практически невозможно доказать. Как врач может утверждать, что у пациента развилась бы катаракта, если бы не были приняты такие меры? Только в долгосрочной перспективе, когда операция по удалению катаракты станет пережитком прошлого или относительной редкостью, медицина сможет утверждать, что эти меры представляют собой полезное изменение, позволяющее людям вести более здоровый образ жизни.

Исследования в области диетотерапии по большей части основывались на клинических наблюдениях, которые, скорее всего, были субъективно предвзятыми. Предпринимаются усилия по получению более объективных биохимических показателей, которые, как мы надеемся, подтвердят наблюдения и повысят доверие к области, которая по праву продолжает вызывать скептицизм.

Пищевая и Фармацевтическая терапия

Одним из наиболее тревожных факторов, который необходимо учитывать при начале нутритивной терапии, является эффект, который мы назвали «парадоксом». Симптомы у пациента, особенно если они были у него долгое время, могут значительно ухудшиться на непредсказуемый период, который варьируется от нескольких дней до нескольких недель. Хотя это не так часто происходит при пероральном приёме питательных веществ, это чрезвычайно распространённое явление при внутривенном введении питательных веществ. Это может отразиться на биохимических изменениях. Например, мы обнаружили, что уровень креатинина может резко повыситься, прежде чем снизиться. Олигоаминоацидурия может стать гипераминоацидурией, прежде чем прийти в норму. Это не новость. Парадокс был очень заметен при лечении пациентов с бери-бери, и у нас есть современный аналог непредсказуемости, связанный с декстроамфетамином и барбитуратами, особенно у детей. Это сильно затрудняет проведение двойных слепых исследований питательных веществ, поскольку период приёма настоящего препарата должен быть достаточно длительным, и он «перекрывает» период приёма плацебо, если настоящее вещество использовалось первым при случайном отборе.

Ещё одна сложность, с которой мы столкнулись, заключается в том, что диетотерапия не всегда эффективна при использовании одного препарата. В некоторых случаях мы добивались ремиссии только с помощью добавления других витаминов или питательных веществ, и может потребоваться заместительная гормональная терапия. Поскольку гормоны вырабатываются эндокринными железами, а их высвобождение регулируется вегетативной нервной системой, возможно, что недостаток энергии приводит к нарушению синтеза.

Наш опыт убедительно свидетельствует о том, что дефицит питательных веществ является причиной многих современных заболеваний, в том числе тех, которые связаны с нарушением регуляции вегетативной нервной системы. В частности, тиамин, благодаря своей роли в ферментах пируватдегидрогеназы, которые находятся между гликолизом и митохондриальным циклом трикарбоновых кислот, играет важную роль в окислительном метаболизме глюкозы. В центральной нервной системе, где глюкоза имеет решающее значение, дефицит тиамина становится губительным. Метаболические изменения, вызванные дефицитом тиамина, влияют на функцию ствола мозга и ВНС, вызывая классическое заболевание авитаминоз, которое на ранних стадиях можно считать прототипом ряда расстройств, которые мы сейчас называем дизавтономией. Прежде чем мы всерьез приступим к изучению дизавтономии, важно рассмотреть физиологию и химию нормального вегетативного функционирования и ту роль, которую тиамин играет во всем этом процессе. В главе 2 рассматривается вегетативная система, в то время как в главе 3 рассматривается функционирование митохондрий и химический состав тиамина. С этого момента в книге делается попытка показать, что интерпретация вегетативной функции путём понимания «сбалансированного» соотношения между холинергической и адренергической активностью может быть использована для «расшифровки» истинного значения сигналов (симптомов), которые испытывает пациент и которые наблюдает врач (признаки).

ССЫЛКИ

1. Иноуэ К., Кацура Э. Этиология и патология бери-бери. В: Симазоно Н., Кацура Э., редакторы. Тиамин и бери-бери. Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. с. 1–28.
2. Арнольд Д. Британская Индия и «проблема бери-бери», 1798–1942. Med Hist 2010;54(3):295–314.
3. Янсен Б.К.П., Донат В.Ф. Выделение противобериберного витамина. «Медицинский журнал Нидерландской Индии» 1926;66(4):573–4.
4. Уильямс Р. Химия тиамина (витамина B1). JAMA 1938;110(10):727–31.
5. Питерс Р. Биохимические нарушения при дефиците витамина B1: применение современного биохимического анализа для его диагностики. Lancet 1936;227(5882):1161–5.
6. Зауберлих Х.Э. Биохимические изменения при дефиците тиамина — их интерпретация. Am J Clin Nutr 1967;20(6):528–42.
7. Вольф П.Л., Левин М.Б. Авитаминоз Шошина. N Engl J Med 1960;262(26):1302–6.
8. Энгберс Дж. Г., Молхук Г. П., Арнтценниус А. К. Шошинская болезнь: редкая диагностическая проблема. Br Heart J 1984;51(5):581–2.
9. Баттерворт Р.Ф. Церебральная дисфункция при хроническом алкоголизме: роль алкогольной болезни печени. Alcohol Alcohol Suppl 1993;2:259–65.
10. Латт Н., Дор Г. Тиамин в лечении энцефалопатии Вернике у пациентов с алкогольной зависимостью. Intern Med J 2014;44(9):911–5.
11. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
12. Бласс Дж. П., Лонсдейл Д., Улендорф Б. В., Хом Э. Перемежающаяся атаксия с дефицитом пируватдекарбоксилазы. Lancet 1971;297(7712):1302.
13. Браун Г. Нарушения транспорта и метаболизма тиамина. J Inherit Metab Dis 2014;37(4):577–85.
14. Вимокесант С.Л., Хилкер Д.М., Накорнчай С., Рунгруангсак К., Дханамитта С. Влияние орехов бетеля и ферментированной рыбы на уровень тиамина у жителей северо-восточного Таиланда. Am J Clin Nutr 1975;28(12):1458–63.
15. Эванс У.К. Тиаминазы и их влияние на животных. Vitam Horm 1975;33:467.
16. Хирш Дж. А., Парротт Дж. Новые представления о нейромодулирующей роли тиамина. Фармакология 2012;89(1–2):111–6.
17. Комин-Андуик Б., Борен Дж., Мартинес С., Моро К., Сентельес Дж. Дж., Требухина Р., Петушок Н., Ли В. Н. П., Борос Л. Г., Касканте М. Влияние добавок с тиамином на пролиферацию опухолей. Eur J Biochem 2001;268(15):4177–82.
18. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, индуцируется витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
19. Ишимару Т., Ята Т., Хатанака-Икено С. Гемодинамическая реакция лобной коры головного мозга, вызванная внутривенным введением пропионилдисульфида тиамина. Chem Senses 2004;29(3):247–51.
20. Лонсдейл Д. Выздоровление после синдрома Рея: клинический случай. Hormon Matter [онлайн]. Доступно по адресу: https://www.hormonesmatter.com/recovery-reyes-syndrome- case-report/.
21. Платт Б.С. Дефицит тиамина при бери-бери у людей и энцефалопатии Вернике. В: Уолстенхолм Г.Э.В., О’Коннор М., редакторы. Дефицит тиамина. Бостон: Литтл Браун энд Компани; 1967. стр. 135–43.
22. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
23. Шин Дж. У., Юнг К. Х., Ли С. Т., Мун Дж., Сон М. В., Парк С. С., Ли С. К., Чу К. Новая мутация в гене ATL1 с аутосомно-доминантной наследственной спастической параплегией, проявляющейся в виде дизавтономии. Auton Neurosci 2014;185:141–3.
24. Шварц Ф., Болдуин К.Д., Байма Дж., Гаврас Х. Мутации митохондриальной ДНК у пациентов с ортостатической гипотензией. Am J Med Genet 1999;86(2):145–50.
25. Коэн Б.Х. Нейромускулярные и системные проявления у взрослых: диагнозы, выходящие за рамки MERRF и MELAS. Neurotherapeutics 2013;10(2):227–42.
26. Веддер Л.К., Холл Дж.М., Джабруин К.Р., Сэвидж Л.М. Влияние хронического употребления этанола и дефицита тиамина на нейронную пластичность, пространственную память и когнитивную гибкость. Alcohol Clin Exp Res 2015;39(11):2143–53.
27. Ларсен Т.Р., Драгу Д., Уильямс М. Энцефалопатия Вернике: необычное последствие синдрома приобретенного иммунодефицита — клинический случай и обзор литературы. Case Rep Med 2013;2013.
28. Лу’о’нг К.В.К., Нгуен Л.Т.Х. Роль тиамина при раке: возможные генетические и клеточные сигнальные механизмы. Онкологическая геномика и протеомика 2013;10(4):169–85.
29. Ди Ганги С., Джиццо С., Патрелли Т.С., Саккарди К., Д’Антона Д., Нарделли Г.Б. Энцефалопатия Вернике, осложняющая гиперемезис беременных: от истоков до наших дней. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25(8):1499–504.
30. Рамси М., Моубрей С., Хартман Г., Пейджел Н. Тяжелый лактат-ацидоз и полиорганная недостаточность из-за дефицита тиамина при полном парентеральном питании. BMJ Case Rep 2014;2014. pii:bcr2014205264.
31. Уокер Дж., Кепнер А. Энцефалопатия Вернике, проявляющаяся в виде острого психоза после шунтирования желудка. J Emerg Med 2012;43(5):811–4.
32. Винь Куок Луонг К, Нгуен ЛТХ. Влияние лечения тиамином на течение сахарного диабета. J Clin Med Res 2012;4(3):153–60.
33. Блицштейн С. Синдром постуральной тахикардии после вакцинации против вируса папилломы человека. Eur J Neurol 2014;21(1):135–9.
34. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
35. Шварц Р.А., Гросс М., Лонсдейл Д., Шам Бергер Р.Дж. Активность транскетолазы у пациентов с психическими расстройствами. J Clin Psychiatry 1979;40(10):427–9.
36. Гибсон Дж. Э., Хирш Дж. А., Фонцетти П., Джордан Б. Д., Чирио Р. Т., Элдер Дж. Витамин B1 (тиамин) и деменция. Ann NY Acad Sci 2016;1367(1):21–30.
37. Лаллас М., Десаи Дж. Энцефалопатия Вернике у детей и подростков. World J Pediatr 2014;10(4):293–8.
38. Хиффлер Л., Ракотоамбинина Б., Лафферти Н., Мартинес Гарсия Д. Дефицит тиамина в тропической педиатрии: новые данные о забытой, но жизненно важной проблеме метаболизма. Front Nutr 2016;3:16.
39. Коллинз Г.Х., Вебстер Х.Д.Ф., Виктор М. Ультраструктурные изменения миелиновой оболочки и аксонов в седалищных нервах крыс с дефицитом тиамина и хроническим голоданием. Acta Neuropathol 1964;3(5):511–21.
40. Хэ С., Салливан Э.В., Станкович Р.К., Харпер К.Г., Пфеффербаум А. Взаимодействие дефицита тиамина и добровольного употребления алкоголя нарушает ультраструктуру мозолистого тела у крыс. Нейропсихофармакология 2007;32(10):2207–16.
41. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
42. Эдер Л., Хирт Л., Дюнант И. Возможное участие тиамина в высвобождении ацетилхолина. Nature 1976;264:186–8.
43. Ямасита Х., Чжан Ю.С., Накамура С. Влияние тиамина и его фосфатных эфиров на высвобождение дофамина в полосатом теле крыс. Neurosci Lett 1993;158(2):229–31.
44. Вертман К., Гро М. Влияние дефицита тиамина на некоторые физиологические факторы, фагоцитоз и восприимчивость к инфекциям. J Immunol 1959;82(3):241–7.
45. Генг М.Ю., Сайто Х., Кацуки Х. Влияние тиамина и окситиамина на выживаемость культивируемых нейронов головного мозга. Jpn J Pharmacol 1995;68(3):349–52.
46. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
47. Эль Бача Т., Луз М., Да Пойан А. Динамическая адаптация к усвоению питательных веществ у людей. Nat Educ 2010;3(9):8.
48. Маррс К. Дефицит микроэлементов и митохондриальная дисфункция. В: Гринблатт Дж. М., Броган К., редакторы. Интегративная терапия депрессии: переосмысление моделей оценки, лечения и профилактики. CRC Press; 2015. с. 73–95.
49. Хаскиссон Э., Маггини С., Руф М. Роль витаминов и минералов в энергетическом обмене и самочувствии. J Int Med Res 2007;35(3):277–89.
50. Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. Метаболические пути содержат множество повторяющихся мотивов. В:Фримен У.Х., редактор. Биохимия. 5-е изд. 2002. Нью-Йорк. Доступно по ссылке: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22398/.
51. Пиечник С.Р., Нойштадт Дж. Митохондриальная дисфункция и молекулярные механизмы развития заболеваний. Exp Mol Pathol 2007;83(1):84–92.
52. Федерико А., Кардайоли Э., да Поццо П., Формичи П., Галлус Г.Н., Ради Э. Митохондрии, окислительный стресс и нейродегенерация. J Neurol Sci 2012;322(1–2):254–62.

51. Депейнт Ф., Брюс У.Р., Шангари Н., Мехта Р., О’Брайен П.Дж. Митохондриальная функция и токсичность: роль витаминов группы B в энергетическом метаболизме митохондрий. Chem Biol Interact 2006;163(1):94–112.
52. Кастельс М., Сникерс М., Фраккашиа П., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. Роль 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, тиаминпирофосфат-зависимого фермента, в пероксисомальном метаболизме 3-метил-жирных кислот с разветвленной цепью и 2-гидрокси-жирных кислот с прямой цепью. Biochem Soc Trans 2007;35(5):876–80.
53. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х. Роль тиамина в нервной ткани. Neurochem Res 1979;4(2):223–39.
54. Барчи Р.Л. Тиаминтрифосфаты в мозге. В: Габлер К.Дж., Фудзивара М., Дрейфус П.М., редакторы. Тиамин. Нью-Йорк: John Wiley & Sons; 1976. С. 195–212.
55. Минц Б. О высвобождении витамина B1 изолированным трофическим нервом, подвергнутым электрическому раздражению. CR Soc Biol 1938;127:1251–3.
56. Фон Муральт А. Роль тиамина (витамина B1) в нервном возбуждении. Exp Cell Res 1958;14(Приложение 5):72.
57. Беттендорф Л. Тиамин в возбудимых тканях: размышления о роли, не связанной с кофакторами. Metab Brain Dis 1994;9(3):183–209.
58. Гуннер Х.П. Аневрин и нервная возбудимость: эксперименты с 35S-меченым аневрином и аневринитом. Helv Physiol Pharmacol Acta 1957;(Приложение 11).
59. Купер Дж. Р., Рот Р. Х., Кини М. М. Биохимическая и физиологическая функции тиамина в нервной ткани. Nature 1963;199:609–10.
60. Итокава Ю., Купер Дж. Р. Ионные перемещения и тиамин в нервной ткани — I. Целые нервные препараты. Biochem Pharmacol 1970;19:985–92.
61. Итокава Ю., Купер Дж. Р. Высвобождение тиамина из нервных мембран под действием тетродотоксина. Science 1969;166(3906):759–60.
62. Спектор Р. Транспорт тиамина в центральной нервной системе. Am J Phys 1976;230(4):1101–7.
63. Гублер К.Дж. Исследования физиологических функций тиамина. 1. Влияние дефицита тиамина и антагонистов тиамина на окисление α-кетокислот тканями крыс. J Biol Chem 1961;236:3112–20.
64. Koeppe RE, O’Neal RM, Hahn CH. Декарбоксилирование пирувата в мозге при дефиците тиамина. J Neurochem 1964;11(9):695–9.
65. Дрейфус П.М., Хаузер Г. Влияние дефицита тиамина на систему пируватдекарбоксилазы центральной нервной системы. Biochim Biophys Acta Gen Subj 1965;104(1):78–84.
66. Брин М. Влияние дефицита тиамина и окситиамина на транскетолазу в тканях крыс. J Nutr 1962;78:179–83.
67. Лонсдейл Д. Как неправильное питание вызывает болезни: синдром «закупоренного двигателя». Hormon Matter [онлайн]. Доступно по ссылке: https://www.hormonesmatter.com/dietary-mayhem-disease-thiamine-choked-engine-syndrome/.
68. Атсмон А. Кратковременное действие адренергических блокаторов на небольшую группу пациентов с психозами. Psychiatr Neurol Neurochir 1971;74:251–8.
69. Штайнер М., Латц А., Блюм И., Атсмон А., Вийсенбек Х. Пропранолол в сравнении с хлорпромазином при лечении психозов, связанных с родами. Psychiatr Neurol Neurochir 1973;76:421–6.
70. Селье Г. Общий адаптационный синдром и болезни адаптации 1. J Clin Endocrinol Metab 1946;6(2):117–230.
71. Кассенс Г., Роффман М., Куруц А., Орсулак П.Дж., Шильдкраут Дж.Дж. Изменения в метаболизме норадреналина в мозге, вызванные раздражителями окружающей среды, которые ранее сопровождались неизбежным шоком. Science 1980;209(4461):1138–40.
72. Лонсдейл Д. Стресс. Pediatr Digest 1977;19:11–7.
73. Крайер П.Э. Физиология и патофизиология симпатико-адреналовой нейроэндокринной системы человека. New Engl J Med 1980;303(8):436–44.
74. Хеффли Дж. Д., Уильямс Р. Дж. Подход к питанию как к командной работе: профилактика и регрессия катаракты у крыс. Proc Natl Acad Sci USA 1974;71(10):4164–8.
75. Варела-Лема Л., Пас-Валинас Л., Атьенса-Мерино Г., Субисаррета-Альберди Р., Вильярес Р.В., Лопес-Гарсия М. Целесообразность скрининга новорожденных на классическую галактоземию: систематический обзор. J Inherit Metab Dis 2016:1–17.

 

ГЛАВА 2

Вегетативная нервная система и ее функции

Содержание

• Вегетативная нервная система: общее устройство и функции 
• Симпатический и Парасимпатический отделы 
• Кишечная Нервная система 
• Автономная Сигнализация: Многоуровневый контроль 
• Адреномедуллярный тракт вегетативной нервной системы 
• Нервные пути и рефлекторные петли: соматические и вегетативные 
• Соматический Спинномозговой Рефлекс 
• Вегетативный Рефлекс 
• Вегетативный ответ коркового тракта надпочечников 
• Гипоталамус 
• Ствол мозга 
• Другие области мозга, участвующие в Вегетативной функции 
• Вопросы для рассмотрения 
• Вегетативная химия и нейротрансмиссия 
• Ацетилхолин и его рецепторы 
• Адренергические рецепторы и ответная реакция 
• Стрессовая реакция гормонов и рецепторов 
• Перекрестные помехи на рецепторе 
• Модуляторы вегетативной нервной системы: иммунные клетки и другие факторы 
• Вопросы для рассмотрения 
• Мифы о линейности и симметрии 
• Нелинейные действия в зависимости от дозы 
• Асимметричные паттерны Вегетативной Иннервации 
• Вопросы для рассмотрения 
• Вегетативная дисфункция: клинические проявления и признаки симпатического доминирования 
• Острый блефароспазм, потливость и пилоэрекция как признаки поражения симпатической нервной системы
• Доминирование 
• Вопросы для рассмотрения 
• Нарушение регуляции частоты сердечных сокращений, ритма и давления 
• Постуральная Ортостатическая Тахикардия 
• Вопросы для рассмотрения 
• Невропатия, мышечная слабость, кожные заболевания и нарушение равновесия 
• Синдромы нарушения моторики желудочно-кишечного тракта 
• Дисфункция мочевого пузыря и кишечника как признаки вегетативных нарушений 
• Половые и репродуктивные нарушения, связанные с вегетативной дисфункцией 
• Когнитивные и психические симптомы как признаки вегетативных нарушений 
• Вегетативный дисбаланс 
• Список литературы 

Анатомию и физиологию вегетативной нервной системы (ВНС) изучают практически на всех занятиях, связанных со здоровьем, начиная с начальной школы и заканчивая медицинским факультетом. Точно так же основные принципы стресса и адаптации, сформулированные Селье как общий адаптационный синдром, хорошо известны как неспециалистам, так и профессионалам. На самом деле, эти концепции настолько распространены, что можно задаться вопросом, почему мы включили обзор вегетативной функции в учебник по медицине, где рассматриваются более сложные темы. Пожалуй, важнее всего рассмотреть нормальную вегетативную функцию, прежде чем рассматривать дизавтономическую реакцию. Менее очевидным, однако, является то, что в большинстве исследований анатомии и физиологии ВНС отсутствуют биохимически опосредованные функциональные изменения и вытекающие из них клинические проявления. При отсутствии травм или свидетельств генетической предрасположенности и до появления заметных поражений белого вещества, возникающих в результате длительного дефицита тиамина,¹ врачу трудно диагностировать дизавтономный синдром без оценки функциональной адаптации ВНС к “стрессовым факторам».Эти стрессовые факторы, будь то внешние источники, такие как воздействие химических веществ или токсинов, содержащихся в продуктах питания, болезни и жизнь в целом, или аномальные внутренние адаптации, вызывают характерные паттерны вегетативных расстройств в зависимости от того, где происходит провоцирующее событие. Понимание этих паттернов очень поможет врачу. Мы не будем подробно рассматривать вегетативную нервную систему, поскольку эта информация легкодоступна в любом учебнике по физиологии. Однако мы хотим представить обзор и подчеркнуть концепции, которые помогут распознать нарушения вегетативной функции, особенно в связи с дефицитом тиамина.

АВТОНОМНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА: ОБЩАЯ СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ

Центральная нервная система включает в себя головной и спинной мозг, а также периферическую нервную систему, в состав которой входит соматическая ветвь, отвечающая за произвольные движения. Вегетативная нервная система активирует непроизвольные реакции жизненно важных органов и гомеостаз организма. Таким образом, она отвечает за поддержание жизни. Вегетативная нервная система в основном функционирует на границе между центральной и периферической нервной системой. Нижний отдел головного мозга организует адаптацию к внутренним и внешним раздражителям, в то время как кора головного мозга интерпретирует и направляет дальнейшие действия. Важно подчеркнуть, что при нарушении любого из аспектов коммуникации страдает вегетативная регуляция. Вегетативную систему можно разделить на три части: симпатическую, парасимпатическую и кишечную.

Симпатический и Парасимпатический Отделы

Автономная нервная система, также известная как вегетативная, висцеральная или непроизвольная нервная система, контролирует частоту сердечных сокращений, дыхание, пищеварение, кровоток, работу желёз и всех гладких мышц. Структурно и функционально она разделена на два отдела, которые дополняют друг друга в активации и деактивации автоматических и рефлекторных функций. Симпатический отдел, который в основном отвечает за координацию действий, иннервирует внутренние органы через висцеральные нервы, выходящие из спинного мозга в грудном и поясничном отделах. Парасимпатический отдел, отвечающий за ослабление возбуждающего влияния симпатического отдела, иннервируется через черепные, крестцовые и блуждающие нервы. Центральный контроль над этими функциями осуществляется гипоталамусом и стволом головного мозга, ядра которых интегрируют информацию, поступающую от центральной и периферической нервной системы. Это позволяет соответствующим образом регулировать вегетативные функции. На рис. 2.1 показаны симпатический и парасимпатический отделы ВНС.

Кишечная Нервная система

В отличие от симпатической и парасимпатической ветвей вегетативной нервной системы, энтеральная нервная система (кишечный мозг) полностью расположена на периферии и обеспечивает внутренний контроль функций желудочно-кишечного тракта. Энтеральная система работает независимо от центральной нервной системы посредством сложных рефлекторных контуров, контролирующих перистальтику.³

АВТОНОМНАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ: МНОГОУРОВНЕВОЕ УПРАВЛЕНИЕ

Пути передачи сигналов в ANS включают сенсорные или афферентные сигналы, которые передают сигналы от окружающей среды и тела к мозгу, а также эфферентные сигналы, которые передают сигналы от мозга через спинной мозг к исполнительным органам и телу. Являясь главным интегратором внутренних и внешних сигналов, ANS управляет несколькими взаимосвязанными уровнями обработки информации. В условиях стрессового фактора или изменении гомеостатического баланса симпатическая система активируется по параллельным нисходящим путям: один проходит от гипоталамуса через ствол головного мозга и симпатические ганглии к мозговому веществу надпочечников (кора головного мозга → гипоталамус → задняя доля гипофиза → ствол головного мозга → ганглии → мозговое вещество надпочечников), а другой — от гипоталамуса и гипофиза к корковому веществу надпочечников (кора головного мозга → гипоталамус → передняя доля гипофиза → кора надпочечников). Адреномедуллярный, или симпатический, путь является быстрым и опосредован высвобождением ацетилхолина (ACh) и катехоламинов — адреналина и норадреналина, в то время как адренокортикальный путь, или гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось, является более медленным и опосредован высвобождением глюкокортикоидных гормонов (GR), среди которых кортизол является основным.

Адреномедуллярный тракт вегетативной нервной системы

Адреномедуллярный путь ВНС использует двухнейронную систему, преганглионарную и постганглионарную, для передачи сигналов. Тело преганглионарного нейрона находится в центральной нервной системе и направляет сигналы по длинному аксону к органам на периферии, где он образует синапс с постганглионарным нейроном в периферических ганглиях. Тела постганглионарных нейронов находятся на периферии. Аксоны, направленные к самой мозговой части надпочечников, получают прямую иннервацию от преганглионарных нейронов.⁴

Анатомически вся система делится на три отводящих пути. Симпатическая система имеет один непрерывный отводящий путь, идущий от всей грудной части спинного мозга и первых двух поясничных сегментов, в то время как парасимпатическая система разделена на два отводящих пути: краниосакральный отводящий путь, связанный с ядрами III, VII, IX и X черепных нервов, а также со вторым, третьим и четвёртым крестцовыми сегментами спинного мозга.⁴

Одно симпатическое преганглионарное волокно может образовывать синапсы с 20 или более постганглионарными нейронами, вызывая более масштабные эффекты. В отличие от этого, парасимпатическая система содержит гораздо меньше преганглионарных волокон по сравнению с постганглионарными (1:3), что указывает на более постепенную реакцию и локализованный эффект. Кроме того, постганглионарные волокна симпатической системы длинные, а парасимпатической — короткие.³ Эти анатомические различия влияют на скорость активации и деактивации вегетативной нервной системы.

Нервные пути и рефлекторные петли: Соматические или Вегетативные

Функции ганглиев вегетативной нервной системы согласованы с функциями соматической нервной системы, контролирующей двигательные функции. Интеграция соматической и вегетативной систем осуществляется с помощью рефлекторных путей на различных уровнях. Для упрощения понимания эти две системы можно сравнить.

Соматический Спинномозговой Рефлекс

В соматическом спинномозговом рефлексе участвуют три нейрона. Тело афферентного нейрона находится в ганглии дорсального корешка и передаёт импульсы в вентральный рог через соединительный нейрон, тело которого находится в дорсальном роге серого вещества. Затем эфферентные импульсы передаются в клетку вентрального рога и её аксон, который выходит через вентральный корешок. Это обеспечивает автоматическое управление рефлекторной функцией.

Вегетативный Рефлекс

Аналогичным образом в вегетативной системе есть три нейрона. Есть афферентный нейрон, идущий от внутреннего органа, и ядро клетки, расположенное в дорсальном корешковом ганглии или его краниальном эквиваленте. Центральный отросток направляется в серое вещество, прилегающее к дорсальному рогу, а его аксон проходит вентрально к возбуждающей клетке, которая расположена на периферии, вне центральной нервной системы. Возбуждающие клетки образуют скопления или ганглии, а от них постганглионарные волокна проходят к иннервируемой ткани, возбуждая или подавляя её деятельность.

Вегетативный ответ коркового тракта надпочечников

Параллельно с адреномедуллярным трактом вегетативной нервной системы существует адренокортикальный тракт, более известный как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, отвечающая за реакцию на стресс. При активации симпатической нервной системы из гипофизотропных нейронов в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH). CRH связывается с рецепторами в передней доле гипофиза и влияет на высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в кровоток. АКТГ связывается с рецепторами в коре надпочечников, высвобождая гормон стресса кортизол, который затем связывается с GR и минералокортикоидными (MR) рецепторами по всему телу и мозгу.

Гипоталамус

Гипоталамус находится в центре вегетативной нервной системы и отвечает за интеграцию сигналов как от центральной нервной системы, так и от внутренних органов для регулирования функций организма, обеспечивающих выживание. Вместе со стволом головного мозга, гипофизом и надпочечниками гипоталамус поддерживает динамический гомеостатический баланс между симпатическими и парасимпатическими путями. С функциональной точки зрения гипоталамус можно разделить на переднюю часть, которая при электрической стимуляции вызывает в основном парасимпатические реакции, и заднюю часть, которая вызывает в основном симпатические реакции.⁵ Анатомически гипоталамус разделён более латерально, при этом основные восходящие и нисходящие вегетативные проекции через гипоталамус объединяются в паравентрикулярном ядре.⁴

Физиологию гипоталамуса легко понять, если рассматривать его как нейроэндокринный орган, представляющий собой связующее звено между восприятием афферентных нервных импульсов и «исполнительной командой», которая осуществляется посредством комбинации эфферентных вегетативных и соматических импульсов и эндокринной системы. Изменения в организме, вызванные эмоциональными стимулами, запускаются в ответ на стресс. Лимбическая система представляет собой основную область контроля вегетативных функций в переднем мозге, и гипоталамус считается частью этой системы. Воздействие эмоциональных сигналов и проявлений гнева, удовольствия, страха и так далее инициируется в этой части мозга. Аналогичным образом:

• Стимуляция задних ядер гипоталамуса вызывает гипертонию, тахикардию, сужение сосудов, дрожь и расширение зрачков. Соматические реакции включают в себя сопротивление у животного, находящегося под наркозом.
• Абляция устраняет эту реакцию, и температура тела пассивно реагирует на окружающую среду, а животное не может защитить себя от повышения температуры окружающей среды.
• Электрическая стимуляция передних ядер вызывает учащённое дыхание, потоотделение и расширение сосудов — все эти механизмы участвуют в потере тепла и являются парасимпатическими.
• Разрушение этой области приводит к исчезновению этих соматических и вегетативных реакций, когда животное подвергается воздействию повышенной температуры окружающей среды.
• Нисходящие пути от этого расположенного в ростральной части мозга центра, реагирующего на тепло, проходят в каудальной части мозга через латеральные области гипоталамуса и могут быть прерваны повреждениями каудальной части гипоталамуса.
• Повреждение этого автоматического механизма, предположительно, приводит к неспособности организма животного адаптироваться к избыточному выделению тепловой энергии и может рассматриваться как серьёзная причина лихорадки при некоторых судорожных расстройствах у людей, лихорадке неизвестной этиологии или даже так называемой психосоматической лихорадке.
• Двустороннее поражение вентромедиальных ядер вызывает гиперфагию, приводящую к ожирению; поражение латеральных ядер гипоталамуса вызывает анорексию.
• Разрушение заднего гипоталамуса у кошки приводит к исчезновению поведенческих признаков течки, а перерезка ствола головного мозга непосредственно перед таламусом вызывает удивительную реакцию, известную как «притворная ярость». Тривиальные раздражители вызывают эту злобную реакцию у подопытного животного и могут быть вызваны у животного в сознании путём электрической стимуляции заднебокового гипоталамуса. Считается, что неокортекс может снижать порог реакции ярости, а миндалевидное тело и лимбическая кора оказывают тормозящее воздействие на гипоталамическую реакцию ярости, но у разных видов эти связи различаются и чётко не определены. Поражения гипоталамуса у людей могут вызывать синдром ложной ярости.⁶

Ствол головного мозга

Автономный контроль основных функций организма осуществляется через ствол головного мозга, который можно функционально разделить на три области: продолговатый мозг, варолиев мост и средний мозг. Продолговатый мозг контролирует сердечную, сосудистую, дыхательную и рвотную функции, а варолиев мост через черепные нервы V, VI, VII и VIII влияет на слух, равновесие, чувствительность лица, двигательную активность, слюноотделение и слезотечение. Наконец, в структурах среднего мозга находятся III и IV пары черепных нервов, а также ядра, отвечающие за синтез норадреналина, дофамина и гамма-аминомасляной кислоты.⁸ Плотные связи между головным мозгом, мозжечком и периферией через ствол головного мозга играют ключевую роль в поддержании гомеостаза.

Вазомоторный центр, расположенный в продолговатом мозге на дне четвёртого желудочка, поддерживает артериальный и венозный тонус с помощью вазоконстрикторных волокон, передающих сигналы в симпатической системе. При асфиксии частота тонических импульсов увеличивается, и она меняется в зависимости от фаз дыхания. Дыхательные центры напрямую связаны с вазомоторным центром и функционально взаимодействуют с ним. Стимуляция инспираторного центра в медиальной области ретикулярной формации продолговатого мозга вызывает инспираторное движение, которое сохраняется во время воздействия стимула. Стимуляция более дорсолатерального экспираторного центра вызывает выдох. Апнейстический центр в нижней и средней частях моста и пневмотаксический центр в ростральной части моста составляют высшие центры вегетативного контроля дыхания.

Другие области мозга, участвующие в вегетативной функции

Общепризнано, что мысли и эмоции влияют на вегетативную нервную систему и даже инициируют её реакцию. На эту тему написаны целые книги.³ Благодаря этому признанию было проделано много работы по выявлению различных путей иннервации от ядер головного мозга через гипоталамус и обратно. Рассмотрим пути иннервации от префронтальной коры (ПФК), миндалевидного тела и гиппокампа к гипоталамусу и далее к стволу головного мозга и надпочечникам, а также обратные пути через гипоталамус к гиппокампу, миндалевидному телу или ПФК. Количество связей огромно.

Менее известно, что верно и обратное: вегетативная дисфункция может вызывать симптомы психологического расстройства без факторов, которые традиционно относят к психологическим стрессовым факторам. То, что лабильность настроения, тревожность, депрессия, психоз или другие нарушения когнитивных функций могут быть симптомами, связанными с дизавтономией, не сразу приходит в голову. Действительно, такие симптомы чаще всего относят к «психологическим» и считают, что они каким-то образом отличаются от «настоящих» или органических заболеваний. Тесная взаимосвязь между органами вегетативной нервной системы показывает, что это просто нелогично, как мы увидим, когда будем изучать изменения в биохимии в следующих главах, где симптомы вызваны нарушением окислительного метаболизма. Присутствуют не только симптомы, связанные с настроением и когнитивными функциями, но и они часто являются ключевыми для раннего выявления вегетативной дисфункции, особенно в сочетании с симптомами, которые все считают признаками дизавтономии.

Вопросы для рассмотрения

На самом базовом уровне симпатические и парасимпатические нервы оказывают противоположное воздействие на органы, которые они снабжают, и в естественных условиях они действуют синергетически, обеспечивая сбалансированное воздействие. Таким образом, учащённое сердцебиение возникает в основном из-за снижения тонуса блуждающего нерва, но также и из-за повышения тонуса симпатического нерва. Однако даже с чисто анатомической точки зрения взаимосвязь между активацией и деактивацией гораздо сложнее, чем можно было бы предположить, исходя из простой системы включения/выключения гомеостатического баланса. Входные данные, определяющие реакцию, поступают из многочисленных областей мозга и тела; каждая из них оценивается и усваивается до того, как будет выработан ответ. Понимание анатомических компонентов ВНС поможет клиницисту распознать множество, казалось бы, разрозненных симптомов как относящихся к вегетативной функции. Помимо этого, однако, анатомия предоставляет мало информации о том, как возникают эти симптомы и / или что с ними делать. С этой точки зрения мы должны понимать химические компоненты передачи сигнала ANS. Градации реакции автономной нервной системы опосредованы на химическом уровне и зависят от сочетания нейромедиаторов, гормонов, иммунных клеток и, на самом базовом уровне, питательных веществ, которые обеспечивают доступность клеточной энергии.

ВЕГЕТАТИВНАЯ ХИМИЯ И НЕЙРОТРАНСМИССИЯ

По структурным путям нервов, составляющих ВНС, проходят многочисленные уровни химических реакций, которые обеспечивают восприятие, передачу сигналов и эффективный контроль адаптивных взаимодействий между организмом и окружающей средой. Нейромедиаторы и их соответствующие рецепторы являются посредниками в этих реакциях и в передаче сигналов внутри нейронов и между синапсами. Гормоны, иммунные клетки и другие химические сигнальные вещества изменяют силу и продолжительность активации ВНС.⁷

В основе активации ВНС лежит высвобождение двух химических веществ: ацетилхолина и норадреналина. С этой целью преганглионарные нервные волокна как парасимпатической, так и симпатической систем являются холинергическими и расположены в центральной нервной системе. Они образуют синапсы в периферической нервной системе с постганглионарными нейронами, а затем снова в органе-мишени. Постганглионарные волокна в парасимпатической системе являются холинергическими, а в симпатической системе — адренергическими и высвобождают норадреналин.

Ацетилхолин и его рецепторы

Химические свойства ацетилхолина будут более подробно рассмотрены в главе 3, но вкратце можно сказать, что это, как правило, возбуждающий нейромедиатор, который воздействует на два типа рецепторов: никотиновые и мускариновые. Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) — это быстродействующие (от микро- до субмиллисекундных) лиганд-зависимые, ионозависимые каналы, в то время как мускариновые рецепторы (mAChR) — это медленнодействующие (от миллисекундных до секундных) метаботропные рецепторы, связанные с G-белком.⁸ Оба расположены в нейрональной и ненейрональной ткани.

Никотиновые рецепторы в мускулатуре состоят из пяти функциональных субъединиц, которые меняют конформацию при связывании с нейромедиатором.⁹ Рецепторы в нервной системе, хотя и состоят из пяти субъединиц, имеют разную степень сложности. Некоторые из них представляют собой гомодимеры (с повторяющейся одной субъединицей), а некоторые — гетеродимеры (с повторяющимися несколькими субъединицами). Подтип или конформация нАХР определяет их роль в регулировании множества физиологических процессов, от скорости метаболизма до воспаления, а также в общем балансе возбуждающих и тормозящих сигналов в вегетативной нервной системе.¹⁰ Связывание с никотиновыми рецепторами обеспечивает быстродействующий сигнал. Никотиновые рецепторы 1-го типа расположены в нервно-мышечных синапсах, а рецепторы 2-го типа — в вегетативных ганглиях, центральной нервной системе и мозговом веществе надпочечников.¹¹

Исследования на животных показывают, что тиамин связывается с пресинаптическими никотиновыми рецепторами, проявляя антихолинэстеразную активность и увеличивая высвобождение ацетилхолина в центральной нервной системе. Этот эффект устойчив к блокировке nAChR фармакологическим препаратом скополамином.¹²

В отличие от быстродействующих никотиновых рецепторов, действие которых опосредуется конформационными изменениями между субъединицами рецептора, более медленнодействующие мускариновые рецепторы состоят из пяти различных подтипов (M1–M5), каждый из которых выполняет разные функции и по-разному распределён в мозге и теле.

Различия в конформации рецепторов (nAChR)¹³ или экспрессии и активности рецепторов (mAChR)¹⁴ важны для наших целей, поскольку эти изменения могут быть вызваны фармацевтическими^15,16 и экологическими¹⁷ факторами, а также факторами питания, такими как дефицит тиамина.¹⁸ Это может помочь объяснить индивидуальные различия в вегетативной реакции. Изменения в конформации рецепторов или их способности к связыванию определяют степень и направление влияния, которое АХ может оказывать в любой момент времени. Например, связывание АХ с рецепторами M2- или M4-типа в сердце, центральной нервной системе или гладких мышцах замедляет высвобождение АХ, в то время как АХ, связывающийся с M1, M3 или M5, увеличивает высвобождение АХ.¹⁹ Это влияет на общий баланс вегетативной активации/деактивации, иногда более тонко, чем можно было бы ожидать, и уж точно более тонко, чем при прямом повреждении.

В случае мускариновых рецепторов часто встречаются аллостерические сайты связывания, которые совместно усиливают или ограничивают действие основного лиганда. Производное тиамина, тиохром, аллостерически связывается с мускариновыми рецепторами M1-M4, увеличивая сродство ацетилхолина к рецепторам M4 в три-пять раз.²⁰ Поскольку M4-ауторецептор является ингибирующим, замедляя высвобождение ацетилхолина, дефицит тиамина может привести к нарушению механизмов обратной связи ацетилхолина на уровне рецепторов. Это потенциально может активировать более выраженную симпатическую реакцию, особенно в тканях, где преобладают рецепторы M4 в сердце, центральной нервной системе и мускулатуре.

Адренергические рецепторы и ответная реакция

Надпочечники служат периферическим эндокринным компонентом вегетативной нервной системы. Они состоят из коркового слоя (адренокортикальный путь), в котором синтезируются кортизол и другие стероидные гормоны, и мозгового слоя (адреномедуллярный путь). При получении холинергических сигналов от симпатической системы через висцеральные нервы хромаффинные клетки мозгового слоя надпочечников высвобождают накопленные адреналин и норадреналин.²¹ Затем катехоламины связываются с адренергическими рецепторами и дополнительно активируют симпатическую реакцию.

Адренергические рецепторы делятся на два класса: альфа (1, 2) и бета (1, 2), каждый из которых имеет два основных подтипа. Оба класса адренергических рецепторов связаны с G-белком, и комплекс «лиганд-рецептор» в конечном итоге определяет путь передачи сигнала и последующую активацию или деактивацию клетки.

Адреналин и норадреналин связываются с альфа-рецепторами и активируют их с разной силой и эффективностью. В периферической нервной системе альфа-1-рецепторы расположены постсинаптически и оказывают возбуждающее действие, в то время как альфа-2-рецепторы являются пресинаптическими ауторецепторами, которые сдерживают высвобождение норадреналина. В отличие от альфа-адренорецепторов в центральной нервной системе, здесь альфа-1- и альфа-2-рецепторы расположены постсинаптически. Кроме того, хотя норадреналин активирует оба подтипа бета-рецепторов, адреналин активирует только бета-рецепторы 1-го типа. Оба класса адренергических рецепторов экспрессируются в большинстве тканей. Однако экспрессия рецепторов неравномерна.²² Например, бета-рецепторы 1-го типа преобладают в сердце, а бета-рецепторы 2-го типа преобладают в гладкой мускулатуре сосудов и не сосудов. В результате активация бета-1-рецепторов в сердце приводит к увеличению частоты сердечных сокращений и силы сокращения, в то время как активация бета-2-рецепторов приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов и других органов²³ и дополнительному снижению частоты сердечных сокращений.

Как и другие рецепторы, адренергические рецепторы могут подвергаться аллостерической модификации под воздействием фармакологических препаратов и физиологически значимых эндогенных факторов.²⁴ Несмотря на то, что исследования находятся на предварительной стадии, на данный момент известно, что альфа-рецепторы могут подвергаться модификации под воздействием холестерина, натрия и цитокина иммуноглобулина G (IgG), в то время как бета-рецепторы чувствительны к цинку,²⁵ магнию, марганцу и IgG.²⁵

Стрессовая реакция гормонов и рецепторов

Над симпатическим путем, ведущим к мозговому веществу надпочечников и другим органам, лежит кортикальный путь надпочечников, более часто называемый стрессовым путем или осью HPA. Высвобождение гипоталамусом CRH с аргинином, вазопрессином или антидиуретическим гормоном, за которым следует гипофизарный АКТГ (и обезболивающий бета-эндорфин), инициирует выброс кортизола в общую циркуляцию. Затем кортизол связывается с GR- и MR-рецепторами по всему телу и мозгу. Кортизол вместе с адреналином достигает практически всех тканей и органов и активно изменяет фоновое состояние организма, поэтому считается ключевым регулятором вегетативной реакции.

Что касается ГГЯ-системы, то кортизол необходим для перераспределения энергии и ресурсов, необходимых для противостояния угрозе, благодаря своей роли в контроле уровня глюкозы, регулировании иммунной системы и воспалении. Влияние кортизола на отдельные ткани и органы и его роль в реакции ГГЯ-системы на стресс хорошо известны и поэтому не будут рассматриваться здесь. Однако мы хотели бы обратить внимание на некоторые менее известные аспекты этой системы, которые влияют на вегетативную функцию и сами подвергаются её влиянию. К ним относятся взаимодействие гормонов и рецепторов, которое опосредует действие кортизола как в центральной, так и в периферической нервной системе, а также разнообразие путей передачи сигналов, выходящих за рамки традиционно рассматриваемых вегетативной нервной системы и системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Перекрестные помехи на рецепторе

Как и в случае с действием ацетилхолина и адреналина, направление, продолжительность и масштаб реакции определяются на уровне рецепторов. Однако, в отличие от этого, связывание стероидов с рецепторами является, по сути, беспорядочным.

То есть стероидные гормоны связываются не только со своими рецепторами, но и с другими гормонами. Например, кортизол легко связывается как с рецепторами MR, так и с рецепторами GR, при этом гомология последовательностей этих рецепторов составляет 56%.²⁶ В обычных условиях концентрация кортизола в крови примерно в 1000 раз выше, чем концентрация альдостерона, родственного рецептора для рецепторов MR.²⁷ Кортизол связывается с рецепторами MR с высокой аффинностью, что приводит к значительной загрузке рецепторов MR даже при самых низких концентрациях кортизола в течение дня.

В отличие от них, GR с более низким сродством становятся всё более активными только при более высоких концентрациях кортизола, когда MR уже в значительной степени заняты. В некоторой степени связывание кортизола с MR снижается за счёт предрецепторной ферментативной реакции, опосредованной двумя изоформами фермента 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11-бета-HSD 1, 2).²⁸ Однако ряд состояний, в основном связанных с гипоксией или псевдогипоксией из-за дефицита тиамина,²⁹ являются ключевыми факторами, снижающими активность этих ферментов, ограничивающими связывание альдостерона с MR и способствующими повышенному удержанию натрия и гипертонии.²⁹ Напротив, ферменты активируются в жировой ткани, что снижает уровень циркулирующего кортизола, который затем повышает уровень центрального ожирения и усугубляет нарушение обмена веществ.³⁰

Промискуитет стероидных гормонов не ограничивается корегуляцией кортизолом рецепторов MR. Прогестерон и многие его метаболиты также прочно связываются как с рецепторами GR, так и с рецепторами MR. На самом деле, прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами GR и MR немного сильнее, чем кортизол или альдостерон.²⁶ При связывании с рецепторами GR прогестерон вызывает ряд эффектов, схожих с эффектами кортизола.³¹ Однако, будучи связанным с MR, он действует в основном антагонистически.³⁰ Однако есть исключения.

Рецепторы MR подвержены генетическим и эпигенетическим изменениям. Исследователи выявили мутации MR, приводящие к усилению их функции³², при которых MR постоянно активируются прогестероном, что эффективно нейтрализует его антиальдостероновое действие. Кроме того, появляются новые данные, свидетельствующие о том, что рецепторы стероидных гормонов подвержены эпигенетическим изменениям, которые влияют на их функцию и чувствительность к стероидным лигандам.³³ Функциональные изменения в МР становятся особенно проблематичными для женщин во время лютеиновой фазы менструального цикла, во время беременности и при использовании прогестинов в составе оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, поскольку повышенная концентрация прогестерона увеличивает реабсорбцию соли и повышает кровяное давление.

Противозачаточные таблетки четвёртого поколения с дроспиреноном, аналогом 17-альфа-спиролактона, который в 500 раз сильнее связывается с МР, чем прогестерон, ³⁴ особенно опасны для женщин с генетическими или эпигенетическими нарушениями в работе этих рецепторов. Пока неясно, насколько распространены изменения, связанные с усилением функции митохондрий, но даже без этих нарушений в работе рецепторов очевидно, что естественные или искусственно вызванные колебания уровня прогестерона в течение менструального цикла или беременности влияют на вегетативную реакцию, особенно в том, что касается сердечно-сосудистой системы.

Модуляторы вегетативной нервной системы: Иммунные клетки и другие факторы влияния

Внося дополнительные сложности, многочисленные эндогенные и экзогенные соединения влияют на реакцию надпочечников на симпатическую активацию. За последнее десятилетие исследователи выявили прямые пути активации надпочечников, связанные с иммунитетом. Это локальные иммунно-надпочечниковые контуры, которые работают независимо от симпатической системы, чувствительны к циркулирующим патогенам или маркерам воспаления³⁵ и инициируют высвобождение кортизола, который затем сигнализирует о необходимости симпатической реакции.

И наоборот, обычные фармацевтические препараты могут изменить эту реакцию. Серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT) синтезируется в периваскулярных тучных клетках коры надпочечников и высвобождается при активации симпатической нервной системы.²⁸ После высвобождения 5-HT связывается с местными рецепторами 5-HT₄, стимулируя высвобождение кортизола и альдостерона. Избыток 5-HT катаболизируется местными ферментами моноаминоксидазы А.²⁸ Несмотря на то, что исследований по этой теме мало, применение ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС), вероятно, влияет на адрено-серотониновую систему и вегетативную функцию. Было обнаружено, что хронически высокие концентрации серотонина, вызванные длительным приёмом ИОЗС, подавляют реакцию кортизола и иммунную функцию³⁶, возможно, из-за снижения чувствительности 5-HT-рецепторов³⁷

Вопросы для рассмотрения

Следует признать, что рассмотрение связывания рецепторов усложняет задачу диагноста, заинтересованного в понимании дисфункции вегетативной нервной системы. Однако важно понимать, насколько сложны возможные изменения. Помимо отдельных анатомических структур симпатической и парасимпатической нервной систем и даже гормональной реакции на стресс, опосредованной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой, существует множество промежуточных переменных, которые динамически изменяются, чтобы модифицировать вегетативную реакцию. В результате мы должны ожидать, что под понятие «дизавтономия» подпадает множество симптомов. Некоторые симптомы могут быть тесно связаны с симпатическими/парасимпатическими нервами, в то время как другие могут быть не связаны и отражать компенсаторные реакции на молекулярном уровне, которые в конечном счёте уникальны для каждого человека. Более того, некоторые симптомы могут быть вызваны или усугублены менее известными побочными эффектами лекарств.

МИФЫ О ЛИНЕЙНОСТИ И СИММЕТРИИ

Нелинейные действия в зависимости от дозы

Как следует из предыдущих разделов, автономная передача сигналов, как и большинство химических сигналов внутри организма, не является линейным процессом, при котором одна величина прямо пропорциональна другой. В результате наши ожидания относительно линейных кривых «доза-реакция», при которых определённая реакция прямо пропорциональна дозе, могут быть ошибочными. Чаще всего малые дозы или, если говорить о циркулирующих концентрациях химических веществ, низкие концентрации вызывают одну реакцию, умеренные дозы или концентрации — другую, а высокие дозы или концентрации — третью. Немонотонная и криволинейная природа кривых «доза-эффект» не является общепринятой, но она существует^38,39 во всей физиологии организма, особенно в отношении вегетативной функции.

Например, если ввести АХ кошке в дозе менее 0,01 мкг, он снизит кровяное давление за счёт периферического воздействия на кровеносные сосуды.⁴⁰ Это сосудорасширяющее действие устраняется атропином. Более высокие дозы вызывают замедление и ослабление сокращений сердца, что приводит к значительному снижению кровяного давления из-за эффекта блуждающего нерва. Однако после инъекций атропина большие дозы АХ вызывают заметное повышение кровяного давления и учащение сердцебиения, вызванные стимуляцией симпатических ганглиев, и высвобождается адреналин. Это действие усиливается после разрушения продолговатого мозга и спинного мозга. Оно замедляет, ослабляет или останавливает изолированное перфузируемое сердце.

Если АХЭ ввести в кожу человека, произойдёт полное расширение сосудов, потоотделение и стимуляция болевых рецепторов. То есть действие АХЭ на центральную нервную систему является возбуждающим или тормозящим в зависимости от условий эксперимента. Аналогичным образом, экспериментальное действие АХЭ быстро гидролизуется в щелочном растворе при комнатной температуре с образованием холина, и эта нестабильность отчасти объясняет преходящий характер его действия. Холинэстераза ускоряет его разрушение, и на неё могут влиять препараты, подавляющие действие этого фермента.

Адреналин, образующийся биохимически из тирозина, воздействует на все структуры, иннервируемые симпатической нервной системой, и оказывает действие, аналогичное тому, которое возникает при симпатической стимуляции. Норадреналин, его непосредственный предшественник, действует аналогичным образом, но сильнее повышает кровяное давление и слабее расслабляет гладкую мускулатуру. Между норадреналином и его метилированным производным, адреналином, есть и другие различия, но в целом можно сказать, что они являются нейромедиаторами, которые вместе отвечают за опосредование симпатической реакции.

Асимметричные Паттерны Вегетативной Иннервации

Как и в случае с немонотонной зависимостью «доза-эффект», существует ещё одно давнее убеждение, что паттерны иннервации всегда симметричны. В частности, в случае с вегетативной нервной системой это не всегда так. Например, исследователи, изучавшие вегетативную реакцию на холодовой прессорный тест и охлаждение лица⁴¹, обнаружили поразительную асимметрию с преобладанием симпатической нервной системы в правом полушарии. Аналогичным образом, доктор Лонсдейл выявил значительные различия в артериальном давлении в правой и левой руках при одновременном измерении у пациентов с диагностированной дизавтономией. Эти наблюдения никогда не публиковались, но приводятся здесь в качестве примера асимметричной иннервации при дизавтономии.

Вкратце, у 17 пациентов европеоидной расы с диагнозом «дизавтономия» и у 13 здоровых людей из контрольной группы были проведены повторные одновременные измерения двустороннего пульсового давления. В группу пациентов вошли 9 женщин и 8 мужчин в возрасте от 14 до 76 лет (в среднем 44,6 года), а в контрольную группу — 12 женщин и 1 мужчина в возрасте от 24 до 66 лет (в среднем 51,8 года). У всех 17 пациентов была измерена активность транскетолазы эритроцитов и эффект тиаминпирофосфата.⁴²

У некоторых пациентов было проведено несколько измерений. Из 17 пациентов у 16 было асимметричное артериальное давление, измеренное одновременно на обеих руках. Эффект тиаминпирофосфата (TPPE) был положительным у 10 пациентов, что указывает на дефицит тиамина, и отрицательным у 7. Таблица 2.1 иллюстрирует эти наблюдения.

Основываясь исключительно на наблюдениях, можно сказать, что у пациентов с положительным результатом TPPE артериальное давление в левой руке выше, чем у пациентов с отрицательным результатом TPPE. Аналогичным образом, артериальное давление в левой руке выше у пациентов с положительным результатом TPPE, чем у пациентов с отрицательным результатом TPPE

Таблица 2.1 Асимметричное пульсовое давление и дефицит тиамина TPPE, эффект тиаминпирофосфата.

Среднее Пульсирующее давление

Наконец, у всех пациентов наблюдается небольшая разница в пульсовом давлении на правой руке по сравнению с контрольной группой, в то время как пульсовое давление на левой руке значительно выше, чем в контрольной группе.

Вопросы для рассмотрения

Многие пациенты на протяжении всей жизни страдали полисимптомными заболеваниями, у одного из них они начались в возрасте 7 лет после падения из окна второго этажа. Спектр симптомов, с которыми сталкивалась эта группа пациентов, был широк и иллюстрирует разнообразие симптомов, которые могут наблюдаться при нарушении функции ВНС. Симптомы у этой группы пациентов включали следующее:

• У тринадцати человек были либо недиагностированные ежедневные головные боли, либо мигрень.
• У тринадцати человек наблюдалась постоянная и/или периодически возникающая односторонняя заложенность носа в положении лёжа, что указывает на асимметричное усиление нормального цикла дыхания, контролируемого вегетативной нервной системой.⁴³
• У двоих был подтверждённый диагноз «апноэ во сне», у двоих — болезнь Лайма, у одного из которых была выявлена недостаточная перистальтика пищевода, а у двоих — мононуклеоз.
• У четырёх пациентов, один из которых, как было установлено в другом исследовании, был гомозиготен по мутации MTHFR C677T, был повышен уровень гомоцистеина в крови, а у одного из них была пигментация кожи на обеих руках, указывающая на дефицит витамина B12.⁴⁴ Этот человек, у которого уровень TPPE неоднократно находился в диапазоне дефицита тиамина, был зависим от сахара в любой форме и испытывал тяжёлую реакцию после употребления чёрной патоки, которую он принимал как «полезную пищу».
• У одного пациента, страдавшего ежедневными головными болями на протяжении всей жизни, ранее был диагностирован мембранозный гломерулонефрит, миелодисплазия и язва пищевода. Эхокардиография выявила лёгкую трикуспидальную недостаточность.
• У пациента-мужчины в течение 20 лет наблюдались чередование диареи и запоров, панические атаки и биполярные расстройства.
• У пациентки было сделано 12 мазков Папаниколау, каждый из которых показал наличие вируса папилломы человека (ВПЧ).
• Другой пациентке в возрасте 38 лет была проведена гистерэктомия по поводу эндометриоза.
• Эхокардиограммы показали пролапс митрального клапана у одного пациента и митральную регургитацию без пролапса у другого.
• У 38-летнего мужчины была незначительная регургитация аортального и трикуспидального клапанов, а у 14-летнего мальчика было «незначительное открытое овальное окно».
• У другого 38-летнего мужчины были головные боли, вызванные мигренью, и он вывел из почек шесть камней.
• Мужчина, которому также было 38 лет, обратился с жалобами на боль в груди, сильную усталость и шум в ушах, которые беспокоили его в течение 18 месяцев (он сообщил, что исследования, проведённые в других местах, показали, что у него был комплексный дефицит витамина В12, характеризующийся постоянно низким уровнем тиамина в крови, даже после ежедневного приёма 600 мг водорастворимой соли тиамина в течение длительного времени).
• Сообщалось, что у одного пациента были повышены титры антител к ДНК и стрептолизину О.
• Другой мужчина сообщил, что у него в другом месте обнаружили Blastocystis hominis, а у трёх женщин были рецидивирующие грибковые инфекции влагалища.

У 14 из этих пациентов наблюдалась тяга к сладкому и/или солёному, что, по-видимому, является важным этиологическим фактором. Из 14 пациентов, зависимых от сахара, у 9 были обнаружены аномальные изменения транскетолазы эритроцитов, указывающие на нарушение гомеостаза тиамина.

Авитаминоз — это прототип функциональной дизавтономии на ранних стадиях. Была выдвинута гипотеза, что чрезмерное потребление простых углеводов приводит к нарушению окислительного метаболизма в механизмах контроля вегетативной нервной системы, что приводит к усилению нормального асимметричного рефлекторного действия — эффекту, аналогичному тому, который вызывает лёгкая хроническая гипоксия. О нарушении гомеостаза тиамина сообщалось при ряде дегенеративных заболеваний головного мозга.⁴⁵ Из этих 17 пациентов у нескольких, помимо симптомов, напрямую связанных с дисфункцией вегетативной нервной системы, были инфекции, которые свидетельствовали о низком иммунитете. У некоторых из них были традиционные диагнозы, связанные с дизавтономией. Возникает вопрос: есть ли у традиционного диагноза этиология, отличная от этиологии дизавтономии, или они оба, как и слабый иммунитет, являются результатом длительной окислительной дисфункции?

АВТОНОМНАЯ ДИСФУНКЦИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ПРИЗНАКИ СИМПАТИЧЕСКОГО ДОМИНИРОВАНИЯ

Теперь, когда мы рассмотрели основные анатомические и физиологические особенности вегетативной нервной системы, давайте рассмотрим клинические симптомы, возникающие при нарушении регуляции компонентов этой системы.

Острый блефароспазм, потливость и пилоэрекция как признаки доминирования симпатической системы

Структуры глаза , снабжаемые симпатической системой , следующие:

• Мышцы, расширяющие зрачки.
• Гладкие мышечные волокна в верхней и нижней частях век, называемые соответственно верхней и нижней тарзальными мышцами, оттягивают верхнюю и нижнюю части век.
• Гладкие мышечные волокна ретробульбарной мышцы Мюллера, которая находится в глазничной фасции и выталкивает глазное яблоко вперёд. Это важно учитывать при рассмотрении экзофтальма как признака избыточной адренергической стимуляции, а энофтальма — как признака её нарушения.

Стимуляция шейного симпатического нерва вызывает расширение зрачка и оттягивание век, что приводит к «пристальному» взгляду. У людей воздействие на глазное яблоко может быть разным, хотя у собак глазное яблоко может смещаться вперёд на 5 мм. Кровеносные сосуды сужаются. Перерезка шейных симпатических нервов вызывает синдром Горнера, который проявляется сужением зрачка, сужением глазной щели, птозом верхнего века и небольшим приподниманием нижнего века, а также уменьшением потоотделения на лице с той же стороны. Кровеносные сосуды расширяются.⁴⁶

В верхних холмиках четверохолмия находится центр, контролирующий симпатические волокна, идущие к глазу. Путь от среднего мозга к соединительным клеткам в грудном отделе спинного мозга называется тектоспинальным трактом, поэтому нарушения в стволе головного мозга, шейном или верхнем грудном отделе спинного мозга, верхней части грудной клетки, шее или внутри черепа могут привести к изменениям в симпатической иннервации глаза и эккриновых желез.

Волокна, идущие к эккриновым потовым железам, анатомически являются симпатическими, но функционально — холинергическими. Апокриновые потовые железы, вероятно, активируются циркулирующим адреналином. Мышцы, поднимающие волосы, — это гладкие мышечные волокна, которые поднимают волоски на коже, вызывая у людей «гусиную кожу» при стимуляции. Появление «гусиной кожи» и необычное потоотделение могут быть единственными клиническими признаками доминирования симпатической нервной системы.

Вопросы для рассмотрения

Как могут быть функционально связаны сужение век, потливость и мурашки? Давайте рассмотрим несколько случаев. Открытоугольная глаукома связана с дизавтономией, в частности с парасимпатической нейропатией.⁴⁷ Парасимпатическое торможение вызывает состояние симпатического доминирования, которое может быть связано с блефароспазмом — непроизвольным сужением век и зрачков. Распространённым методом лечения симптомов блефароспазма является серия инъекций ботулотоксина или ботокса. Ботулинический токсин подавляет высвобождение ацетилхолина. Помимо своей роли в мозговом веществе надпочечников, ацетилхолин является нейромедиатором во всех органах, иннервируемых парасимпатической нервной системой, в потовых железах и в мышце, поднимающей волос, симпатической нервной системы. Таким образом, можно сказать, что блокирование ацетилхолина вызывает функционально эквивалентное состояние парасимпатической нейропатии или симпатического доминирования. Поскольку парасимпатическая нейропатия приводит к определённым видам глаукомы, неудивительно, что блокирование ацетилхолина с помощью ботокса вызывает её. Также не стоит удивляться тому, что симпатическое доминирование вызывает множество симптомов, затрагивающих не только глаза и потовые железы, но и сердце, а также обмен веществ.

Приведённый ниже краткий клинический случай, описывающий пациента с острым блефароспазмом, был лишь верхушкой пресловутого айсберга симптомов. Глаза дают прекрасную возможность наблюдать за вегетативной функцией, но клиническая картина может быть причудливой, как показано в примере 2.1.^48–50 Этот случай более подробно описан в главе 5.

Пример из практики 2.1 Блефароспазм и пилоэрекция как признаки нарушения вегетативной функции и дефицита тиамина

Случай 8-летней девочки с острым блефароспазмом⁵ описан доктором Лонсдейлом (неопубликованная работа). В возрасте 18 месяцев у неё развился гнойный паротит, за которым последовали рецидивирующая светобоязнь, помутнение роговицы и стойкая эритема кожи (признак симпатической активности). Светобоязнь постепенно стала постоянной и сопровождалась заложенностью носа. В выдыхаемом ею воздухе часто обнаруживался ацетон. Полидипсия, тахикардия, периорбитальный отёк и лихорадка возникали с перерывами на протяжении многих лет. У неё была резко нарушена толерантность к глюкозе, и после начала лечения инсулином пилоэрекция исчезла. Она принимала тиамин-тетрагидрофурфурилдисульфид (ТТФД) по 300 мг в день, что привело к клиническому улучшению.

Нарушение регуляции частоты сердечных сокращений, ритма и давления

При лечении пациентов с сердечной недостаточностью редко учитывается дисфункция вегетативной нервной системы. Симпатико-парасимпатический дисбаланс был рассмотрен с целью обобщения имеющихся знаний о механизмах нарушения парасимпатического и симпатического контроля кровообращения и сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, а также о его клинических и прогностических последствиях. ⁵¹ Мозг и сердце — это органы с высокой скоростью окислительного метаболизма, которые первыми страдают от любого механизма, вызывающего окислительный дефицит. Авитаминоз является прототипом дизавтономии на ранних стадиях, и сочетание вегетативной и сердечной недостаточности может привести к типичному «бериберишному сердцу».⁵²

С анатомической точки зрения в этом есть смысл. Соединительные волокна у животных идут к звёздчатому ганглию, а у людей — ко всем трём ганглиям шейной симпатической цепочки. Постганглионарные волокна идут к сердцу и увеличивают силу сокращения, частоту, проводимость и возбудимость. Бронхи расширяются за счёт подавления сокращения гладких мышц в их стенках, а лёгочные артерии сужаются. Коронарные артерии в норме расширены, что может быть важным признаком вегетативной дисфункции, если катетеризация не выявляет обструкцию артерий.

Ганглиозные клетки, регулирующие функциональное состояние сердца, находятся в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах. Постганглионарные волокна снабжают узлы, пучок Гиса и его ответвления, мускулатуру предсердий и основание желудочков. Верхушка желудочков не получает парасимпатической иннервации. Сократительные волокна распределяются по коронарным артериям. Эта иннервация передаёт в сердце тонический поток тормозных импульсов, замедляя его ритм, сокращая период систолы и снижая сократительную способность.

Иннервация сердца важна для нашего понимания синдрома удлинённого интервала QT, который вызывает внезапную смерть у людей и который можно лечить хирургическим удалением левого звёздчатого ганглия или применением бета-блокаторов.⁵³ Были описаны и другие причины внезапной смерти, которые, как считается, в некоторых случаях связаны с вегетативным воздействием на сердце.⁵⁴

Постуральная Ортостатическая Тахикардия

Нарушение регуляции сердечной мышцы отчетливо проявляется в недавно признанной дизавтономии, называемой синдромом постуральной ортостатической тахикардии (POTS). Первичным проявлением синдрома является ортостатическая непереносимость с чрезмерной тахикардией (увеличение частоты ударов в минуту > 30 по сравнению с исходным уровнем) при стоянии. Во-вторых, однако, синдром характеризуется широким спектром дополнительных вегетативных нарушений. Как и следовало ожидать, полный спектр симптомов, сопутствующих ПОТР, довольно разнообразен (Информационная сеть по дизавтономии). ^54a Однако вкратце сопутствующие ПОТР симптомы включают ⁵⁵ следующее:

• Головокружение, обморок и общая слабость.
• Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез и/или чрезмерную рвоту.
• Учащенное сердцебиение, одышка и дрожь.
• Потеря потоотделения или чрезмерное потоотделение, а также непереносимость жары и/или холода.
• Чувствительность к свету и/или шуму.
• Лабильность настроения.

Вопросы для рассмотрения

Как и в случае с блефароспазмом, разнообразие симптомов, наблюдаемых при ПОТР, указывает на обширные вегетативные нарушения и должно насторожить врача. По опыту доктора Лонсдейла, этиология ПОТР, как и других вегетативных нарушений, связана с химическими процессами, в частности, с химическими процессами в митохондриях и окислительной способностью. При нарушении окислительной способности возникает вегетативная дисфункция.

В качестве примера можно привести краткий клинический случай 2.2, который иллюстрирует как широкий спектр симптомов, связанных с этим синдромом, так и лежащее в его основе нарушение обмена веществ.

Пример из практики 2.2 Синдром постуральной ортостатической тахикардии и дефицит тиамина после вакцинации Гардасил

18-летняя девушка получила три инъекции вакцины против ВПЧ «Гардасил». После каждой инъекции у неё наблюдались неопасные симптомы, которые она списывала на простое совпадение. Однако после третьей инъекции у неё развилась посттравматическая стрессовая реакция. Спустя 4 года, в течение которых она была прикована к постели, её мать пришла к выводу, что у дочери бери-бери. Анализ на транскетолазу эритроцитов показал ускоренный эффект тиаминпирофосфата, что подтвердило дефицит тиамина. Впоследствии у неё наступило клиническое улучшение после приёма пищевых добавок, в состав которых входил тиамин. У двух других девочек и мальчика с синдромом пост-вакцинации от ВПЧ был выявлен дефицит тиамина по результатам анализа на транскетолазу эритроцитов, и они ответили на приём пищевых добавок.

Невропатия, Мышечная Слабость, Кожные заболевания и нарушение равновесия

Симпатические постганглионарные волокна достигают конечностей через соответствующие спинномозговые нервы и распределяются по крупным артериям, коже и сосудам скелетных мышц. Некоторые преганглионарные волокна в нижних конечностях заканчиваются в ганглиях, расположенных вне симпатической цепочки, что может быть причиной некоторых неудач при симпатэктомии.⁵⁶ Нарушения симпатической/парасимпатической иннервации конечностей при отсутствии травм или заболеваний и в сочетании с другими симптомами вегетативной нервной системы указывают на вегетативную нейропатию метаболического происхождения. Например, необъяснимые изменения в восприятии, такие как покалывание, жжение в ногах, зуд, гипералгезия, мышечная слабость и атаксия, указывают на вегетативную нейропатию, поражающую миелинизированные и немиелинизированные нервы⁵⁷, как показано в примере 2.3⁵⁸

Пример из практики 2.3 Периферическая нейропатия, парестезия и слабость

У мальчика, страдающего нервной анорексией, после добровольной потери 59 кг веса появились парестезии в верхних и нижних конечностях, слабость, головокружение, высокий голос, невнимательность, атаксия и бинокулярная диплопия. Ему сделали магнитно-резонансную томографию головного мозга и исследование нервной проводимости, и результаты подтвердили наличие периферической нейропатии и энцефалопатии Вернике, вызванных дефицитом тиамина.⁵⁹

Синдромы нарушения моторики желудочно — кишечного тракта

Преганглионарные волокна, идущие к структурам брюшной полости, проходят через ганглии симпатической цепочки, не прерываясь, и продолжаются в виде висцеральных нервов, которые, таким образом, остаются преганглионарными. Они прерываются в чревных, верхних брыжеечных, почечных, семенных и яичниковых ганглиях, а также в подчревных ганглиях на боковых стенках прямой кишки. Постганглионарные волокна проходят к различным органам через крупные артерии, которые их питают. Система распространяется на тонкий и толстый кишечник и связанные с ними сфинктеры. Он снабжает пилорический сфинктер, пилорическую область желудка и кардиальный сфинктер. Электрическая стимуляция висцеральных нервов вызывает подавление перистальтических движений и снижение тонуса по всему кишечнику, а также стимуляцию сфинктеров, которые плотно закрываются. Такое распределение функциональных реакций важно, поскольку теоретически возможно вызвать патофизиологические или функциональные изменения с помощью хронической несбалансированной вегетативной стимуляции одной системы по отношению к другой.

Доктор Лонсдейл сообщил о 14-летнем мальчике с эозинофильным эзофагитом (ЭЭ), который пристрастился к сладкому. Дефицит тиамина был выявлен по аномальному тиаминпирофосфатному эффекту транскетолазы эритроцитов. Он клинически и биохимически отреагировал на лечение TTFD.⁵⁹ Этот случай также был опубликован в интернете⁶⁰, и один из комментариев был от матери пациента с ЭЭ и гастропарезом. Блуждающий нерв не имеет симпатического нервного обеспечения и иннервирует пищевод и весь пищеварительный тракт, а также подавляет воспаление через селезёнку.⁶¹ Таким образом, была выдвинута гипотеза, что дефицит тиамина приводит к нарушению холинергической нейротрансмиссии, влияющей на моторику пищевода, подавлению эозинофильного воспаления и гастропарезу как центральному биохимическому нарушению.

Дисфункция мочевого пузыря и кишечника как признаки вегетативных нарушений

Симпатическая стимуляция всей висцеральной области вызывает сужение артериол и является важной частью «периферического сопротивления», при котором происходят изменения в объёме крови. Мышцы, сокращающие мочевой пузырь, расслабляются, в то время как сфинктер и треугольная область сокращаются. Соединительные клетки для крестцового оттока парасимпатической системы находятся во втором и третьем сегментах крестцового отдела спинного мозга, а преганглионарные волокна выходят в соответствующих вентральных корешках и образуют по одному тазовому нерву с каждой стороны. Клеточные ганглии находятся рядом с иннервируемыми органами. Рецепторы в подчревных ганглиях на боковых стенках прямой кишки снабжают мочевой пузырь, простату, большую часть толстой кишки и кровеносные сосуды полового члена. Функционально эта система стимулирует мышцы мочевого пузыря и подавляет работу сфинктера. Толстая кишка и прямая кишка сокращаются, а анальные сфинктеры расслабляются. Дисбаланс между симпатической и парасимпатической функциями может быть причиной плохого контроля над мочевым пузырём у пожилых людей, поскольку окислительный метаболизм постепенно становится менее эффективным.

Сексуальные и репродуктивные нарушения, связанные с вегетативными нарушениями

Мышечная оболочка придатка яичка, семявыносящих протоков, семенных пузырьков и простаты стимулируется, в результате чего происходит эякуляция спермы. Мочеточники, матка, фаллопиевы трубы и семявыносящие протоки получают как двигательные, так и тормозные волокна без участия парасимпатической системы. Понимание физиологических процессов в органах репродуктивной системы необходимо для оценки распространённых отклонений и нарушений в сексуальных отношениях, таких как импотенция, отсутствие эякуляции или необычные эмоциональные состояния во время полового акта. Стоит обратить внимание на тот факт, что эрекция полового члена находится под парасимпатическим контролем, но эякуляция, по-видимому, управляется симпатической активностью, вызванной стимуляцией этой системы. Поэтому успешное завершение полового акта у людей в значительной степени зависит от сбалансированного соотношения между адренергическими и холинергическими стимулами. Симпатические секреторные волокна поступают в мозговое вещество надпочечников и вызывают выброс адреналина и норадреналина. Таким образом, все формы как физических, так и психических раздражителей, которые в целом можно рассматривать как стрессовые, вызывают комплексную адренергическую реакцию, в которой участвуют как вегетативная, так и эндокринная системы.

Симптомы когнитивного и психического здоровья как признаки вегетативных нарушений

Когнитивные нарушения, ^62,63 особенно лёгкие, вместе с психическими симптомами ⁶⁴ долгое время считались чем-то отдельным от более органических или физических заболеваний, что позволяло многим врачам ставить неправильный диагноз или, что ещё хуже, полностью игнорировать важные признаки, указывающие на вегетативную дисфункцию. Этот разрыв в связях тем более удивителен, если учесть, как часто на протяжении десятилетий после работы Селье⁶⁵ выявлялись связи между стрессом, вегетативной функцией и психическими заболеваниями, а также насколько тесно лимбическая система связана с центральными регуляторами вегетативной функции — гипоталамусом⁶⁶ и стволом головного мозга⁶⁷. За исключением молчаливого признания взаимосвязи, дуализм Декарта «разум/тело» по-прежнему силён в современной медицине и, к сожалению, в исследованиях дизавтономии, где основное внимание уделяется сердечной функции.

Как бы трудно ни было полностью признать психические и когнитивные нарушения признаками возможной дисфункции вегетативной нервной системы, было практически невозможно признать, что изменения в биохимии, особенно те, которые возникают из-за нарушения окислительного метаболизма, могут также провоцировать дизавтономные реакции, ключевыми компонентами которых являются психические и когнитивные нарушения. Это не имеет особого смысла, если рассматривать анатомию и физиологию вегетативной нервной системы в целом и её роль в адаптации к окружающей среде. Неважно, вызваны ли адаптации к окружающей среде внутренними или внешними факторами. На самом деле, реакции являются взаимными. Мозг, потребляющий больше метаболической энергии на единицу массы, чем любой другой орган, ⁶⁸ очень чувствителен к изменениям в окислительном метаболизме — внутренним факторам стресса, которые в конечном итоге требуют вегетативной регуляции. Таким образом, следует ожидать взаимосвязи между метаболическим контролем и нервно-психическими расстройствами.

На противоположном конце этого спектра появляется всё больше доказательств того, что когнитивная дисфункция при старении⁶⁹ и болезнь Альцгеймера⁷⁰ связаны с нарушением окислительного метаболизма. Точно так же многие гены, вызывающие психозы, в значительной степени связаны с генами, влияющими на окислительный метаболизм⁷¹, а нарушение развития нервной системы у младенцев также связано с нарушением окислительного метаболизма⁷². Окислительный метаболизм влияет на вегетативную стабильность. В той мере, в какой он нарушается, возникают вегетативные дисфункции, ⁷³ влияющие на всё: от работы сердца ⁷⁴ до бодрствования ⁷⁵, моторики желудочно-кишечного тракта ⁷⁶, баланса натрия и калия ⁷⁷, инсулина ⁷⁸, стабильности настроения ⁷⁹ и когнитивных функций. Метаанализ вегетативных нарушений у пациентов с психическими расстройствами показал повышенную частоту вегетативных дисфункций у здоровых в остальном пациентов, независимо от принимаемых психотропных препаратов, при этом наибольшие нарушения наблюдались у пациентов с психотическими расстройствами. ⁸⁰

Действительно, можно утверждать, что, поскольку нервная система является крупнейшим потребителем молекулярной энергии, симптомы, связанные с её функциями, такие как настроение и когнитивные способности, могут проявиться в первую очередь, прежде чем станут заметны другие, более глобальные адаптации. Некоторые данные свидетельствуют о том, что это может быть так. Например, молекулярные механизмы, участвующие в проявлении паники, например, в активации симпатической нервной системы, связаны с формой гипоксии, вызванной нарушением окислительного метаболизма, вызванным недостатком тиамина.^29,81,82 Исследования патогенеза панического расстройства (ПР) показали, что его основной причиной является гипоксия головного мозга. На самом деле, пациенты с биполярным расстройством остаются клинически нездоровыми между приступами, и у них наблюдаются отклонения на электроэнцефалограмме в состоянии без паники.

Провокационные исследования с использованием смесей углекислого газа могут вызвать приступ и позволяют предположить, что у людей с паническими атаками сверхчувствительные хеморецепторы CO₂ и что панические атаки представляют собой фрагментарные рефлексы «бей или беги».⁸³

ВЕГЕТАТИВНЫЙ ДИСБАЛАНС

Очевидно, что противоборство симпатической и парасимпатической систем является ключом к поддержанию баланса функций во всём организме. Если в экспериментальных условиях удалить симпатическую систему у кошки или собаки, то, как ни странно, «хорошее самочувствие» сохраняется. У самки происходит размножение, артериальное давление лишь временно падает, а кровеносные сосуды сохраняют достаточный тонус для периферического сопротивления. Частота сердечных сокращений и размер зрачка быстро возвращаются к норме. Однако при эмоциональном возбуждении не происходит изменения уровня сахара в крови, не увеличивается количество эритроцитов и не повышается кровяное давление, как это обычно бывает. Животные чувствительны к холоду и теряют тепло быстрее, чем неповреждённые особи. По-видимому, они способны вести спокойную жизнь, но не так сильно реагируют на стресс, хотя даже это не всегда заметно, поскольку некоторые животные способны бегать или драться так же энергично, как неповреждённые особи. Возможно, что альтернативные «резервные» механизмы адаптации могут быть опосредованы только эндокринной системой, как показали подробные исследования Селье и других учёных. Баланс между двумя системами у здорового животного должен поддерживаться за счёт постоянного поступления афферентных, или «входных», сигналов, а реакция зависит от результата обработки данных, которая осуществляется в центральной нервной системе. В управлении участвуют ствол головного мозга, гипоталамус и кора головного мозга.

Однако люди устроены гораздо сложнее, чем кошки. При интерпретации вегетативных симптомов мы должны помнить, что вегетативное расстройство, особенно вызванное нарушениями обмена веществ, проявляется целым рядом симптомов, которые не обязательно соответствуют органо-ориентированному подходу к диагностике. Более того, поскольку лимбическая система является важным компонентом вегетативной реакции, симптомы, традиционно считающиеся психосоматическими, на самом деле могут указывать на нарушение обмена веществ. Например, женщина средних лет обратилась к доктору Лонсдейлу с жалобами на боль в правом плече, которая была правильно интерпретирована как отражённая боль и привела к холецистэктомии. В медицинских вузах уже давно учат, что холецистит связан с так называемыми тремя Ф (fair, fat, и forty — «светлая», «полная» и «сорок»), что убедительно свидетельствует о том, что в этиологии заболевания играют роль погрешности в питании и, возможно, менопауза.

К сожалению, удаление желчного пузыря не уменьшило боль в плече. В течение следующих 10 лет пациентка жаловалась на то, что боль в правом плече не проходила и иррадиировала по всему телу в левое бедро. Таким образом, это было списано на “психологический” характер. На допросе она признала, что его спорадическое появление было связано с какой-либо формой психического или физического стресса. Ей объяснили простыми словами, что первоначальная травма зарегистрировала “файл в ее мозгу” и что боль сохранялась из-за дисфункционального окислительного метаболизма в мозге. Её рацион был скорректирован с помощью специальных рекомендаций, из него исключили сахар, и она получала несколько пищевых добавок. Боль прошла через 1–2 месяца.

Современное объяснение было бы очевидным: это действительно психосоматика, и за устранение боли отвечает внушение или эффект плацебо. Мы бы согласились, за исключением того, что, по нашему мнению, мы объясняем механизм. Мы учитываем тот факт, что любая боль — это функция мозга, независимо от того, связана ли она с воспалением и отёком сустава, травмой или другим проявлением болезни. Мозг получает сигнал от места, где находится причинный фактор, и именно мозг инициирует сенсорную модель возникающей боли. На следующих страницах мы продолжим изучать гипотезу о том, что все сенсорные и двигательные явления, инициируемые мозгом, иногда даже без эндогенного стимула, усиливаются и искажаются при наличии лёгкой гипоксии или псевдогипоксии. Таким образом, психосоматическое заболевание становится реальностью, требующей решения путём поиска биохимического нарушения. Это объясняет, почему у мальчика, описанного ранее в этой главе, с эозинофильным эзофагитом, связанным с дефицитом тиамина, гипералгезией и многими другими функциональными симптомами, в течение многих лет ошибочно диагностировали психосоматическое заболевание.

ССЫЛКИ

1. Робертсон Д.М., Васан С.М., Скиннер Д.Б. Ультраструктурные особенности ранних поражений ствола головного мозга у крыс с дефицитом тиамина. Am J Pathol 1968;52(5):1081.
2. Автор: Geo-Science-International — собственная работа, CC0. https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=47377075.
3. Ловалло В.Р. Стресс и здоровье: биологические и психологические взаимодействия. Издательство Sage; 2015.
4. Мартин Дж. Х. Учебник и атлас по нейроанатомии. Стэмфорд, Коннектикут: Appleton & Lange; 1996.
5. Чатфилд П.О. Основы клинической нейрофизиологии. Психосоматическая медицина 1958;20(4):340.
6. Савар Г., Бханджи Н.Х., Дюбо Ф., Андерманн Ф., Садикот А. Психиатрические аспекты у пациентов с гамартомой гипоталамуса и эпилепсией. Epileptic Disord 2003;5(4):229–34.
7. О’Коннор Т.М., О’Халлоран Д.Дж., Шанахан Ф. Реакция на стресс и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: от молекул до меланхолии. Qjm 2000;93(6):323–33.
8. Пёрвс Д., Огастин Г.Дж., Фицпатрик Д., Кац Л.К., Ламантия А.С., Макнамара Дж.О., Уильямс С.М. Два семейства постсинаптических рецепторов. 2001.
9. Карлин А., Акабас М.Х. Структурная основа функционирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их аналогов. Neuron 1995;15(6):1231–44.
10. Альбукерке Э.С., Перейра Э.Ф., Алкондон М., Роджерс С.В. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы млекопитающих: от структуры к функции. Physiol Rev 2009;89(1):73–120.
11. Кирстейн С.Л., Инсел П.А. Фармакогеномика вегетативной нервной системы: отчет о проделанной работе. Pharmacol Rev 2004;56(1):31–52.
12. Мидор К.Дж., Николс М.Е., Франке П., Даркин М.В., Оберзан Р.Л., Мур Э.Э., Лоринг Д.В. Доказательства центрального холинергического эффекта высоких доз тиамина. Ann Neurol 1993;34(5):724–6.
13. Папке Р.Л. Объединение старых и новых взглядов на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Biochem Pharmacol 2014;89(1):1–11.
14. Гехерт Д.Р., Мори У.А., Уэмсли Дж.К. Изменения плотности мускариновых холинергических рецепторов, вызванные дефицитом тиамина: авторадиографическое обнаружение изменений в связывании агонистов с высоким и низким сродством. J Neurosci Res 1985;13(3):443–52.
15. Гилл-Тинд Дж. К., Данкер П., Д’Ойли Дж. М., Шеппард Т. Д., Миллар Н. С. Структурно схожие аллостерические модуляторы α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов обладают пятью различными фармакологическими эффектами. J Biol Chem 2015;290(6):3552–62.
16. Тучек С., Прошка Й. Аллостерическая модуляция мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Trends Pharmacol Sci 1995;16(6):205–12.
17. Буккафуско Дж. Дж., Бич Дж. У., Терри А. В. Десенсибилизация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов как стратегия разработки лекарств. J Pharmacol Exp Ther 2009;328(2):364–70.
18. Баттерворт Р.Ф. Дефицит тиамина и заболевания головного мозга. Обзоры исследований в области питания 2003;16(2):277.
19. Эглен Р.М. Подтипы мускариновых рецепторов в нейронах и не-нейронах, отвечающих за холинергическую функцию. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26(3):219–33.
20. Лазарено С., Долежаль В., Пофэм А., Бёрдсолл Н.Дж.М. Тиохром повышает сродство ацетилхолина к мускариновым рецепторам M4: селективность подтипов рецепторов за счет кооперативности, а не сродства. Mol Pharmacol 2004;65(1):257–66.
21. Шиннер С., Борнштейн С.Р. Взаимодействие корковых и хромаффинных клеток в надпочечниках. Endocr Pathol 2005;16(2):91–8.
22. Миннеман К.П., Питтман Р.Н., Молинофф П.Б. Подтипы бета-адренергических рецепторов: свойства, распределение и регуляция. Annu Rev Neurosci 1981;4(1):419–61.
23. Бродде О.Э., Мишель М.К. Адренергические и мускариновые рецепторы в сердце человека. Pharmacol Rev 1999;51(4):651–90.
24. Джентри П.Р., Секстон П.М., Кристопулос А. Новые аллостерические модуляторы рецепторов, сопряженных с G-белком. J Biol Chem 2015;290(32):19478–88.
25. Сваминат Г., Стинхуис Дж., Кобилка Б., Ли Т.В. Аллостерическая модуляция β2-адренергического рецептора Zn²⁺. Mol Pharmacol 2002;61(1):65–72.
26. Куинклер М., Мейер Б., Бумке-Фогт К., Гроссманн К., Грубер У., Элькерс В., Дидерих С., Бар В. Агонистические и антагонистические свойства метаболитов прогестерона в отношении рецептора минералокортикоидов человека. Eur J Endocrinol 2002;146(6):789–99.
27. Лефевр Х., Дюпар К., Прево Г., Бертера Ж., Луизет Э. Межклеточная коммуникация при двусторонней макронодулярной гиперплазии надпочечников, вызывающей гиперкортицизм. Front Endocrinol 2015;6.
28. Феррари П., Ловати Э., Фрей Ф.Дж. Роль 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в развитии гипертонии у человека. J Hypertens 2000;18(3):241–8.
29. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, вызванная витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
30. Фрей Ф.Дж., Одерматт А., Фрей Б.М. Активация минералокортикоидного рецептора, опосредованная глюкокортикоидами, и гипертония. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13(4):451–8.
31. Лео Дж. К., Го С., Вун К. Т., Ау С. Э., Лин В. К. Взаимодействие глюкокортикоидов и минералокортикоидов с рецептором прогестерона для индукции локальной адгезии и подавления роста клеток рака молочной железы. Эндокринология 2004;145(3):1314–21.
32. Геллер Д.С., Фархи А., Пинкертон Н., Фрэйдли М., Мориц М., Спитцер А., Майнке Г., Цай Ф.Т., Сиглер П.Б., Лифтон Р.П. Мутация, активирующая минералокортикоидный рецептор, при гипертонии, усугубляющейся во время беременности. Science 2000;289(5476):119–23.
33. Мартинес-Аргуэльес Д.Б., Пападопулос В. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов, участвующих в биосинтезе и действии стероидных гормонов. Стероиды 2010;75(7):467–76.
34. Ситрук-Уор Р. Фармакология различных прогестагенов: особый случай дроспиренона. Climacteric 2005;8(Приложение 3):4–12.
35. Дик Т. Иммунные клетки и цитокиновые цепи: к рабочей модели для понимания прямых путей взаимодействия иммунной системы и надпочечников. Эндокринология 2008;149(4):1433–5.
36. Эрнандес М.Е., Мендьета Д., Перес-Тапиа М., Бохалил Р., Эстрада-Гарсия И., Эстрада-Парра С., Павон Л. Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и иммуномодуляторов на уровень цитокинов: альтернативная терапия для пациентов с большим депрессивным расстройством. Clin Dev Immunol 2013;2013.
37. Видаль Р., Вальдизан Э.М., Мостани Р., Пазос А., Кастро Э. Длительное лечение флуоксетином вызывает десенсибилизацию 5-HT4-рецепторов и снижение их функциональности в мозге крыс. J Neurochem 2009;110(3):1120–7.
38. Ванденберг Л.Н., Колборн Т., Хейс Т.Б., Хейндел Дж.Дж., Джейкобс-младший Д.Р., Ли Д.Х., Шиода Т., Сото А.М., фон Заал Ф.С., Уэлшонс У.В., Цёллер Р.Т. Гормоны и химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы: воздействие малых доз и немонотонные дозовые реакции. Endocr Rev 2012;33(3):378–455.
39. Конолли Р.Б., Лутц У.К. Немонотонные зависимости «доза-эффект»: механистическая основа, кинетическое моделирование и последствия для оценки рисков. Toxicol Sci 2004;77(1):151–7.
40. Иноуэ К., Кацура Э. Этиология и патология бери-бери. В: Симазоно Н., Кацура Э., редакторы. Тиамин и бери-бери. Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965.
41. МакГинли Дж. Дж., Фридман Б. Х. Вегетативные реакции на латерализованные холодовые раздражители и охлаждение лица. Психофизиология 2015;52(3):416–24.
42. Массод М.Ф., Макгуайр С.Л., Вернер К.Р. Анализ активности транскетолазы в крови. Am J Clin Pathol 1971;55(4):465–70.
43. Экклс Р., Экклс К.С. Асимметрия в вегетативной нервной системе с точки зрения носового цикла, мигрени, анизокории и синдрома Меньера. Ринология 1981;19(3):121–5.
44. Хоффман К.Ф., Палмер Д.М., Пападопулос Д. Дефицит витамина B12: клинический случай продолжающейся гиперпигментации кожи. Cutis 2003;71(2):127–30.
45. Джала С.С., Хейзелл А.С. Моделирование патофизиологии нейродегенеративных заболеваний при дефиците тиамина: последствия нарушения окислительного метаболизма. Neurochem Int 2011;58(3):248–60.
46. Киш Б. Синдром Хорнера, американское открытие. Bull Hist Med 1951;25:284.
47. Кларк К.В., Мэпстоун Р. Системная вегетативная нейропатия при открытоугольной глаукоме. Doc Ophthalmol 1987;64(2):179–85.
48. Элсрон Дж. С., Марсден К. Д., Грандас Ф., Куинн Н. П. Значение офтальмологических симптомов при идиопатическом блефароспазме. Eye 1988;2(4):435–9.
49. Корридан П., Найтингейл С., Машуди Н., Уильямс А.К. Острая закрытоугольная глаукома после инъекции ботулотоксина при блефароспазме. Br J Ophthalmol 1990;74(5):309–10.
50. Паскуале Л.Р. Сосудистая и вегетативная дисрегуляция при первичной открытоугольной глаукоме. Curr Opin Ophthalmol 2016;27(2):94–101.
51. Флорас Дж. С., Пониковски П. Симпатический/парасимпатический дисбаланс при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Eur Heart J 2015:ehv087.
52. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(1):3–10.
53. Шварц П.Дж., Перити М., Маллиани А. Синдром удлиненного интервала QT. Am Heart J 1975;89(3):378–90.
54. Энгель Г.Л. Внезапная и быстрая смерть во время психологического стресса: фольклор или народная мудрость?Ann Intern Med 1971;74(5):771–83. http://www.dinet.org/content/information-resources/pots/pots-symptoms-r96/.
55. «У вас есть вопросы к нашим медицинским консультантам?» Симптомы ПОТР. Информационная сеть по дизавтономии, 2013. http://www.dinet.org/index.php/information-resources/pots-place/pots-symptoms.

55. Стрит Э., Ашрафи М., Гривз Н., Гоулдсборо И., Багунейд М. Анатомические вариации соединительных ветвей в верхней грудной симпатической цепочке: исследование на трупах людей. Ann Vasc Surg 2016;34.
56. Ховагуимян А., Гиббонс Ч.Х. Диагностика и лечение боли при мелкоочаговой нейропатии. Curr Pain Headache Rep 2011;15(3):193–200.
57. Рентал В., Марин-Валенсия И., Эванс П.А. Дефицит тиамина, вызванный нервной анорексией: редкая причина периферической нейропатии и энцефалопатии Вернике в подростковом возрасте. Pediatr Neurol 2014;51(1):100–3.
58. Лонсдейл Д. Является ли эозинофильный эзофагит заболеванием, чувствительным к сахару. J Gastric Disord Ther 2016;2(1).
59. Лонсдейл Д. Эозинофильный эзофагит может быть заболеванием, чувствительным к сахару, — гормоны имеют значение. Hormones Matter 8 февраля 2016 г. https://www.hormonesmatter.com/eosinophilic-esophagitis-sugar-thiamine-sensitive/.
60. Росас-Баллина М., Трейси К.Дж. Неврология иммунной системы: нейронные рефлексы регулируют иммунитет. Neuron 2009;64(1):28–32.
61. Басси А., Боззали М. Потенциальные взаимодействия между вегетативной нервной системой и функциями более высокого уровня при неврологических и нейропсихиатрических заболеваниях. Front Neurol 2015;6.
62. Николини П., Кьюлла М.М., Мальфатто Г., Аббате К., Мари Д., Росси П.Д., Петтенуччо Э., Магрини Ф., Консонни Д., Ломбарди Ф. Вегетативная дисфункция при легких когнитивных нарушениях: данные спектрального анализа мощности вариабельности сердечного ритма в перекрестном исследовании методом «случай-контроль». PLoS One 2014;9(5):e96656.
63. Андерсон Дж. У., Ламберт Э. А., Сари К. И., Давуд Т., Эслер М. Д., Ваддади Г., Ламберт Г. У. Когнитивные функции, качество жизни, связанное со здоровьем, а также симптомы депрессии и тревожности нарушены у пациентов с синдромом постуральной ортостатической тахикардии (СОПТ). Front Physiol 2014;5:230.
64. Alkadhi K. Физиология и патофизиология мозга при психическом стрессе. ISRN Physiol 2013;2013.
65. Герман Дж. П., Острандер М. М., Мюллер Н. К., Фигейредо Х. Механизмы лимбической системы, регулирующие стресс: гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная ось. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;29(8):1201–13.
66. Смит С.М., Вейл В.В. Роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в нейроэндокринных реакциях на стресс. Диалоги клинической нейробиологии 2006;8(4):383.
67. Кидд П. Нейродегенерация из-за митохондриальной недостаточности: питательные вещества, стволовые клетки, факторы роста и перспективы восстановления мозга с помощью комплексного лечения. Altern Med Rev 2005;10(4):268–93.
68. Уоллес Д.К. Митохондриальная парадигма метаболических и дегенеративных заболеваний, старения и рака: рассвет эволюционной медицины. Annu Rev Genet 2005;39:359.
69. Капогианнис Д., Мэттсон М.П. Нарушение энергетического обмена и дисфункция нейронных цепей при когнитивных нарушениях и болезни Альцгеймера. Lancet Neurol 2011;10(2):187–98.
70. Прабакаран С., Суэттон Дж. Э., Райан М. М., Хаффакер С. Дж., Хуанг Дж. Дж., Гриффин Дж. Л., Уэйленд М., Фримен Т., Дадбридж Ф., Лилли К. С., Карп Н. А. Митохондриальная дисфункция при шизофрении: доказательства нарушения метаболизма мозга и окислительного стресса. Mol Psychiatry 2004;9(7):684–97.
71. Рот С.К., Боден Дж., Кэди Э., Джохал К., Таунсенд Дж.П., Уайатт Дж.С., Рейнольдс Э.О., Стюарт А.Л. Связь нарушений окислительного метаболизма головного мозга у новорожденных с результатами нейроразвития и окружностью головы в возрасте 4 лет. Dev Med Child Neurol 1997;39(11):718–25.
72. Зельник Н. и др. Митохондриальные энцефаломиопатии с признаками вегетативной и висцеральной дисфункции. Pediatr Neurol 1996;14(3):251–4.
73. Канджвал К. и др. Вегетативная дисфункция, проявляющаяся в виде ортостатической непереносимости у пациентов с митохондриальной цитопатией. Клиническая кардиология 2010;33(10):626–9.
74. Лю Ц-В, Ган Г, Суяма С, Гао К-Б. Внутриклеточный энергетический статус регулирует активность нейронов, вырабатывающих гипокретин/орексин: связь между энергией и поведенческими состояниями. J Physiol 2011;589(Pt 17):4157–66. http://dx.doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212514.
75. Тугас Г. Вегетативная нервная система при функциональных расстройствах кишечника. Gut 2000;47(Приложение 4). iv78–iv80.
76. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Медицинские гипотезы 2015;84(2):129–34.
77. Маассен А.Дж. и др. Митохондриальный диабет: молекулярные механизмы и клиническая картина. Диабет 2004;53(Приложение 1):S103–9. http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.2007. S103.
78. Тоуб Э.Х. Дисрегуляция мозжечка и неоднородность расстройств настроения. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:1381–4.
79. Альварес Г.А., Кинтана Д.С., Хики И.Б., Гуастелла А.Дж. Дисфункция вегетативной нервной системы при психических расстройствах и влияние психотропных препаратов: систематический обзор и метаанализ. J Psychiatry Neurosci 2016;41(2):89.
80. Мэддок Р.Дж., Буонокор М.Х., Коупленд Л.Е., Ричардс А.Л. Повышенная концентрация лактата в мозге при паническом расстройстве: динамическое исследование с помощью 1H-MRS. Mol Psychiatry 2009;14(5):537–45.
81. Паппенс М., Де Паутер С., Ванстенвеген Д., Ван ден Берг О., Ван Дист И. Психофизиологические реакции на CO₂ Int J Psychophysiol 2012;84(1):45–50.
82. Дратку Л. Паника, гипервентиляция и сохранение тревожности. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000;24(7):1069–89.

 

ГЛАВА 3

Митохондрии, тиамин и вегетативная дисфункция

Содержание

• Понимание митохондриальных нарушений: выход за рамки генетики 
• Первичные и вторичные митохондриальные нарушения 
• Совокупность митохондриальной генетики 
• Митохондриальная Энергетика 
• Митохондриальные основы макро- и микроэлементов 
• Помимо макронутриентов: клеточное дыхание зависит от витаминов 
• От рациона питания к АТФ: основные питательные вещества для функционирования митохондрий 
• Синтез ацетил-КоА 
• Альфа — окисление 
• Бета — окисление 
• Лактат 
• Носители электронов 
• Цепочка Переноса электронов 
• Окислительно-восстановительный Гомеостаз: Антиоксиданты 
• Химический состав тиамина и функция митохондрий 
• Тиамин 
• Тиаминмонофосфат 
• Более глубокий взгляд на TPP и комплекс пируватдегидрогеназы 
• TPP аллостерически регулирует белки TCA и ETC 
• Тиамин в нервной функции 
• Тиамин в головном мозге 
• От рациона питания до митохондрий: понимание переносчиков тиамина 
• Переносчики тиамина 
• Современный дефицит тиамина и повреждение митохондрий 
• Низкокалорийное недоедание: недооценённый фактор риска заболеваний 
• Современный дефицит питательных веществ в контексте 
• Достаточность тиамина является хрупкой 
• Голые калории и дефицит тиамина 
• Природные ингибиторы тиамина: Тиаминазы 
• Из исследования крупного рогатого скота 
• Фармакологически вызванный дефицит тиамина и повреждение митохондрий 
• Химические вещества окружающей среды блокируют поглощение тиамина 
• Дефицит питательных веществ, митохондрии и вегетативная нервная система 
• Распознавание дефицита тиамина при оказании клинической помощи 
• Переосмысление питания
• Список литературы 

Дефекты митохондрий приводят к целому ряду заболеваний. Независимо от того, являются ли эти дефекты результатом наследственных генетических отклонений, приобретённых генетических повреждений или более коварных функциональных нарушений, митохондропатии лежат в основе многих современных заболеваний. Мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК), которые когда-то считались редкостью, всё чаще выявляются у широких слоёв населения. По оценкам, распространённость составляет от 1:4000¹ до 1:500² при рассмотрении функциональных нарушений в митохондриях. Если учесть, что функциональные нарушения в митохондриях могут быть вызваны эпигенетическими изменениями³ в ядерной ДНК (яДНК), которая взаимодействует с митохондриями⁴, в самой мтДНК⁵, факторами окружающей среды, такими как воздействие токсичных веществ⁶, дефицит питательных веществ⁷, или их сочетанием, то можно предположить, что распространённость митохондриальных заболеваний может быть гораздо выше. Независимо от причины, при поражении митохондрий можно с уверенностью сказать две вещи: вегетативная нервная система будет каким-то образом нарушена, и в этом будет задействован тиамин.

В предыдущей главе мы рассмотрели вегетативную нервную систему на высоком уровне: от структуры к функциям и от архитектуры к химии, уделив особое внимание региональным проявлениям дизавтономии и намекнув на молекулярные механизмы. В этой главе мы рассмотрим дизавтономию с самого начала: от молекулярных каскадов в митохондриях до клеточных сигнальных путей, управляющих дизавтономическими реакциями. Мы рассмотрим химию тиамина от поступления в организм до метаболизма, его роль в ферментативных и неферментативных реакциях и его влияние на вегетативную функцию.

ПОНИМАНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ВЫХОД ЗА ПРЕДЕЛЫ ГЕНЕТИКИ

Хотя у большинства людей сложилось впечатление, что митохондриальная болезнь — это расстройство, проявляющееся при рождении, на самом деле она может проявиться в любом возрасте. Благодаря достижениям в области генетики и молекулярной биологии за последнее десятилетие было обнаружено, что митохондриальная болезнь вовсе не является редким заболеванием. Действительно, митохондрии вовлечены в широкий спектр, казалось бы, независимых процессов заболевания, включая кардиомиопатию,⁸ сахарный диабет 1 и 2 типов, ⁹ ожирение, ¹⁰ шизофрению, ¹¹ биполярное расстройство, ¹² деменцию и болезнь Альцгеймера (AD), ¹³ болезнь Паркинсона, ¹⁴ эпилепсию, ¹⁵ сердечно-сосудистые заболевания, ¹⁶ синдром хронической усталости,¹⁷ пигментный ретинит, ¹⁸ синдромы нарушения моторики желудочно-кишечного тракта,¹⁹ заболевания щитовидной железы, ²⁰ невропатия,²¹ и рак, ²² и это лишь некоторые из них. Наиболее важным для наших целей является то, что митохондриальный дисбаланс лежит в основе бери-бери и нарушений вегетативной функции.^23,24 Огромное разнообразие состояний, связанных с функцией митохондрий, поднимает важный вопрос о причинах заболеваний: как столь многие различные болезненные процессы могут быть связаны с повреждением митохондрий? Возможно, более уместный вопрос звучит так: почему мы не обращаемся к митохондриям во всех болезненных процессах? И, соответственно, почему мы не ищем способы улучшить работу митохондрий? В какой-то степени ответы кроются в ограничениях, накладываемых номенклатурой, используемой для описания митохондриальных заболеваний. То есть, несмотря на десятилетия доказательств обратного, мы возлагаем вину за болезни на генетику и не признаём, что работу митохондрий можно улучшить задолго до возникновения мутаций.

Первичные и вторичные Митохондриальные нарушения

Традиционно митохондриальные заболевания классифицировались как первичные или вторичные, где первичные митохондриальные заболевания представляют собой наследственные мутации мтДНК, а вторичные заболевания указывают на более функциональные или приобретённые патологические процессы, связанные с образом жизни. С ростом понимания того, что митохондриальные функции можно изменить, и последующими плейотропными клиническими проявлениями, различие между первичными и вторичными митохондриальными заболеваниями стало размытым, но, к сожалению, не исчезло полностью. Мы твёрдо придерживаемся мнения, что генетика — это болезнь или здоровье. В случае с митохондриями, возможно, даже в большей степени, чем в любой другой области, генетика, особенно митохондриальная генетика, является лишь одним из компонентов гораздо более сложной картины. Хотя верно, что наследственные мутации в мтДНК могут нанести вред здоровью организма, верно и то, что между мутацией и проявлением заболевания нет однозначной связи.²⁵ Мутации мтДНК объясняют лишь 15% случаев митохондриальных заболеваний.²⁶ Более того, в семьях с явными генетическими особенностями, вызванными мутациями мтДНК, фенотипическое проявление заболевания часто бывает весьма разнообразным.²⁷ В некоторых случаях у членов одной семьи, имеющих одинаковую совокупность мутаций мтДНК, наблюдаются совершенно разные состояния здоровья и заболевания. Симптомы проявляются не только по-разному, но и в разном возрасте. Некоторые люди болеют с рождения или в раннем детстве, в то время как другие заболевают только во взрослом возрасте, если заболевают вообще.²⁸ Это говорит о том, что дело не только в наследственности. Доказательства очевидны: в случае с митохондриями, по-видимому, существует необходимый порог воздействия стрессовых факторов, мутационная нагрузка, которая должна быть достигнута, прежде чем патогенез проявится.²⁹

Технический термин, обозначающий разнообразие проявлений заболеваний, связанных с мтДНК, — это гетероплазмия, представляющая собой совокупное соотношение нормальной мтДНК и мутировавшей мтДНК. По мере увеличения количества дефектов мтДНК возрастает и предрасположенность к заболеваниям. Однако механизмы, с помощью которых распространяется гетероплазмия, возникают в результате взаимодействия с окружающей средой: под воздействием внешних или внутренних факторов стресса. Это означает, что, хотя мутации мтДНК действительно наследуются, они также индуцируются, а если они индуцируются, то реагируют на переменные окружающей среды: переменные, которые можно изменять и контролировать как во благо, так и во вред. Это важный момент, о котором часто забывают в нашем стремлении выявить генетических виновников.

Совокупность митохондриальной генетики

Хорошо известно, что мтДНК наследуется от матери. Митохондрии из сперматозоидов попадают в яйцеклетку, но не передают генетическую информацию эмбриону. Митохондрии отцовского происхождения помечены убиквитином, чтобы их можно было уничтожить внутри эмбриона.³⁰ Таким образом, дефект в клеточной передаче митохондрий приводит к форме материнского наследования. Менее изучены тесно скоординированные взаимодействия между нДНК и мтДНК, которые поддерживают функцию митохондрий. Действительно, большинство из примерно 1500 митохондриальных белков, необходимых для нормального функционирования митохондрий, транскрибируются из ядерных генов и транслируются в цитозоле клетки, прежде чем попасть в митохондрии, ³¹ что указывает на отцовский вклад в этот тип наследования, характерный для материнских генов. Более того, как нДНК подвержена эпигенетическим изменениям, взаимодействиям с окружающей средой, которые эффективно изменяют активность гена, так и мтДНК ²⁶, возможно, даже в большей степени из-за отсутствия защитных гистонов. И наоборот, митохондрии способны инициировать эпигенетические изменения в ядерной ДНК, и эта взаимная связь только недавно начала проясняться.³ Конечным общим результатом этих взаимодействий может быть накопление так называемых de novo мутаций мтДНК: мутаций, которые возникают в любой момент жизни, от ооцита до старости³², под воздействием множества факторов окружающей среды. Таким образом, функционирование митохондрий не является жёстко запрограммированным, а адаптируется на протяжении всей жизни, и некоторые из этих адаптаций приводят к мутациям.

Несмотря на признание того, что жизнь порождает вторичные или новые мутации и что, как только эти мутации достигают определённого порога, возникает заболевание, мы всё ещё находимся в ловушке номенклатуры, которая связывает заболевание с генетикой. Независимо от того, является ли митохондриальная гетероплазмия наследственной или приобретённой, это концепция, основанная на генетических изменениях. Она не учитывает функциональные нарушения, которые должны предшествовать возникновению мутации. То есть до того, как эпигенетические изменения будут распознаны, а новые мутации достигнут заметной гетероплазматической доли, произойдут функциональные изменения в активности митохондрий; изменения в работоспособности, обеспечивающие выживание клеток, которые либо будут эффективно контролироваться, либо нет, и если нет, то вызовут повреждения.

То, что определяет, приводят ли митохондриальные стрессоры к мутациям и приводят ли эти мутации к патологиям, может быть связано как с типом стрессора, так и со способностью человека адаптироваться и противостоять воздействию. Мы считаем, что это недостающий фрагмент митохондриальной головоломки. Именно здесь в игру вступает окислительный метаболизм, где важную роль играют секвестрация Ca²⁺, гомеостаз металлов, стероидогенез и передача сигналов от инфламмасом, где важную роль играют морфология митохондрий, способность к делению и слиянию, а также каскады гибели митохондрий, и где функционирование митохондрий на самых фундаментальных уровнях определяет, как и где возникают болезнетворные процессы. Нарушения в этих функциях, будь то в результате мутаций мтДНК или до них, играют ключевую роль в возникновении современных заболеваний и чаще всего игнорируются в пользу генетических решений.

Митохондриальная Энергетика

Митохондриальная энергетика лежит в основе функционирования клеток. Это настолько важно для жизни, что до недавнего времени в современной медицине этому не уделялось должного внимания. Митохондрии — это «двигатели» каждой клетки, где пища преобразуется в энергию. Если митохондрии работают неэффективно или не могут удовлетворить потребности организма в условиях меняющейся окружающей среды, то не только митохондрии начинают отказывать, но и клетки, в которых они находятся, что приводит к повреждению тканей и органов. Эти функциональные изменения в митохондриях могут не только вызывать заболевание независимо от повреждения мтДНК, но и, когда они являются достаточно тяжелыми или хроническими, вызывать повреждение мтДНК. Таким образом, эффективность и гибкость митохондрий являются ключевыми компонентами здоровья организма и во многом определяют, можно ли предотвратить экологический стресс или эффективно управлять им. Точно так же, как вегетативная система поддерживает гомеостаз и выживание организма в условиях постоянно меняющейся окружающей среды, митохондрии должны реагировать на молекулярные сигналы, вызываемые теми же самыми стрессорами, чтобы поддерживать клеточный гомеостаз и выживание. В этом отношении митохондрии похожи на миниатюрную вегетативную нервную систему, которая распознаёт опасность, сигнализирует о соответствующей реакции и адаптируется соответствующим образом. То, насколько хорошо митохондрии реагируют и адаптируются, определяется не только генетикой, но и доступными ресурсами, например, питательными кофакторами, которые обеспечивают функции митохондрий.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ МАКРО- И МИКРОНУТРИЕНТОВ

Наиболее известная функция митохондрий — преобразование питательных веществ в клеточную энергию, или АТФ. То есть в ходе ряда ферментативных реакций молекулы углерода из макронутриентов (жиров, аминокислот и углеводов) извлекаются или катаболизируются в процессе окислительного фосфорилирования, или окислительного метаболизма. Полученные электроны затем используются для питания других ферментативных реакций, в результате чего образуются молекулы АТФ. Затем АТФ покидает митохондриальный матрикс через обменник во внутренней мембране митохондрий и используется для обеспечения энергией всех митохондриальных и клеточных функций, требующих энергии. Это традиционный взгляд на митохондрии: питание поступает, энергия расходуется.

В соответствии с этой точкой зрения, при рассмотрении питательных веществ, необходимых для функционирования митохондрий, в подавляющем большинстве исследований речь идёт о макронутриентах — жирах, белках и углеводах, которые в конечном итоге преобразуются в АТФ. Некоторые из последних исследований показывают, что снижение потребления этих макронутриентов приводит к повышению эффективности работы митохондрий и замедлению старения и возрастных дегенеративных заболеваний.³³ Предполагается, что все питательные вещества одинаково полезны, например, например, калории есть калории, и независимо от того, откуда взялись эти калории, конечным результатом будет АТФ. Действительно, с точки зрения митохондрий, каждое топливо, независимо от его происхождения, будет расщеплено до углеродного скелета, и в результате ряда реакций конечным продуктом будет АТФ — клеточная энергия. В этом смысле источник топлива не имеет большого значения: конечным результатом всегда будет АТФ. Однако, и это большое «однако», в этой точке зрения не учитывается, что для преобразования жиров, белков или углеводов в АТФ существует целая цепочка ферментативных реакций, для правильного функционирования которой абсолютно необходимы некалорийные микроэлементы — витамины и минералы. Митохондрии не могут преобразовывать пищевое топливо в клеточное топливо без сопутствующих микроэлементов. Простое сокращение потребления макронутриентов, хотя и может снизить нагрузку на митохондрии, тем самым вызывая благоприятные компенсаторные реакции и позволяя ферментам «наверстать упущенное», никак не решает основную проблему, которая заключается в том, что ферментный аппарат в митохондриях испытывает голод, и из-за этого они не только не могут справляться с нагрузкой, необходимой для поддержания гомеостаза, но и запускают ряд компенсаторных реакций, которые приводят к повреждениям и многим заболеваниям, которые мы наблюдаем в современной медицине.

Помимо макроэлементов: Клеточное дыхание зависит от витаминов

Чтобы проиллюстрировать важность пищевых микроэлементов, давайте вкратце рассмотрим самую базовую из операций — аэробное дыхание клеток. Для эффективного аэробного дыхания и преобразования углеводов, наиболее часто потребляемых продуктов в западной диете, в АТФ нам нужен постоянный приток кислорода и 22 необходимых микроэлемента. При отсутствии кислорода и/или микроэлементов аэробное дыхание нарушается. Чтобы компенсировать это, энергия вырабатывается анаэробно, что гораздо менее эффективно. При аэробном дыхании выработка АТФ из глюкозы с помощью митохондриальных путей примерно в 13 раз выше, чем при ферментации. Хотя анаэробный метаболизм является эффективным адаптивным механизмом в краткосрочной перспективе, в долгосрочной перспективе он губителен для клеточных функций.

Недостаток кислорода приводит к переходу от аэробного к анаэробному дыханию. На первый взгляд, транспортировка кислорода кажется простой задачей. При отсутствии травм, закупорки сосудов, респираторных заболеваний или чрезмерных физических нагрузок кислород всегда доступен и автоматически используется для окисления. Однако исследования, проведённые за последние несколько десятилетий, показывают, что для насыщения кислородом требуются витамины и минералы. То есть эффективность насыщения крови кислородом и клеточного дыхания зависит от содержащихся в пище витаминов и минералов.³⁴ Первые исследователи бери-бери знали об этом несколько десятилетий назад. Одним из основных признаков бери-бери было несоответствие уровня кислорода в артериальной и венозной крови, при этом в артериальной крови уровень кислорода был неизменно ниже.³⁵ Однако японские исследователи показали, что внутривенное введение производного тиамина, тиаминпропилдисульфида, вызывает повышение уровня оксигемоглобина без каких-либо изменений в дезоксигемоглобине.³⁶ Аналогичным образом кокарбоксилаза (также известная как тиаминпирофосфат, TPP), введённая собакам, подвергшимся эндотоксическому шоку, предотвратила ухудшение метаболических функций и улучшила поддержание нормального потребления кислорода. Также наблюдалось значительное улучшение среднего артериального давления и сердечного индекса.³⁷

Дефицит молекулярного кислорода, называемый псевдогипоксией, развивается в ответ на нехватку питательных веществ, в частности тиамина. Как и при ишемической гипоксии, гипоксия, вызванная дефицитом тиамина, вынуждает переключаться на менее эффективный анаэробный метаболизм. В краткосрочной перспективе этот переход является жизненно важной компенсаторной реакцией. Однако в долгосрочной перспективе снижение уровня АТФ становится проблемой, запуская дополнительные реакции, которые в конечном итоге губительны для митохондрий и клеток/тканей/органов, в которых они находятся.

Одной из компенсаторных реакций, наблюдаемых при гипоксии, является сопутствующее увеличение экспрессии генов, опосредованной фактором, индуцируемым гипоксией (HIF1α). HIF1α и его аналоги (HIF1β, HIF2α и HIF3α) являются основными регуляторами кислородного гомеостаза, ³⁸ активирующимися в состояниях, когда клетки испытывают недостаток кислорода. ³⁹ Единственная цель белков HIF — адаптироваться к состоянию с низким содержанием кислорода и способствовать выживанию клеток. Активация HIF-1 активирует по меньшей мере 100 других белков, которые способствуют доставке кислорода и питательных веществ к клеткам: белки, участвующие в ангиогенезе, эритропоэзе и метаболизме железа, метаболизме глюкозы, факторах роста и, что интересно, в апоптозе³⁹ (избирательная гибель клеток является важным компонентом выживания). Белки HIF-1 также взаимодействуют с активируемыми тиамином митохондриальными ферментами⁴⁰, участвующими в окислительном метаболизме, что позволяет предположить наличие потенциальных механизмов восприятия и передачи сигналов, которые связывают дефицит тиамина, снижение окисления и активацию HIF-1. Примечательно, что сверхэкспрессия HIF была выявлена при раке и ишемических заболеваниях, а также при множестве других, казалось бы, совершенно разных болезненных процессов, таких как эндометриоз, ⁴¹ различные аутоиммунные заболевания, ⁴²⁴² и, конечно, при дефиците тиамина.

Дефицит питательных микроэлементов приводит к гипоксии, возможно, не такой очевидной, как в экстренных случаях, таких как инсульт, сердечный приступ или другие травмы, или даже при интенсивных физических нагрузках, но всё равно это эквивалент гипоксии. Последствия этого ошеломляют. Клеточное дыхание зависит не только от вдыхаемого кислорода, но и от наличия в пище витаминов и минералов. Эти витамины и минералы содержатся не во всех продуктах в одинаковом количестве и легко вымываются из организма обычными лекарствами. Поскольку дефицит тиамина вызывает экспрессию генов, опосредованную HIF-1α, аналогичную той, что наблюдается при гипоксическом стрессе, ³⁴ трудно не задаться вопросом, не могут ли дефициты тиамина и/или других микроэлементов быть основными общими путями развития и/или поддержания заболеваний.

Рисунок 3.1 Базовый гликолиз. КоА, кофермент А; ГАМК, гамма-аминомасляная кислота; PDHC, комплекс пируватдегидрогеназы; αKDGH, альфа-кетоглутаратдегидрогеназа.

 

Чтобы понять, какие питательные вещества необходимы для функционирования митохондрий (рис. 3.1), полезно рассмотреть, обеспечивают ли современные методы питания необходимыми ресурсами для предотвращения заболеваний.

ОТ ДИЕТЫ К АТФ: ВАЖНЕЙШИЕ ПИЩЕВЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ МИТОХОНДРИЙ

От самой базовой функции кислородного гемостаза до сложной химической реакции, которая преобразует пищевое топливо в клеточное топливо, — витамины и минералы играют важнейшую роль. От пирувата до ацетил-кофермента А (ацетил-КоА) — первые этапы клеточной биоэнергетики, на которых происходит углеводный обмен, требуют не менее 10 питательных веществ. Ферменты пируватдегидрогеназного комплекса (ПДГК), которые участвуют в этом процессе и эффективно регулируют поступление углеводов в цикл лимонной кислоты, также называемый циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), сильно зависят от тиамина (B1). Другие питательные вещества, такие как рибофлавин (B2), ниацин (B3), пантотеновая (B5) и липоевая кислоты, а также железо, сера, цистеин, магний и марганец, также необходимы по мере продвижения по пути гликолиза.

Синтез ацетил-КоА

Ацетил-КоА, образующийся в результате окисления пирувата или бета-окисления жирных кислот, причем и то, и другое зависит от присутствия тиамина в качестве лимитирующего фактора, является единственным топливом, участвующим в цикле ТСА или лимонной кислоты. Именно окисление ацетатной части ацетил-КоА приводит к образованию углекислого газа и воды. Высвобождаемая таким образом энергия затем улавливается в форме АТФ. Уровень кальция в матриксе митохондрий может значительно повышаться, что необходимо для активации изоцитратдегидрогеназы — одного из ключевых регуляторных ферментов цикла лимонной кислоты.

Ацетил-КоА является субстратом для ацетилхолина, основного нейромедиатора вегетативной нервной системы, общего для симпатической и парасимпатической ветвей, а также миелина — защитной оболочки, окружающей аксоны⁴³ нервной системы.

Альфа — окисление

В настоящее время известно, что TPP необходим в качестве кофактора для 2-гидроксиацил-КоА-лиазы (HACL1)⁴⁴ при альфа-окислении в пероксисомах. Этот фермент участвует в альфа-окислении фитановой кислоты и 2-гидроксижирных кислот с прямой цепью. Хотя ген HACL1 был картирован на хромосоме 3p25, с этим геном не было связано никаких заболеваний, поэтому фенотип неизвестен. Авторы отмечают, что можно ожидать, что в клинических условиях, когда потребление тиамина с пищей ограничено, альфа-окисление будет нарушено, что приведёт к накоплению фитановой кислоты и 2-гидроксижирных кислот с прямой цепью. Обнаружение этих веществ в моче дало бы нам новую информацию о последствиях дефицита тиамина.

Бета — окисление

Бета-окисление, продолжение альфа-окисления, окисляет жирные кислоты и требует наличия L-карнитина.⁴⁵

Лактат

Для переработки лактата требуется тиамин. В отсутствие молекулярного кислорода анаэробный метаболизм перерабатывает молочную кислоту, а пируват выступает в качестве акцептора водорода. Ферменты, участвующие в этих реакциях, — пируватдегидрогеназа и лактатдегидрогеназа⁴⁶ — зависят от тиамина. При накоплении лактата в мышцах, будь то из-за физической нагрузки и сопутствующей потребности в кислороде или из-за дефицита тиамина, наступает мышечная усталость. В отделениях интенсивной терапии дефицит тиамина встречается часто. Пример 3.1 иллюстрирует роль тиамина в эффективном использовании лактата.⁴⁷

Пример 3.1 Лактоацидоз, вызванный дефицитом тиамина

Сообщалось о трёх госпитализированных пациентах, получавших парентеральное питание без витаминных добавок. У всех них был тяжёлый лактат-ацидоз и нестабильное состояние кровообращения, тяжёлая форма нарушения сознания, близкая к коме, и энцефалопатия Вернике. Внутривенное введение тиамина и магния привело к быстрому и заметному восстановлению кислотно-щелочного баланса, гемодинамической стабильности и исчезновению неврологических нарушений.

Носители электронов

Каждый из этих путей является энергозависимым и использует энергию, высвобождающуюся в результате этих процессов, для восстановления переносчиков электронов — никотинамидадениндинуклеотида (НАД⁺), в результате чего образуется НАДН, и флавинадениндинуклеотида (ФАД), в результате чего образуется ФАДН2. Для НАД и ФАД требуются ниацин и рибофлавин соответственно.⁴⁸

Цепочка Переноса электронов

Затем энергия электронов используется для перекачивания ионов водорода (протонов) в межмембранное пространство митохондрий. Для пяти комплексов цепи переноса электронов (ЦПЭ) требуются дополнительные питательные вещества, в том числе убихинон, рибофлавин, железо, сера и медь.⁴⁹ Убихинон, или кофермент Q (CoQ), переносит электроны от комплексов I и II к комплексу III.⁵⁰ Для синтеза CoQ необходимы витамины B2, B6, B12, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, ниацин и витамин C. Для синтеза гема, необходимого для работы комплекса IV, требуется семь питательных веществ: пиридоксин (B6), пантотеновая кислота (B5), цинк, рибофлавин, железо, медь и биотин (B7). ⁷ Дефицит биотина приводит к потере функциональности комплекса IV непосредственно из-за снижения синтеза гема. ⁵¹ Дефицит питательных веществ, влияющих на работу комплекса IV, приводит к утечке окислителей и повреждению ДНК, что вызывает разрушение митохондрий и старение клеток.⁷ Наконец, синтез АТФ происходит в комплексе V. Препятствия в выработке АТФ ставят под угрозу функционирование и жизнеспособность клеток, что в конечном итоге приводит к их гибели.

Окислительно-восстановительный Гомеостаз: Антиоксиданты

В качестве побочного продукта выработки АТФ как при физиологическом, так и при патологическом переносе электронов митохондрии выделяют активные формы кислорода (АФК). При нормальной жизнедеятельности 1–5% всего кислорода, потребляемого клеткой, преобразуется в АФК. Избыток АФК цитотоксичен. Однако в низких концентрациях АФК действуют как важнейшие сигнальные молекулы, которые абсолютно необходимы для передачи сигналов и экспрессии генов в различных процессах, связанных с реакцией на повреждение.⁵² Окислительно-восстановительный гомеостаз, своего рода⁵³ равновесие между про- и антиоксидантами, поддерживается рядом факторов, в том числе питательными веществами. Коэнзим Q⁵⁴, липоевая кислота⁵⁵ и витамины C⁵⁶, E⁵⁷, ниацин⁵⁸, фолиевая кислота⁵⁹ и витамин D⁶⁰ являются свободными радикалами-поглотителями или антиоксидантами. Эти питательные вещества, наряду с глутатионом⁶¹, известным как главный антиоксидант (который зависит от витамина C и тиамина⁶² и других пищевых предшественников),⁶³ играют важную роль в поддержании равновесия АФК с помощью нескольких механизмов. Например, липоевая кислота участвует примерно в 200 антиоксидантных и защитных ферментативных реакциях.⁴⁸

Повреждённые митохондрии или митохондрии с дефицитом питательных веществ увеличивают выработку АФК, как и перегрузка макронутриентами, одновременно снижая окислительно-восстановительную способность. ⁶⁴ Без надлежащего баланса микроэлементов, необходимых для поддержания эффективности митохондрий и снижения выработки АФК, запускается каскад окислительных повреждений, клеточного старения и заболеваний.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ТИАМИНА И ФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ

Очевидно, что питательные вещества имеют решающее значение для функционирования митохондрий. В частности, тиамин выполняет особую роль своего рода «привратника», регулирующего каждый из энергетических путей. Помимо участия в энергетическом метаболизме, тиамин имеет решающее значение для других аспектов функционирования митохондрий. Культивирование клеток нейробластомы в условиях дефицита тиамина приводит к признакам некроза. Митохондрии перестают взаимодействовать друг с другом, а их кристы дезорганизуются. Глутамат, образующийся из глутамина, больше не окисляется и накапливается. При добавлении тиамина в клетки потребление кислорода увеличивается, дыхательная функция восстанавливается, а нормальная морфология митохондрий восстанавливается в течение 1 часа.²³ В оставшейся части этой главы рассматривается роль тиамина в функционировании митохондрий (рис. 3.2).

Тиамин

Тиамин, один из первых витаминов, который был открыт и синтезирован, содержится в нежирной свинине и других видах мяса, зародышах пшеницы, печени и других субпродуктах, птице, яйцах, рыбе, бобах, горохе, орехах и цельнозерновых продуктах. Молочные продукты, фрукты и овощи не являются хорошими источниками. Рекомендуемая суточная норма составляет 0,5 мг на 1000 ккал. Хотя этого может быть достаточно для обычного человека, придерживающегося здорового питания, это может быть лишь минимальным потреблением. Значительные потери происходят при приготовлении пищи или другой термической обработке продуктов питания.

Рисунок 3.2 Роль тиаминпирофосфата в функционировании митохондрий. BCKDH, комплекс α-кетокислотдегидрогеназы с разветвленной цепью; КоА, кофермент А; ТПФ, тиаминпирофосфат.

 

Полифенольные соединения в кофе и чае могут инактивировать тиамин, поэтому чрезмерное употребление этих напитков может ухудшить усвоение тиамина.⁶⁵

Хотя TPP является наиболее известным соединением тиамина, по крайней мере, три других тиаминофосфата встречаются в природе в большинстве клеток. Тиаминтрифосфат (TTP) и недавно открытый аденозинтрифосфат (TTP) аденозина иллюстрируют сложность биохимии тиамина.⁶⁶

Тиамин состоит из пиримидинового кольца (2,5-диметил-6-аминопиримидин) и тиазолиевого кольца (4-метил-5-гидроксиэтил-тиазол), соединённых метиленовым мостиком, и встречается в организмах млекопитающих как минимум в четырёх формах: свободный тиамин и три фосфорилированных соединения. Существуют некоторые доказательства существования метилированного тиамина.⁶⁷ Наличие в клетках млекопитающих свободного тиамина и тиаминмонофосфата (ТМП), соответственно, предшественника и продукта дефосфорилирования активного кофермента, можно объяснить хорошо известной активностью ТМП.

Тиаминмонофосфат

TMP является промежуточным продуктом при гидролизе TPP до тиамина, а не при его синтезе. TPP образуется непосредственно путём пирофосфорилирования тиамина из АТФ. Избыток тиамина может в ограниченной степени накапливаться в печени и эритроцитах в форме TPP. При снижении уровня тиамина в крови накопленный TPP может гидролизоваться до TMP, который затем гидролизуется до тиамина и высвобождается в кровоток. Специфических тиаминпирофосфатаз или тиаминмонофосфатаз не описано, и биологическая роль ТМФ неизвестна. Под действием щелочной фосфатазы ТМФ также может образовываться в кишечнике из ТМФ, присутствующего в потребляемой пище.⁶⁸

Тиаминпирофосфат

Также известный как тиаминдифосфат или кокарбоксилаза, ТПФ выполняет множество биохимических функций в энергетическом метаболизме.

1. ТПФ — это кофактор для ферментативных реакций, расщепляющих альфа-кетокислоты. Давно известно, что он активирует декарбоксилирование пирувата в ПДГК и является фактором, ограничивающим скорость реакции. Этот комплекс представляет собой группу ферментов и кофакторов, которые образуют ацетил-КоА. Он конденсируется с оксалоацетатом, образуя цитрат — первый компонент цикла лимонной кислоты. Поскольку пируват образуется из глюкозы по пути Эмбдена — Мейергофа, следует подчеркнуть, что энергия, получаемая при окислении глюкозы, зависит от ТПФ. Мутация в декарбоксилирующем компоненте пируватдегидрогеназы была причиной периодических эпизодов клинической тиамин-зависимой мозжечковой атаксии.⁶⁹
2. TPP играет ту же роль в декарбоксилирующем компоненте альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, которая участвует в последовательном метаболизме пирувата в цикле лимонной кислоты. У трёх братьев и сестёр была описана мутация, которая привела к смерти в возрасте 30 месяцев.⁷⁰
3. TPP активен в дегидрогеназе аминокислот с разветвлённой цепью (лейцина, изолейцина и валина), которая по структуре похожа на пируватдегидрогеназу. Тиамин и магний являются кофакторами для декарбоксилирующего компонента ферментного комплекса. Сообщалось о реакции на кленовый сироп у пациентов с дефицитом тиамина.⁷¹
4. Несмотря на то, что глиоксалаза и метилглиоксаль были обнаружены у крыс с дефицитом тиамина⁷², а диабет стал первым заболеванием, при котором появились доказательства повышенного образования метилглиоксаля, необходимы дальнейшие клинические исследования. Разработка высокодозной терапии тиамином для лечения диабетической нефропатии на ранних стадиях позволяет предположить, что глиоксалазная система, вероятно, будет и дальше привлекать внимание исследователей. ⁷³ Накопление триозофосфатов и повышенное образование метилглиоксаля при внутриклеточной гипергликемии приводят к осложнениям диабета. Чтобы оценить влияние добавок с тиамином на накопление триозофосфатов и образование метилглиоксаля при клеточной гипергликемии, эксперимент in vitro с эритроцитами человека в условиях гипергликемии показал, что добавки с тиамином повышают активность транскетолазы, снижая концентрацию триозофосфатов и образование метилглиоксаля.⁷⁴

С клинической точки зрения в каждом из этих ферментных комплексов была описана ферментативная недостаточность и зависимость от тиамина.⁷⁵

Более глубокая перспектива TPP и комплекса пируватдегидрогеназы

Процесс окислительного дегидрирования — сложная реакция. Для окисления пирувата необходимы три фермента и пять коферментов, а весь комплекс известен как ПДГК. Его совокупная активность регулируется концентрацией АТФ. Сначала образуется гидроксиэтильное производное тиазольного кольца ТПФ. Затем гидроксиэтильная группа переносится на один из атомов серы циклической дисульфидной группы липоевой кислоты. Она ковалентно связана с дигидролипоилтрансацетилазой, вторым ферментом в комплексе. Липоевая кислота восстанавливается до дитиоловой формы; ацетильная группа ферментативно переносится на тиоловую группу КоА, образуя ацетил-КоА, который покидает комплекс в свободной форме. Дигидролипоилдегидрогеназа, содержащая восстанавливаемый кофермент ФАД, повторно окисляет дигидролипоилтрансацетилазу до дисульфидной формы, а ФАД действует как рецептор водорода. Восстановленный ФАД (FADH2) вновь окисляется НАД⁺, восстанавливая ФАД и образуя НАДН. НАДН переносит электроны в ЭТЦ.

TPP также служит коферментом во многих ферментных системах, участвующих в превращении альфа-кетокислот в ацитоины, альдегиды, карбоновые кислоты и ацилфосфаты.⁶⁹

Это кофактор фермента транскетолазы, который дважды встречается в гексозомонофосфатном шунте (ГМФШ). ⁷⁶ ГМФШ, также называемый пентозофосфатным циклом, — это альтернативный путь окисления глюкозы, который обеспечивает пентозофосфатом синтез нуклеотидов и поставляет восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат для синтетических путей, включающих гидроксилирование стероидов и синтез жирных кислот. Доля глюкозы, метаболизируемой этим путём, высока в лактирующей молочной железе, коре надпочечников, лейкоцитах и эритроцитах, и, следовательно, TPP играет важную роль в этих метаболических процессах. Поскольку этот путь присутствует в эритроцитах, измерение активности транскетолазы в этих клетках является полезным лабораторным тестом на дефицит TPP.

TPP Аллостерически регулирует белки TCA и ETC

Помимо роли кофермента, TPP также регулирует экспрессию и активность множества дополнительных митохондриальных белков в цикле трикарбоновых кислот и электрон-транспортной цепи, включая сукцинат-тиокиназу, сукцинатдегидрогеназу, малатдегидрогеназу, глутаматдегидрогеназу и пиридоксалькиназу.⁷⁷ Например, у мышей с дефицитом тиамина сукцинат-тиокиназа и сукцинатдегидрогеназа — ферменты, которые обычно не ассоциируются с дефицитом тиамина, — снижены в той же степени или даже сильнее, чем ферменты пируватдегидрогеназы (рис. 3.2). Сукцинат-тиокиназа (также называемая сукцинил-КоА-синтетазой) образует мультиферментный комплекс с ферментами альфа-кетоглутаратдегидрогеназы⁷⁸ и катализирует превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Сукцинатдегидрогеназа присутствует в цикле трикарбоновых кислот, где она окисляет сукцинат до фумарата⁷⁹ и использует электроны, образующиеся в результате этой реакции, для катализа восстановления убихинона до убихинола в комплексе II ЭТЦ. Таким образом, сукцинатдегидрогеназа связывает цикл трикарбоновых кислот с электрон-транспортной цепью. Есть некоторые свидетельства того, что фермент действует как своего рода датчик и регулятор убихинона (CoQ10).⁸⁰ Напомним, что CoQ10 играет ключевую роль в переносе электронов, а значит, недостаток тиамина может привести не только к нарушению цикла трикарбоновых кислот, но и к нарушению электрон-транспортной цепи. Например, дефицит сукцинатдегидрогеназы связан с целым рядом различных заболеваний, включая энцефалопатии.⁸¹ Аналогичным образом, дефицит CoQ10 становится важным компонентом митохондриальных заболеваний.⁸² Дефицит тиамина связан с обоими этими явлениями.

Как и следовало ожидать, при снижении активности сукцинатдегидрогеназы возникают компенсаторные реакции. Одна из таких компенсаторных реакций, предназначенная для поддержания потока АТФ и удаления избытка альфа-кетоглутарата, сукцинил-КоА и сукцината, включает в себя усиление малат-аспартатного шунта.⁸³ Малатдегидрогеназа, часть малат-аспартатного шунта, отвечающая за превращение малата в оксалоацетат и последующее удаление оксалоацетата из митохондрий, также регулируется тиамином. В лабораторных условиях активность малатдегидрогеназы аллостерически регулируется тиамином, при этом в присутствии ТПФ она увеличивается в два раза.⁸⁴ Аналогичным образом, дефицит тиамина снижает активность малатдегидрогеназы почти на 20%.⁷⁷ В результате количество АТФ снижается с 38 до 13 относительных единиц.⁷⁷

Аналогичным образом тиамин влияет на глутаматдегидрогеназу и пиридоксалькиназу. Глутаматдегидрогеназа, ключевой фермент, участвующий в расщеплении глутамата, составляет до 10% от общего содержания белка в митохондриальном матриксе астроцитов. Ферментный комплекс связывает метаболизм аминокислот с циклом трикарбоновых кислот в мозге.⁸⁵ Дефицит тиамина снижает активность глутаматдегидрогеназы, эффективно повышая внеклеточную концентрацию глутамата и вероятность глутаматергических повреждений в уязвимых областях мозга.⁸⁶

Наконец, пиридоксалькиназа и пиридоксаль-5′-фосфат-оксидаза — это два фермента, отвечающие за превращение поступающего с пищей витамина B6 в активную форму кофактора — пиридоксаль-5′-фосфат (PLP). PLP участвует более чем в 140 ферментативных реакциях по всему организму, в том числе в электрон-транспортной цепи митохондрий.⁸⁷ При дефиците тиамина⁸⁴ активность пиридоксалькиназы снижается, что приводит к снижению эффективности электрон-транспортной цепи и уменьшению количества АТФ. Кроме того, из-за своей роли в расщеплении триптофана пониженная активность PLP приводит к образованию нескольких нейротоксичных метаболитов, в том числе хинолиновой кислоты.⁸⁸

Тиамин в нервной функции

В 1938 году Минц⁸⁹ впервые предположил, что между тиамином и нервным возбуждением существует связь, когда он заметил, что тиамин высвобождается в питательную среду при стимуляции пищевода у быка. В 1979 году Купер и Пинкус⁹⁰ проанализировали доказательства того, что тиамин может выполнять в нервной системе функцию, отличную от его активности в качестве кофактора ферментов. Как и Минц, они обнаружили, что стимуляция нервов в экспериментальных системах на животных приводит к снижению уровня TPP и TTP в стимулируемом нерве. Высвобождаемые метаболиты были в форме TMP и свободного тиамина, что затрудняло интерпретацию функции витамина в нервной проводимости. Они обнаружили, что тиамин, по-видимому, равномерно распределён в нервной ткани и в значительной степени локализован в мембранных структурах. После внутрижелудочкового введения радиоактивного тиамина крысам было обнаружено, что эфиры тиамина распределяются

8%–12%, TMP 12%–14%, TPP 72%–74% и TTP 2%–3%.⁹¹

В 1969 году Купер и его коллеги опубликовали результаты своего исследования дефицита TTP при болезни Ли, также известной как подострая некротизирующая энцефаломиелопатия (СНЭ).⁹²Патофизиология этого заболевания схожа, но не идентична патофизиологии болезни Вернике. Их диагноз зависел от обнаружения в моче вещества, которое, по сообщениям, ингибировало образование ТТП.⁹³ Вещество так и не было идентифицировано, и это важное исследование в конечном итоге было прекращено из-за отсутствия финансирования. Анализ мочи нескольких пациентов, у которых подозревали дефицит тиамина, отправленный в лабораторию Купера, дал положительный результат и показал, что они реагируют на приём тиамина. Ни один из этих пациентов не мог считаться примером болезни Ли (Д. Лонсдейл, неопубликованные наблюдения). Это было единственное лабораторное исследование, которое когда-либо указывало на дефицит TTP, и в настоящее время не существует клинически доступного метода, позволяющего выявить эту жизненно важную связь в наших знаниях о метаболизме тиамина в мозге. Хотя в настоящее время считается, что SNE является наиболее распространённым у детей проявлением митохондриальной болезни,⁹⁴ Тиаминпирофосфокиназа, фермент, синтезирующий ТПФ, считается одной из мутаций, вызывающих это заболевание, и считается, что его можно лечить.⁹⁵ Вся эта информация заставляет задуматься о том, всегда ли митохондриальная дисфункция обусловлена генетически или её можно приобрести в результате длительного дефицита кофакторов, травм, употребления рекреационных наркотиков или даже рецептурных препаратов.

Беттендорф и его коллеги сообщили о результатах своего исследования TTP с использованием электрического органа угря Electrophorus electricus.⁹⁶ Они обнаружили, что 87% общего содержания тиамина в электрическом органе угря приходится на TTP, что говорит о большой важности этого эфира в физиологии нервной системы, поскольку этот орган представляет собой адаптацию нервно-мышечного соединения для создания конденсатора. Они указали, что реальным субстратом TTP-фосфатазы, вероятно, является комплекс Mg²⁺ и TTP в соотношении 1:1. Инкубация гомогенатов мозга крыс с тиамином и ТПФ привела к синтезу ТТФ, который, по-видимому, является активатором хлоридных каналов с большой единичной проводимостью.⁹⁷ В тканях млекопитающих концентрация ТТФ регулируется специфической тиаминтрифосфатазой.⁹⁸ Однако следует отметить, что роль ТТФ до сих пор до конца не изучена.

Существует значительное количество экспериментальных подтверждений участия тиаминных соединений в работе центральной нервной системы, и, по-видимому, TTP играет жизненно важную роль, которая не зависит от кофакторной функции TPP. Его образование из TPP катализируется TPP–АТФ-фосфорилазой в присутствии магния. Его точное место в клеточном метаболизме остаётся загадкой, но есть доказательства того, что его действие связано с возбудимой мембраной. Тиаминтрифосфатаза, дифосфатаза и монофосфатаза катализируют соответствующие реакции гидролиза ТТР до свободного тиамина. Для всех этих реакций требуется магний.

Тиамин в головном мозге

ТПФ является лимитирующим скорость кофактором в пируватдегидрогеназе и как таковой играет центральную роль в механизмах, связанных с окислением, в частности глюкозы. Поскольку в организме не существует его запасов, он должен постоянно поступать с пищей. Поскольку глюкоза является единственным топливом, которое обычно использует центральная нервная система, можно было бы ожидать, что недостаток тиамина будет препятствовать её функционированию, и это действительно так.

Пример из практики 3.2 Прерывистая атаксия, вызванная дефицитом тиамина

Лучший пример этого был описан у ребёнка с периодическими приступами мозжечковой атаксии, вызванной дефицитом тиамина. Приступы атаксии неизменно начинались из-за стресса, вызванного окружающей средой. Это могла быть простая инфекция, например простуда, лёгкая травма головы и даже прививка. Однажды у него случился приступ астмы, и он потерял сознание, когда вошёл в магазин с кондиционером после пребывания на улице при температуре 32 °C, что свидетельствует о резком изменении температуры окружающей среды как источнике стресса. До этого у него никогда не было астмы, и мы считаем, что это свидетельствует о том, что патофизиология была обусловлена вегетативной дисфункцией.

Повышенная активность в центральном управлении адаптивными механизмами и потребность в тиамине возрастают пропорционально скорости утилизации глюкозы. Пример из практики 3.2 показывает, как стресс увеличивает потребность в тиамине.⁶⁹

ОТ ДИЕТЫ К МИТОХОНДРИЯМ: ПОНИМАНИЕ ТРАНСПОРТЁРОВ ТИАМИНА

Переносчики тиамина

Тиамин, как незаменимый микроэлемент, полностью поступает в организм с пищей. Всасывание тиамина происходит в нижнем отделе кишечника (что объясняет, почему пациенты с шунтированием желудка подвержены дефициту тиамина⁹⁹) и осуществляется с помощью группы мембранных переносчиков, классифицируемых как переносчики растворенных веществ (SLC). Группа SLC-белков мембранных переносчиков включает 395 членов, объединенных в 52 семейства.¹⁰⁰ Семейство генов SLC, отвечающих за транспорт тиамина, состоит из трёх белков-переносчиков со значительной структурной схожестью, которые переносят субстраты с разной структурой и ионным зарядом. SLC19A1 отвечает за транспорт восстановленного фолиата и его аналогов, а SLC19A2 — за транспорт тиамина. SLC19A3 также способен транспортировать тиамин.¹⁰¹ Мутации в гене (генах), кодирующем SLC19A2, вызывают тиамин-зависимую мегалобластную анемию (TRMA), а мутации SLC19A3 вызывают биотин-зависимую болезнь базальных ганглиев.¹⁰²

На протяжении многих лет в этих переносчиках наблюдались дополнительные мутации, что позволяет предположить, что мутации SLC не так редки, как считалось ранее. Например, у девочки с синдромом Роджерса, который теперь называется TRMA, была выявлена новая переходная мутация SLC19A2. Её симптомы включали мегалобластную анемию, диабет и глухоту. Хотя биопсия мышц дала отрицательный результат, биохимический анализ показал серьёзный дефицит пируватдегидрогеназы и комплекса I. Приём высоких доз тиамина восстановил активность комплекса I в фибробластах.¹⁰³ Тринадцать пациентов из семи семей с мутациями в гене SLC19A2 наблюдались в среднем в течение 9 лет. Анемия и сахарный диабет поддавались лечению пероральным приёмом тиамина гидрохлорида, но в период полового созревания приём тиамина стал неэффективным. Почти всем пациентам после полового созревания требовалась инсулинотерапия и регулярные переливания крови.¹⁰⁴ Синдром TRMA может проявиться в любой период между младенчеством и подростковым возрастом. Не все основные симптомы проявляются сразу. Анемия обычно проходит при приёме фармакологической дозы тиамина. Диабет может улучшиться, но потеря слуха, по-видимому, необратима. Хотя возможна задержка в развитии глухоты, сообщалось о 2-летней девочке с диабетом и анемией, у которой была новая мутация в гене SLC19A2. У пациентки с этой новой мутацией не было потери слуха.¹⁰⁵

У 3-летнего мальчика была выявлена новая мутация гена SLC19A2. У него был инсулинозависимый диабет и респираторное заболевание, проявившиеся в 11 месяцев, двусторонняя глубокая потеря слуха, проявившаяся в 7 месяцев, рефрактерная анемия, проявившаяся в 2 года, а также снижение остроты зрения и светобоязнь. Его состояние заметно улучшилось через несколько дней после начала приёма 100 мг тиамина в день. Авторы подчеркнули важность ранней диагностики для потенциально эффективного лечения.¹⁰³ Сообщалось о 30-дневном пациенте с мутацией в гене SLC19A3. Был обнаружен повышенный уровень лактата в крови и спинномозговой жидкости, высокая экскреция альфа-кетоглутарата с мочой и повышенная концентрация аминокислот с разветвлёнными боковыми цепями — лейцина и изолейцина — в плазме. После лечения тиамином и биотином раздражительность и опистотонус исчезли, и пациент пришёл в сознание. Сообщается, что биохимические нарушения исчезли в течение 48 часов.¹⁰⁶

Потенциальное значение взаимосвязи генетики, стресса и энергии было проиллюстрировано гипотезой о том, что синдром внезапной детской смерти может быть вызван сочетанием всех трёх компонентов, третьим из которых является нарушение метаболизма тиамина.¹⁰⁷ Чтобы проиллюстрировать генетический/стрессовый аспект, сообщалось, что у пяти подростков с синдромом постуральной ортостатической тахикардии (ПОТ) после вакцинации от ВПЧ были обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в генах переносчиков тиамина 19A2, 19A3 и 25A19. Эта концепция была вновь подчеркнута в 2013 году, когда 18-летняя девушка обратилась к доктору Лонсдейлу из-за того, что у неё развилась ПОТР после вакцинации от вируса папилломы человека (ВПЧ). Последующий тест на транскетолазу выявил дефицит тиамина. В результате этого у двух других девочек и мальчика, страдавших от постпрививочной реакции на вакцину против ВПЧ, был выявлен дефицит тиамина.¹⁰⁸ Хотя небольшое количество подобных случаев ни о чём не говорит, возникает вопрос: насколько часто однонуклеотидные полиморфизмы приводят к такому риску?

Современный дефицит тиамина и повреждение митохондрий

Высококалорийное недоедание: недооцененный виновник болезней

Из предыдущих разделов должно быть ясно, что пищевые микроэлементы необходимы для функционирования митохондрий, и тиамин занимает среди них первое место. Поскольку митохондрии управляют самыми фундаментальными из всех клеточных функций, биоэнергетикой, а также регулируют воспалительные процессы, ¹⁰⁹ стероидогенез, ¹¹⁰ ионный гомеостаз, ¹¹¹ синтез гема, ⁷ выработку и детоксикацию АФК, а также жизнь и смерть клеток, ¹¹² здоровье митохондрий должно рассматриваться как основа здоровья организма. К сожалению, нутритивная терапия представляет собой одновременно и вершину митохондриальной медицины^113–120 для тех, кому посчастливилось найти таких специалистов, и недостаток медицинских знаний для остальной части населения¹²¹

То, на какую сторону вы встанете, полностью зависит от того, как вы смотрите на здоровье и болезни — как на нечто неизменное или поддающееся изменению. Мы верим в то, что функции митохондрий можно изменить, а значит, и болезни, возникающие из-за дисфункции митохондрий, тоже можно изменить. И химия, и клинический опыт подтверждают эту гипотезу. Возникает вопрос: как в регионах, где ожирение достигло масштабов эпидемии, возможен дефицит питательных веществ? Ответ кроется в типе потребляемых калорий. Сильно обработанные углеводы с высоким содержанием макроэлементов, но низким содержанием микроэлементов, вызывают окислительный стресс.¹²²

Высококалорийное недоедание, вызванное в основном чрезмерным потреблением простых углеводов, широко распространено в западных странах и так же сильно влияет на функционирование митохондрий, как и недоедание, вызванное нехваткой пищи. Например, в последние годы дефицит питательных веществ наблюдался во всех экономических и социальных слоях. Хотя оценки недостаточности питания варьируются в зависимости от исследования, питательных веществ и выборки населения, неизменно данные свидетельствуют о высокой степени как явного, так и незначительного дефицита витаминов и минералов там, где преобладает западное питание.¹²³ Недостаточное питание проявляется у лиц с избыточным весом и малоподвижным образом жизни.¹²⁴ и у внешне здоровых и высокоактивных людей,¹²⁵ включая спортсменов.^126,127 Дефицит питательных веществ, включая тиамин, особенно распространен среди людей с хроническим течением¹²⁸ и тяжелобольных.¹²⁹ А распространенность хронических заболеваний многократно возросла всего за несколько поколений.^130,131

При дефиците некалорийных питательных веществ вероятна гипоксия или псевдогипоксия, и окислительный метаболизм будет обязательно нарушен. При нарушении окислительного метаболизма возникает заболевание. В частности, при нарушении окислительного метаболизма страдают высокоэнергетические системы органов, такие как мозг и нервная система, сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт и мускулатура.

Современный дефицит питательных веществ в контексте

Хотя неправильное питание является основной причиной дефицита питательных веществ в современном мире, оно не является единственным провоцирующим фактором. За последние десятилетия сложился ряд условий, которые подвергают даже самых сознательных из нас риску дефицита питательных веществ и сопутствующей мультиморбидности, ¹³² условий, которые должны быть известны медицинским работникам, но не являются таковыми. Например, промышленное сельское хозяйство значительно истощило запасы питательных веществ в сельскохозяйственных культурах, а значит, и в пище. Питательный состав традиционно выращенных фруктов и овощей обеспечивает на 38% меньшее содержание витаминов и минералов, чем всего несколько поколений назад¹³³, и разница между традиционно выращенными и органическими продуктами еще более разительна.¹³⁴ Современные культуры, выведенные скорее из-за внешнего вида и устойчивости к пестицидам, чем из-за питания, содержат на 95% меньше генетического разнообразия, производят на 200 000 метаболитов меньше,¹³⁵ выращиваются на почвах, почти полностью лишенных минеральных веществ (65-85% в большинстве западных стран),¹³⁶ и опрыскиваются химикатами, повреждающими микробиом и митохондрии. .¹³⁷ Другими словами, в традиционно выращиваемых фруктах и овощах содержится меньше питательных веществ и больше токсинов, чем в предыдущих поколениях. В частности, Всемирная организация здравоохранения признала токсины канцерогенами, вызывающими различные заболевания, в том числе окислительные повреждения почек и печени.¹³⁸

Двигаясь вверх по пищевой цепочке, животные, которых кормят зерном и искусственно откармливают антибиотиками¹³⁹ и гормонами¹⁴⁰, производят мясо, которое не только содержит значительно меньше необходимых витаминов, жирных кислот и аминокислот по сравнению с мясом животных, которых кормят органическими кормами, травой и выпасают на пастбищах^141,142, но и при употреблении в пищу способствует дополнительному воздействию токсичных веществ^143,144

Если мы посмотрим на пищевую промышленность, современные методы ведения сельского хозяйства и совокупность факторов современного образа жизни, способных повредить митохондрии, то нетрудно понять, почему в западных культурах наблюдается рост числа хронических заболеваний.¹³³ Точно так же, учитывая роль питательных веществ в функционировании митохондрий и энергетические потребности нервной системы, особенно вегетативной нервной системы, становится ясно, что необходимо лечение. Восполните недостающие вещества с помощью добавок и коррекции рациона.

Достаточность тиамина является хрупкой

По-видимому, дефицит питательных веществ гораздо более опасен, чем многие думают. Тиамин особенно чувствителен как к низкокалорийному питанию, так и к медицинским и экологическим факторам, влияющим на функционирование митохондрий. Учитывая его роль в энергетическом метаболизме, даже субклинический дефицит может привести к серьёзным последствиям.

Голые калории и дефицит тиамина

Термин «пустые» калории используется для обозначения продуктов, в которых нет витаминов или минералов, полезных для здоровья. Поскольку метаболизм тиамина тесно связан с окислением углеводов, уместно задуматься о пользе рафинированного сахара в современном американском рационе. Анорексия была почти универсальным симптомом бери-бери, и она быстро проходила после приёма тиамина. При экспериментально вызванном дефиците тиамина у животных наблюдается гипофагия. Это говорит о том, что существует защитно-приспособительный рефлекс, опосредованный центральной нервной системой, который предотвращает дальнейшее потребление калорий. Японский опыт борьбы с высококалорийным недоеданием, описанный в примере 3.3, демонстрирует уязвимость тиамина перед сахаром.

Пример из практики 3.3 Голые калории и бери-бери у японских подростков

В 1976 году японская газета Nihom Keizai Shimbun сообщила о «странной болезни» на юге Японии. Пациенты жаловались на отёки нижних конечностей, учащённое сердцебиение и онемение. Наблюдались полиневрит, гипотония и другие физические симптомы. В серии из более чем 100 случаев был поставлен диагноз «неизвестный вирус», мононуклеоз и «неизвестная болезнь». Все пациенты были подростками, жившими в пригороде, и все они происходили из обеспеченных семей. Как и подростки в Америке и других высокоразвитых странах, они собирались у автоматов с газировкой и потребляли большое количество углеводов, в том числе сильно ароматизированные импортные газированные напитки. Их болезнь была признана бери-бери, и в газете отмечалось, что, хотя в первой четверти этого века в Японии ежегодно умирало от этой болезни 23 000 человек, считалось, что это заболевание исчезло благодаря улучшению питания.

Действительно, это было проиллюстрировано ещё в 1936 году Питерсом в его новаторской работе, в которой был показан кататорулиновый эффект при добавлении глюкозы в клетки мозга голубя, испытывающие дефицит тиамина.¹⁴⁵ Поскольку тиамин является лимитирующим фактором в синтезе энергии, его дефицит в рационе или нарушение метаболического гомеостаза играют важную роль в этом типе недоедания. Называем ли мы это ранним бери-бери или дефицитом тиамина при высоком потреблении калорий, не имеет большого значения, поскольку именно биохимическое нарушение представляет собой диагностическую загадку.

Из истории мы знаем, что бери-бери имеет полисимптоматику, очень продолжительный период нетрудоспособности, а также низкую смертность. Сегодня полисимптоматические состояния, которые так часто наблюдаются в кабинетах врачей, часто диагностируются как психосоматические. Это особенно верно, если все современные лабораторные анализы в норме. Однако если в лабораторных исследованиях наблюдаются изменения, вызванные дефицитом энергии, их часто приписывают другим «современным» заболеваниям. Если на этом этапе недоедание не будет признано причиной и будет продолжаться, то, согласно многочисленным свидетельствам, последуют повреждения клеток, которые приведут к множеству заболеваний, каждое из которых имеет своё диагностическое название.¹⁴⁶ Трагедия миллионов людей заключается в том, что они страдают, иногда годами, от симптомов, которые легко обратимы на ранней стадии. Углеводы в многочисленных и соблазнительных формах, в которых они потребляются сегодня, практически являются самоцелью. Возможно, стоит сделать паузу и подумать о том, что такая неосторожность в питании является гораздо более распространённой причиной заболеваний, чем принято считать.

Даже при поверхностном клиническом наблюдении невозможно не заметить явную связь между гиперактивностью и сахаром у многих современных детей. Некоторые исследователи также считают, что причиной гиперактивности являются пищевые красители, содержащиеся преимущественно в рафинированных углеводных продуктах.

В качестве иллюстрации этого принципа можно привести неврологическое заболевание, известное как «кубинская болезнь патоки», которое возникает у крупного рогатого скота, потребляющего большое количество патоки в корме. Его можно облегчить или предотвратить, просто добавив в корм больше клетчатки в виде травы. Это говорит о том, что клетчатка является важнейшим питательным компонентом, который регулирует или изменяет усвоение углеводов, делая свежие фрукты и овощи единственным источником сахара, который следует употреблять в пищу.

Огромное количество рафинированных углеводов в рационе современного человека может оказывать влияние на поведение, которое имеет далеко идущие последствия. Поскольку агрессивные изменения личности происходят довольно часто, возможно, существует тесная связь между неправильным питанием с высоким содержанием углеводов и растущим уровнем насилия. Возможно, для понимания ситуации необходимо знать соотношение потребляемых калорий и окислительной способности клеток мозга. Тщательное изучение клинических проявлений тиаминзависимого метаболизма в центральной нервной системе, по-видимому, даёт чрезвычайно важные сведения о поведенческих особенностях людей. Советы по поводу неправильного питания часто остаются без внимания. Большинство людей готовы принимать таблетки, а дополнительный тиамин, магний и сбалансированный мультивитаминный комплекс могут дать впечатляющие результаты даже при частичной коррекции рациона.

Природные ингибиторы тиамина: Тиаминазы

Природные ингибиторы тиамина содержатся во многих продуктах питания, и регулярное и чрезмерное употребление таких продуктов может привести к дефициту тиамина у некоторых людей, особенно у тех, кто имеет дополнительные факторы риска, такие как алкоголизм в семейном или личном анамнезе, неправильное питание, сопутствующие заболевания, снижающие уровень тиамина, или скрытые проблемы с кишечником.

1. Известно, что употребление кофе или чая и жевание чайных листьев¹⁴⁷ снижают биологическую эффективность тиамина, поступающего с пищей, из-за фенольных веществ (кофеиновой, хлорогеновой и дубильной кислот).¹⁴⁸
2. Употребление в пищу красной капусты, черники, красной смородины, красной свеклы, некоторых злаков, бобов, нута, чечевицы и масличных культур.¹⁴⁹ Жевание бетеля.¹⁴⁹
3. Употребление сырой рыбы приводит к развитию атиаминоза.¹⁴⁹

Тиамин может разрушаться под действием одного из двух ферментов: тиаминазы I (тиамин: 2-метил-4-аминопиримидин-5-метилентрансфераза. EC 2.5.1.2) и тиаминазы II (тиамингидролаза. EC 3.6.99.2). Впервые ингибирование тиамина под действием пищи было продемонстрировано японскими исследователями в 1950-х годах. Фудзита продемонстрировал, что тиамин может образовываться в присутствии тиаминазы I, если присутствует производное пиримидина с замещённым основанием и тиазольное кольцо тиамина.¹⁵⁰ Его работа показала, что естественная экологическая роль фермента заключается в синтезе витамина в примитивных организмах, но равновесие реакции способствует разрушению неповреждённой молекулы, а не её синтезу.

Тиаминаза I содержится в сырой рыбе, в том числе в моллюсках, а также в папоротниках и других растениях и вырабатывается рядом бактерий. Фудзита изучил её возможную роль в питании человека и описал «тиаминазную болезнь», распространённость которой среди городского населения Японии составляет 3%. Диагноз был поставлен на основании анализа кала и определения степени разрушения тиамина in vitro при pH 5,6 и температуре 37 °C в течение 2 часов. У многих, но не у всех, пациентов, у которых в кале была обнаружена тиаминаза, наблюдались симптомы. Симптомы улучшились после приёма тиамина внутрь. Некоторых пациентов, в кале которых была обнаружена тиаминаза, перевели на диету с дефицитом тиамина. У них симптомы дефицита тиамина проявились раньше, чем у контрольной группы, которая придерживалась такой же диеты, но без тиаминазы в фекалиях.¹⁵¹ Оба фермента расщепляют тиамин по метиленовому мостику, но тиаминаза I в результате реакции обмена оснований приводит к тому, что основание связывается с пиримидиновым фрагментом. Эта вновь образованная молекула затем становится ингибитором аналогов тиамина, который не позволяет животному-хозяину использовать тиамин из пищи.¹⁵⁰

Bacillus thiaminolyticus, аэроб, обитающий в толстой кишке человека, и Clostridium thiaminolyticum, аэроб, обитающий в тонком кишечнике, вырабатывают тиаминазу I. Аэроб Bacillus aneurinolyticus обитает в толстой кишке и вырабатывает тиаминазу II. Все три вида бактерий продуцируют споры. C. thiaminolyticum является подродом Clostridium sporogenes,¹⁵² организма, который был связан с двусторонним некрозом коры головного мозга (полиоэнцефаломаляцией) у крупного рогатого скота и овец.¹⁵² Было обнаружено, что тиаминаза I активируется никотиновой кислотой и ее амидом, образуя аналог, идентифицированный как N-(2′-метил-4′-аминопиримидил-(5′) метил3- карбоксипиридиния) хлорид гидрохлорид.¹⁵³ Был разработан относительно простой метод определения тиаминазы у животных, который может быть адаптирован для исследований на людях.¹⁵⁴

Из исследования крупного рогатого скота

Двусторонний кортикальный некроз может быть моделью для рассмотрения этиологии некоторых заболеваний головного мозга человека, которые в настоящее время не поддаются биохимической идентификации. Например, заболевание было вызвано экспериментально путем воздействия на теленка ампролия,¹⁵⁵ известного ингибитора аналога тиамина. Это вещество используется в качестве кокцидиостата в кормах для кур,¹⁵⁶ и хотя считается, что его концентрация не оказывает влияния на питание человека, цыплята производятся для потребления человеком и при необычных обстоятельствах могут привести к заболеванию. Также возможно, что обширная инфекция кишечника человека, вызванная C. sporogenes, может привести к неврологическим симптомам, если будет обнаружено, что инфицирующий организм вырабатывает тиаминазу.¹⁵⁷

Фармакологически индуцированный дефицит тиамина и повреждение митохондрий

В то же время большинство, если не все, фармацевтические препараты¹⁵⁸ и все химические вещества, загрязняющие окружающую среду¹⁵⁹, повреждают митохондрии по нескольким механизмам, что ещё больше ухудшает усвоение питательных веществ¹⁶⁰ и метаболические способности. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не требует проведения тестов на митохондрии, и только сейчас начинают понимать, насколько сильно фармацевтические препараты могут их повреждать. Анализ около 550 фармацевтических препаратов in vivo показал, что 34% из них вызывают повреждения митохондрий, нарушая реакции в ЭТЦ.¹⁶¹ Учитывая, что каждый препарат исследовался отдельно и в лабораторных условиях, нетрудно представить, как в реальной жизни полипрагмазия в сочетании с воздействием окружающей среды, неправильным питанием и наследственными предрасположенностями может усиливать повреждения, по крайней мере аддитивно, если не синергетически.

Подробные списки препаратов, вызывающих дефицит питательных веществ, можно найти на сайтах Института Линуса Полинга¹⁶², Университета Мэриленда¹⁶³ и/или в обширной базе данных по натуральной медицине: «Влияние лекарств на уровень питательных веществ и их дефицит»¹⁶⁴. Более подробное описание механизмов, с помощью которых лекарства повреждают митохондрии, можно найти в статье «Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития»⁶, из которой были взяты рис. 3.3 и 3.4.

Однако в качестве примера давайте подробнее рассмотрим механизмы повреждения митохондрий, связанные с одним из самых популярных препаратов в мире — метформином.¹⁶⁵ Метформин, назначаемый при диабете 2-го типа, эффективно блокирует усвоение тиамина из пищи, действуя как ингибитор переносчика тиамина.¹⁶⁶ Это означает, что при наличии метформина переносчики SLC будут преимущественно переносить метформин в митохондрии, а не тиамин, и все процессы, зависящие от тиамина, будут испытывать дефицит. Действие метформина на переносчики тиамина в дополнение к его способности снижать уровень витамина B12¹⁶⁷, что ухудшает метаболизм гомоцистеина¹⁶⁸, нарушает работу митохондриального комплекса I,

Рисунок 3.4 Фармацевтически индуцированное ингибирование переноса электронов.

Предположительно, метформин истощает запасы CoQ10, необходимого для переноса электронов, и фолиевой кислоты.¹⁶⁹ В результате приёма метформина повреждаются и становятся менее эффективными митохондрии, которые вырабатывают на 48% меньше АТФ,¹⁷⁰ из-за чего у тех, кто принимает препарат, снижается окислительная способность¹⁷¹; снижается чувствительность к инсулину, вызванная физической нагрузкой (до 54%¹⁷²); усиливается разобщение митохондрий; а на клеточном уровне повышается склонность к перераспределению ресурсов по типу Варбурга. Другими словами, энергетический стресс, вызванный метформином, приводит к компенсаторным реакциям, схожим с теми, что происходят при онкогенезе.¹⁷³ Подумайте о последствиях приёма препарата, который эффективно нарушает работу митохондрий и назначается как минимум 49 миллионам американцев ежегодно¹⁷⁴. Из-за особенностей питания и иногда скрытых генетических факторов¹⁷⁵ у этих людей уже есть повреждения митохондрий¹⁷⁶ и дефицит тиамина.^177,178 С этой точки зрения метформин кажется противопоказанным, несмотря на его способность снижать уровень глюкозы в крови. Сопутствующие заболевания, от которых страдают многие люди, принимающие метформин, — физическая и умственная усталость, миалгия, невропатия, снижение когнитивных функций и нарушения сердечного ритма — представляют собой не отдельные заболевания, а проявления митохондриальной недостаточности с бери-бери и нарушением вегетативной функции в качестве основной причины.

Однако метформин — это лишь один из препаратов, и его редко назначают отдельно. Его часто назначают вместе со статинами, которые ещё больше нарушают работу митохондрий, сильно истощая запасы CoQ10.¹⁷⁹ Женщинам вместе с метформином часто назначают гормональные противозачаточные средства или заместительную терапию. Синтетические гормоны истощают запасы целого ряда питательных веществ (тиамина, ¹⁸⁰ рибофлавина, пиридоксина, фолиевой кислоты, витамина B12, аскорбиновой кислоты и цинка ¹⁸¹), а также повреждают митохондрии по нескольким механизмам ¹⁸². Более того, четверть женского населения длительное время принимает антидепрессанты и/или транквилизаторы.¹⁸³ Добавьте к этому регулярный приём нестероидных противовоспалительных препаратов (которые нарушают активность протонного насоса в ЭТЦ) для борьбы с менструальными болями, периодические инфекции, требующие приёма антибиотиков (которые нарушают активность протонного насоса и окислительно-восстановительные процессы, эффективно увеличивая количество АФК), ⁶ и вы получите рецепт ятрогенно опосредованного и устойчивого нарушения окислительного метаболизма.

Несмотря на то, что полипрагмазия среди пожилых людей распространена и признана,¹⁸⁴ она не часто признается среди молодежи, и все же дети, подростки, ¹⁸⁵ и молодые взрослые¹⁸⁶ представляют собой крупнейший растущий рынок для многих фармацевтических препаратов, особенно психотропных препаратов. В частности, у женщин полипрагмазия становится все более распространенной проблемой во время беременности: Центры по контролю заболеваний сообщают о почти трехкратном увеличении числа женщин, принимающих четыре или более лекарств во время беременности.¹⁸⁷ Соответственно, по состоянию на 2012 год половина всех взрослых людей страдала как минимум от одного хронического заболевания, а четверть всех взрослых людей страдала от двух или более хронических заболеваний.¹⁸⁸ У детей растёт число митохондрий, вызванных лекарствами.⁶

Лекарственные препараты повреждают митохондрии по нескольким механизмам.¹⁵⁹ Многие из них напрямую истощают запасы тиамина.¹⁸⁹ Поэтому легко понять, как могут проявляться симптомы бери-бери и дизавтономии и ошибочно диагностироваться как отдельные заболевания, хотя на самом деле они представляют собой проявления нарушения окислительного метаболизма. Митохондриальная дисфункция, хотя и считается редким явлением, может быть не такой уж редкой. Точно так же дефицит тиамина, который слишком часто связывают с риском для хронических алкоголиков или пациентов, нуждающихся в длительном парентеральном питании, теперь проявляется у многих групп населения, вызывая соответствующие симптомы давно забытого бери-бери и энцефалопатии Вернике.¹⁹⁰

Химические вещества окружающей среды блокируют усвоение тиамина

Химические вещества, загрязняющие окружающую среду, воздействуют на митохондрии почти так же, как и фармацевтические препараты.¹⁵⁹ Например, «Раундап» с глифосатом повреждает комплексы I и III в циклах переноса электронов, снижая выработку АТФ примерно на 40%.¹⁹¹ Первые доказательства этого были получены более 30 лет назад¹⁹² и в значительной степени игнорировались регулирующими органами, общественностью и, что наиболее показательно, медицинскими работниками. Воздействия глифосата при употреблении в пищу продуктов, выращенных традиционным способом, или при использовании бытовых химикатов трудно избежать, и оно часто приводит к кумулятивному эффекту. Согласно протоколам исследований, глифосат и его адъюванты были обнаружены в организме до 99% протестированных людей¹⁹³ со значительно более высокой концентрацией глифосата у тех, кто употребляет в пищу генетически модифицированные продукты, выращенные традиционным способом, по сравнению с теми, кто питается преимущественно органическими продуктами, а также у хронически больных людей по сравнению со здоровыми¹⁹⁴. Это вызывает беспокойство, если учесть, что:

1. Раундап с глифосатом уничтожает полезные кишечные бактерии, что не только ухудшает усвоение питательных веществ, но и, когда преобладают более патогенные виды кишечных бактерий, предрасполагает к дополнительным кишечным и системным заболеваниям.¹⁹⁵
2. Глифосат связывает необходимые организму металлы ¹⁹⁶, такие как железо, цинк и марганец, что приводит к дефициту минералов и витаминов. Минералы необходимы для активности ферментов, которые регулируют синтез витаминов.
3. Глифосат нарушает работу эндокринной системы и повреждает ДНК.¹⁹⁷

Хотя глифосат широко распространен в окружающей среде: в 2011 году во всем мире было использовано 527 миллионов фунтов продукта,¹⁹⁸ это всего лишь одно из тысяч химических веществ в окружающей среде, способных нарушать функционирование митохондрий с помощью множества механизмов.¹⁹⁹

С клинической точки зрения, одним из самых ярких примеров мультисистемной митохондриопатии, вызванной воздействием окружающей среды, является синдром войны в Персидском заливе. Из-за широкого распространения токсичных веществ в окружающей среде и фармацевтических препаратов у трети ветеранов войны в Персидском заливе развились сложные мультисистемные заболевания, которые были напрямую связаны с повреждением митохондрий⁸² и дефицитом питательных веществ²⁰⁰ с соответствующей вегетативной дисрегуляцией²⁰¹ и прямым воздействием на холинергическую передачу.²⁰² Несмотря на огромные политические и экономические усилия, направленные на сокрытие связей, растущее количество доказательств последовательно демонстрирует, что в основе этого заболевания лежит повреждение митохондрий, вызванное воздействием окружающей среды.

Дефицит питательных веществ, митохондрии и автономная система

Юваль Ной Харари пишет в книге «Sapiens: Краткая история человечества», что до недавнего времени Homo sapiens занимал прочное место в середине пищевой цепочки.²⁰³ Более 2 миллионов лет человеческие нейронные сети продолжали расти и развиваться по неизвестной прихоти эволюции. Дело в том, что то, что Харари называет «гигантским мозгом», трудно поддерживать. Человеческий мозг составляет примерно 2–3% от общей массы тела, но потребляет 25% энергии организма в состоянии покоя. Потребность в энергии во время активности должна быть огромной, особенно если речь идёт о ментальной активности. Для сравнения, другим приматам требуется всего 8% энергии в состоянии покоя для работы мозга. Дело в том, что мы недостаточно часто связываем отклонения в поведении или здоровье с некачественным питанием. В нынешних условиях высококалорийного потребления с низким содержанием микроэлементов и неизбежного воздействия токсичных веществ достаточность питательных веществ крайне ненадежна, а когда количество питательных веществ сокращается, окислительный метаболизм замедляется. При энергетических потребностях мозга даже незначительные изменения в окислительном метаболизме, вероятно, будут иметь далеко идущие последствия. В частности, вегетативная нервная система, отвечающая за гомеостаз организма, будет испытывать трудности с выполнением основных функций и всё больше приходить в расстройство, влияя на базовую регуляцию всего, от дыхания и частоты сердечных сокращений и ритма до термогенеза и моторики желудочно-кишечного тракта. При недостатке АТФ нехарактерная и непрекращающаяся усталость может быть одним из наиболее часто игнорируемых признаков нарушения работы митохондрий.²⁰⁴

Дефицит тиамина, как и другие подобные нарушения питания, ошибочно считается редким или несуществующим в развитых странах. Он по-прежнему широко распространён в слаборазвитых странах, особенно там, где рис является основным продуктом питания. Хорошо известно, что бери-бери тесно связан с употреблением высококалорийной пищи, особенно углеводов. Первые исследователи²⁰⁵ были убеждены, что внезапная смерть, связанная с бери-бери, вызванным дефицитом тиамина, была явлением, опосредованным центральной нервной системой, хотя в то время основной причиной считалась сердечная недостаточность. Кроме того, было установлено, что состояние метаболизма глюкозы влияет на реакцию на терапию тиамином. Пациенты с гипогликемией не реагировали на лечение, в то время как пациенты с гипергликемией иногда реагировали, а пациенты с нормогликемией всегда реагировали быстро. Вероятно, это было связано со снижением эффективности метаболизма по мере прогрессирования заболевания.

Распознавание дефицита тиамина при оказании клинической помощи

Если дефицит тиамина приводит к неэффективному энергетическому обмену из-за его воздействия на митохондрии, то следует ожидать хаотичного состояния функций мозга и тела, при котором симптомы практически непредсказуемы. Полисимптомное проявление бери-бери является моделью митохондриальной болезни. При рассмотрении дефицита тиамина важно помнить:

1. Симптомы затрагивают сердечно-сосудистую и нервную системы, в частности вегетативную.
2. Симптомы зависят от возраста и способа вызывания дефицита. Заболевание особенно остро протекает и приводит к летальному исходу в младенчестве.
3. Тяжёлые поведенческие проблемы и трудности в обучении могут быть признаками дефицита тиамина у детей.
4. Клинический спектр широко разнообразен по своей природе.²⁰⁶
5. Маргинальный дефицит может существовать в течение длительного времени, даже нескольких лет, но острый кризис может быть спровоцирован стрессом, в том числе беременностью, хирургическим вмешательством, травмой или лихорадочным заболеванием.²¹³ Это особенно важно для выявления заболевания в развитых странах, где существует маргинальное недоедание, часто не распознаваемое клинически.

Как мы уже неоднократно говорили, бери-бери — это одно из классических заболеваний, связанных с дефицитом питательных веществ, и, возможно, сегодня его не распознают даже в полной форме. У двух братьев была диагностирована неизвестная кардиомиопатия.²⁰⁷ Симптомы и физические признаки были характерны для бери-бери. Судя по всему, бери-бери не рассматривался в качестве дифференциального диагноза. В 1960 году Вольф и его коллеги сообщили о двух случаях бери-бери по Шошину и предположили, что это заболевание не является редкостью в Соединённых Штатах, хотя его редко диагностируют.²⁰⁸ В 1971 году сообщалось о двух случаях сердечного бери-бери,²⁰⁹ которые можно было легко принять за сердечную недостаточность неизвестной этиологии. Укоренившееся мнение о том, что это заболевание искоренено во всех его формах, создаёт опасность постановки неправильного диагноза.

У подростков и детей в Соединённых Штатах могут развиться психологические и соматические симптомы, связанные с питанием, ^{210, 211} и было показано, что коррекция питания в сочетании с приёмом водорастворимых витаминов приводит к нормализации уровня транскетолазы ²¹⁵ в эритроцитах (показатель дефицита тиамина). Исследование показывает, что потребление «пустых» калорий может значительно увеличить потребность в витаминах, а метаболизм тиамина и углеводов связан между собой. Рафинированный сахар и многие виды сладостей стали практически привычным явлением в Америке. Питерс показал, что частота дыхания клеток мозга с дефицитом тиамина не отличалась от частоты дыхания клеток с достаточным количеством тиамина до добавления глюкозы.¹⁴⁷

Экспериментальный дефицит тиамина у людей²¹² вызывает типичные симптомы со стороны нервной системы, в том числе депрессию, парестезию, слабость, головокружение, боль в спине, мышцах, учащённое сердцебиение, дискомфорт в груди при физической нагрузке (псевдостенокардия), бессонницу, анорексию, тошноту, рвоту, потерю веса, гипотонию, брадикардию в состоянии покоя и тахикардию с синусовой аритмией при физической нагрузке. Эти симптомы развиваются после длительной голодовки в течение нескольких недель и сегодня часто ошибочно диагностируются как психосоматические.

Умеренный продолжительный дефицит тиамина без ограничения калорий приводит к эмоциональной нестабильности, перепадам настроения, отсутствию желания сотрудничать, страху и возбуждению, а также ко многим соматическим симптомам. Такие же симптомы наблюдались у группы молодых американцев, у которых исследование транскетолазы в эритроцитах явно указывало на дефицит тиамина.²¹⁹ Болезнь Вернике-Корсакова была зарегистрирована как осложнение внутривенного гиперпитания.²¹³ В другом аналогичном отчёте у пациентки развилась энцефалопатия Вернике, несмотря на то, что она получала 24 мг тиамина в день в составе внутривенной жидкости. Это говорит о том, что витамина либо всё ещё было недостаточно, либо он не был биологически активен.²¹⁴

Дефицит тиамина приводит к функциональным изменениям, особенно в вегетативной нервной системе на ранних стадиях, что делает его прототипом дизавтономии.²¹⁵ Вегетативная нейропатия, наблюдаемая при диабете²¹⁶, похожа на ту, что наблюдается при бери-бери, а инсулинопения, наблюдаемая при семейной дизавтономии²¹⁷, указывает на возможность первичного центрального механизма, участвующего в развитии диабета. Дефицит тиамина также наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, при которых нарушение работы холинергической системы является частью патофизиологии.^218,219

Мастроджакома и его коллеги изучали тиамин, его фосфатные эфиры и ферменты, участвующие в его метаболизме, в образцах головного мозга, взятых при аутопсии у пациентов с болезнью Альцгеймера и в контрольной группе.²²⁰ В группе пациентов с болезнью Альцгеймера средний уровень свободного тиамина и TMP был в норме. Концентрация TPP была снижена на 18–21%, хотя ферменты, участвующие в метаболизме TPP, были в норме. Авторы предположили, что причиной был дефицит АТФ, поскольку он необходим для усиленного фосфорилирования эфиров тиамина.

Дефицит тиамина у крыс вызывал энцефалопатию и значительное снижение синтеза ДНК в коре головного мозга, стволе головного мозга, мозжечке и подкорковых структурах. Это состояние было обратимым при введении тиамина.²²¹ Лимбическая система, ствол головного мозга и мозжечок особенно чувствительны к дефициту тиамина, возможно, из-за высокой скорости метаболизма. Огромное количество симптомов, возникающих в результате дефицита тиамина, обусловлено его влиянием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, вегетативную нервную систему, эндокринную систему и метаболические механизмы, которые позволяют нам адаптироваться к изменениям окружающей среды. Изменения в мозге схожи, если не идентичны, с изменениями, возникающими при гипоксии²²², и являются причиной, по которой дефицит тиамина иногда называют псевдогипоксией.

ПЕРЕОСМЫСЛЕНИЕ ПИТАНИЯ

Симптомы и мультиморбидность, столь часто встречающиеся при современных заболеваниях, должны напоминать нам о том, что именно так проявлялся бери-бери в культурах, употреблявших в пищу рис. Очевидно, что лечение должно начинаться с коррекции рациона. Однако мы узнали из опыта, полученного с большим трудом, и из истории применения мегадоз тиамина для лечения бери-бери, что простой коррекции рациона недостаточно. Калорийное недоедание настолько распространено и настолько пагубно влияет на ферменты, отвечающие за энергетический обмен, что необходимо принимать некалорийные добавки с питательными веществами. На самом деле, для начала восстановления ферментов, лишённых кофакторов, часто требуются водорастворимые витамины, вводимые внутривенно.

ССЫЛКИ

1. Пикард М., Уоллес Д.К., Бурель И. Роль митохондрий в медицине. Mitochondrion 2016;30.
2. Вандебона Х. и др. Распространенность митохондриальной мутации 1555A-G у взрослых европейского происхождения. N Engl J Med 2009;360:642–4.
3. Миночерхомджи С., Толлефсбол Т.О., Сингх К.К. Митохондриальная регуляция эпигенетики и ее роль в заболеваниях человека. Эпигенетика 2012;7:326–34.
4. Чжэн Л.Д., Линарелли Л.Е., Лю Л., Уолл С.С., Гринуолд М.Х., Зайдель Р.В., Эстабрукс П.А., Алмейда Ф.А., Ченг З. Инсулинорезистентность связана с эпигенетической и генетической регуляцией митохондриальной ДНК у людей с ожирением. Клиническая эпигенетика 2015;7(1):1.
5. Чиннери П.Ф., Эллиотт Х.Р., Хадсон Г., Сэмюэлс Д.К., Релтон К.Л. Эпигенетика, эпидемиология и заболевания, связанные с митохондриальной ДНК. Int J Epidemiol http://dx.doi.org/10.1093/ije/dyr232.
6. Уоллес К.Б. Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития. J Child Neurol http://dx.doi.org/10.1177/0883073814538510.
7. Эймс Б.Н. Низкое потребление микроэлементов может ускорить развитие дегенеративных заболеваний, связанных со старением, из-за распределения дефицитных микроэлементов по принципу «кто успел, тот и съел». Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(47):17589–94.
8. Дутта Д., Кальвани Р., Бернабей Р., Леувенбург К., Марцетти Э. Вклад нарушенной митохондриальной аутофагии в механизмы старения сердца и терапевтические возможности. Circ Res 2012;110(8):1125–38.
9. Сивиц У.И., Йорек М.А. Митохондриальная дисфункция при диабете: от молекулярных механизмов до функционального значения и терапевтических возможностей. Antioxid Redox Signal 2010;12(4):537–77.
10. Томпсон М.М., Мэннинг Х.К., Эллакотт К.Л. Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) регулирует белую и бурую жировую ткань при ожирении. PLoS One 2013;8(11): e79980.
11. Прабакаран С., Суэттон Дж. Э., Райан М. М., Хаффакер С. Дж., Хуанг Дж. Дж., Гриффин Дж. Л., Уэйленд М., Фримен Т., Дадбридж Ф., Лилли К. С., Карп Н. А. Митохондриальная дисфункция при шизофрении: доказательства нарушения метаболизма мозга и окислительного стресса. Mol Psychiatry 2004;9(7):684–97.
12. Скаини Г., Резин Г.Т., Карвальо А.Ф., Стрек Э.Л., Берк М., Кеведо Дж. Митохондриальная дисфункция при биполярном расстройстве: доказательства, патофизиология и трансляционные последствия. Neurosci Biobehav Rev 2016;68:694–713.
13. Майез К. Факторы транскрипции Forkhead: новые данные о болезни Альцгеймера и деменции. J Transl Sci 2016;2(4):241.
14. Ху Ц., Ван Г. Митохондриальная дисфункция при болезни Паркинсона. Transl Neurodegener 2016;5(1):1.
15. Зсурка Г., Кунц В.С. Митохондриальная дисфункция и судороги: энергетический кризис нейронов. Lancet Neurol 2015;14(9):956–66.
16. Крживански Д.М., Моллеринг Д.Р., Феттерман Дж.Л., Данэм-Снари К.Дж., Сэмми М.Дж., Баллинджер С.В. Митохондриальная парадигма предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям и клеточным функциям: дополнительная концепция к менделевской генетике. Lab Invest 2011;91(8):1122–35.
17. Филлер К., Лайон Д., Беннетт Дж., Маккейн Н., Элсвик Р., Луккахатаи Н., Салиган Л.Н. Связь между митохондриальной дисфункцией и усталостью: обзор литературы. BBA Clin 2014;1:12–23.
18. Бхатти М.Т. Пигментный ретинит, пигментные ретинопатии и неврологические заболевания. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6(5):403–13.
19. Чепмен Т.П., Хэдли Г., Фраттер К., Каллен С.Н., Бакс Б.Е., Бейн М.Д., Сэпфорд Р.А., Поултон Дж., Трэвис С.П. Необъяснимые желудочно-кишечные симптомы: подумайте о митохондриальной болезни. Dig Liver Dis 2014;46(1):1–8.
20. Джонсон Дж. М., Лай С. Ю., Коция П., Когнетти Д., Лугинбул А., Прибиткин Э. А., Жан Т., Моллеи М., Доминго-Видаль М., Чен Й., Кэмплинг Б. Митохондриальный метаболизм как цель лечения анапластического рака щитовидной железы. Semin Oncol декабрь 2015;42(6):915–22. WB Saunders.
21. Гевен Н., Надикуди М., Дэниел А., Чхетри Дж. Воздействие на функцию митохондрий для лечения оптической нейропатии. Митохондрии http://dx.doi.org/10.1016/j.mito.2016.07.013.
22. Понизовский М.Р. Изменения энергетических взаимодействий между функциями ядра и митохондрий, вызывающие трансформацию хронического воспаления в раковый метаболизм. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2016;26(2).
23. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(1):3–10.
24. Беттендорф Л., Слузе Ф., Гессенс Г., Винс П., Грисар Т. Частичный некроз и разобщение митохондрий в клетках нейробластомы, вызванные дефицитом тиамина, быстро устраняются добавлением тиамина. J Neurochem 1995;65(5):2178–84.
25. Эрнандес-Агилера А., Фернандес-Арройо С., Куяс Э., Лучано-Матео Ф., Кабре Н., Кампс Дж., Лопес-Миранда Дж., Менендес Дж. А., Ховен Дж. Эпидемиология метаболических заболеваний, связанных с питанием и эпигенетикой: современные перспективы и проблемы. Food Chem Toxicol 2016;96:191–204.
26. ван дер Вийст М.Г., Ротс М.Г. Митохондриальная эпигенетика: упущенный из виду уровень регуляции? Trends Genet 2015;31(7):353–6.
27. Чиннери П.Ф. Обзор митохондриальных заболеваний. GeneReviews®
28. Хан Н.А., Говиндарадж П., Мина А.К., Тангарадж К. Митохондриальные заболевания: проблемы диагностики и лечения. Indian J Med Res 2015;141(1):13.
29. Россиньоль Р., Фаустен Б., Роше С., Мальгат М., Мазат Ж.П., Летелье Т. Пороговые эффекты митохондрий. Biochem J 2003;370(3):751–62.
30. Хаджар С., Сампуда К.М., Бойд Л. Двойственная роль убиквитинирования в обработке органелл сперматозоидов после оплодотворения. BMC Dev Biol 2014;14(1):1.
31. Стюарт Дж. Б., Чиннери П. Ф. Динамика гетероплазмии митохондриальной ДНК: влияние на здоровье и болезни человека. Nat Rev Genet 2015;16(9):530–42.
32. Уоллес Д.К., Чалкия Д. Генетика митохондриальной ДНК и загадка гетероплазмии в эволюции и болезнях. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(11):a021220.
33. Ланца И.Р., Забельски П., Клаус К.А., Морс Д.М., Хеппельманн С.Дж., Берген Х.Р., Дасари С., Уолранд С., Шорт К.Р., Джонсон М.Л., Робинсон М.М. Хроническое ограничение калорий сохраняет функцию митохондрий при старении без усиления митохондриального биогенеза. Cell Metab 2012;16(6):777–88.
34. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, индуцируется витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
35. Иноуэ К., Кацура Э. Этиология и патология бери-бери. В: Симазоно Н., Кацура Э., редакторы. Тиамин и бери-бери. Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. с. 1–28.
36. Ишимару Т., Ята Т., Хатанака-Икено С. Гемодинамическая реакция лобной коры головного мозга, вызванная внутривенным введением пропионилдисульфида тиамина. Chem Senses 2004;29(3):247–51.
37. Lindenbaum GA, Larrieu AJ, Carroll SF, Kapusnick RA. Влияние кокарбоксилазы на собак, подвергшихся экспериментальному септическому шоку. Crit Care Med 1989;17(10):1036–40.
38. Semenza GL. Чувствительность к кислороду, индуцируемые гипоксией факторы и патофизиология заболеваний. Annu Rev Pathol Mech Dis 2014;9:47–71.
39. Ке К., Коста М. Индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1). Mol Pharmacol 2006;70(5): 1469–80.
40. Бристон Т., Янг Дж., Эшкрофт М. Локализация HIF-1α в митохондриях: новая роль для старого знакомого? Cell Cycle 2011;10(23):4170–1.
41. Чжань Л., Ван В., Чжан Ю., Сонг Э., Фань Ю., Вэй Б. Индуцируемый гипоксией фактор-1 альфа: многообещающая терапевтическая мишень при эндометриозе. Biochimie 2016;123:130–7.
42. Дэн В., Фэн С., Ли С., Ван Д., Сун Л. Индуцируемый гипоксией фактор 1 при аутоиммунных заболеваниях. Cell Immunol 2016;303:7–15.
43. Мартин П.Р., Синглтон К.К., Хиллер-Штурмхофель С. Роль дефицита тиамина в развитии алкогольной болезни мозга. Alcohol Res Health 2003;27(2):134–42.
44. Кастельс М., Сникерс М., Фраккашиа П., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. Роль 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, тиаминпирофосфат-зависимого фермента, в пероксисомальном метаболизме 3-метил-жирных кислот с разветвленной цепью и 2-гидрокси-жирных кислот с прямой цепью. Biochem Soc Trans 2007;35(5):876–80.
45. Уондерс Р.Дж., Комен Дж., Кемп С. Омега-окисление жирных кислот как способ лечения нарушений окисления жирных кислот у людей. FEBS J 2011;278(2):182–94.
46. Мур Р.О., Йонц Ф.Д. Влияние дефицита тиамина у крыс на распределение изоферментов лактатдегидрогеназы в жировой ткани. J Nutr 1969;98:325–9.
47. Джакалоне М., Мартинелли Р., Абрамо А., Рубино А., Павони В., Яккони П., Джунта Ф., Форфори Ф. Быстрое устранение тяжелого лактоацидоза после введения тиамина у взрослых пациентов в критическом состоянии: отчет о 3 случаях. Nutr Clin Pract 2015;30(1):104–10.
48. Маррс К. Дефицит микроэлементов и митохондриальная дисфункция. В: Гринблатт Дж. М., Броган К., редакторы. Интегративная терапия депрессии: переосмысление моделей оценки, лечения и профилактики. CRC Press; 2015. с. 73–95.
49. Пиечник С.Р., Нойштадт Дж. Митохондриальная дисфункция и молекулярные механизмы развития заболеваний. Exp Mol Pathol 2007;83(1):84–92.
50. Hroudová J, Fišar Z, Raboch J. Митохондриальные функции при расстройствах настроения. В книге: Kocabasoglu N, редактор. Расстройства настроения. 2013. стр. 101–43. Доступно по ссылке: http://www.intechopen.com/books/mood-disorders/mitochondrial-functions-in-mood-disorders.
51. Атамна Х., Ньюберри Дж., Эрлицки Р., Шульц К.С., Эймс Б.Н. Дефицит биотина подавляет синтез гема и ухудшает работу митохондрий в фибробластах легких человека. J Nutr 2007;137(1):25–30.
52. Дрёге В. Свободные радикалы в физиологическом контроле функций клеток. Physiol Rev 2002;82(1):47–95.
53. Джонс Д.П., Лемастерс Дж.Дж., Хан Д., Боэльстерли У.А., Капловиц Н. Механизмы патогенеза лекарственной гепатотоксичности, оказывающие воздействие на митохондрии. Mol Interv 2010; 10(2):98.
54. Крейн Ф.Л. Биохимические функции коэнзима Q10. J Am Coll Nutr 2001; 20(6):591–8.
55. Уоллин С.Д., Джонс П.Дж. Альфа-липоевая кислота и сердечно-сосудистые заболевания. J Nutr 2003; 133(11):3327–30.
56. Фигероа-Мендес Р., Ривас-Арансибиа С. Витамин С в здоровом и больном организме: его роль в метаболизме клеток и окислительно-восстановительном состоянии мозга. Front Physiol 2015;6.
57. Чоу К.К., Ибрагим В., Вэй З., Чан А.С. Витамин Е регулирует выработку перекиси водорода в митохондриях. Free Radic Biol Med 1999;27(5):580–7.
58. Ганджи С.Х., Цинь С., Чжан Л., Каманна В.С., Кашьяп М.Л. Ниацин подавляет окислительный стресс в сосудах, чувствительные к окислительно-восстановительным процессам гены и адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам аорты человека. Атеросклероз 2009;202(1):68–75.
59. Кухарска Дж. Витамины в митохондриальной функции. В: Гвоздякова А., редактор. Митохондриальная медицина: митохондриальный метаболизм, заболевания, диагностика и терапия. Springer Science & Business Media; 2008. стр. 367–84.
60. Бао Б.Й., Тинг Х.Дж., Сюй Дж.В., Ли Ю.Ф. Защитная роль 1α, 25-дигидроксивитамина D3 против окислительного стресса в доброкачественных эпителиальных клетках предстательной железы человека. Int J Cancer 2008;122(12):2699–706.
61. Мари М., Моралес А., Колелль А., Гарсия-Руис С., Фернандес-Чека Х.К. Митохондриальный глутатион — ключевой антиоксидант, обеспечивающий выживание. Antioxid Redox Signal 2009;11(11):2685–700.
62. Пускас Ф., Гергели П., Банки К., Перл А. Стимуляция пентозофосфатного пути и уровня глутатиона дегидроаскорбатом, окисленной формой витамина С. FASEB J 2000; 14(10):1352–61.
63. Ву Г., Фанг И.З., Янг С., Лаптон Дж.Р., Тернер Н.Д. Метаболизм глутатиона и его влияние на здоровье. J Nutr 2004;134(3):489–92.
64. Муньос А., Коста М. Окислительный стресс и воспаление, вызванные питанием. Oxid Med Cell Longevity 2013;2013.
65. Вимокесант С., Кунджара С., Рунгруангсак К., Накорнчай С., Паниджпан Б. Авитаминоз, вызванный антивитаминами в продуктах питания, и его профилактика. Ann NY Acad Sci 1982; 378(1):123–36.
66. Беттендорф Л., Винс П. Тиаминдифосфат в биологической химии: новые аспекты метаболизма тиамина, особенно производных трифосфата, действующих не только как кофакторы. FEBS J 2009;276(11):2917–25.
67. Мешалкина Л.Е., Кочетов Г.А., Хубнер Г., Титтманн К., Гольбик Р. Новая функция аминогруппы тиаминдифосфата в тиаминном катализе. Биохимия 2009; 74(3):293–300.
68. Беттендорф Л. Личное общение.
69. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
70. Боннефонт Ж.П., Шретьен Д., Рустен П., Робинсон Б., Вассо А., Оппети Ж., Шарпантье С., Рабье Д., Содюбре Ж.М., Мунних А. Дефицит альфа-кетоглутаратдегидрогеназы, проявляющийся как врожденный лактоацидоз. J Pediatr 1992;121(2):255–8.
71. Фернхофф П.М., Любиц Д., Даннер Д.Дж., Дембуре П.П., Шварц Х.П., Хиллман Р., Бир Д.М., Элсас Л.Дж. Реакция на тиамин при кленовой болезни. Pediatr Res 1985; 19(10):1011–6.
72. Салем Х.М. Глиоксалаза и метилглиоксаль у крыс с дефицитом тиамина. Biochem J 1954;57(2):227.
73. Раббани Н., Торнли П.Дж. Глиоксалаза при диабете, ожирении и связанных с ними заболеваниях. Semin Cell Dev Biol Май 2011;22(3):309–17. Academic Press.
74. Торнелли П.Дж., Джахан И., Нг Р. Подавление накопления триозофосфатов и повышенного образования метилглиоксаля в эритроцитах человека при гипергликемии с помощью тиамина in vitro. J Biochem 2001;129(4):543–9.
75. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс У., Смеби Р.Р. Пируваткинацидемия с гипераланинемией: зависимость от витамина B1. J Pediatr 1969;74(5):827–8.
76. Кочетов Г.А., Соловьева О.Н. Структура и механизм функционирования транскетолазы. Biochim Biophys Acta, Proteins Proteomics 2014;1844(9):1608–18.
77. Баббер П., Ке З.Дж., Гибсон Г.Е. Ферменты цикла трикарбоновых кислот при дефиците тиамина. Neurochem Int 2004;45(7):1021–8.
78. Porpaczy Z, Sümegi B, Alkonyi I. Связь между комплексом α-кетоглутаратдегидрогеназы и сукцинаттиокиназой. Biochim Biophys Acta, Protein Struct Mol Enzymol 1983;749(2):172–9.
79. Раттер Дж., Уиндж Д.Р., Шиффман Дж.Д. Сукцинатдегидрогеназа — сборка, регуляция и роль в заболеваниях человека. Митохондрия 2010;10(4):393–401.
80. Растин П., Мунних А., Ротиг А. Сукцинатдегидрогеназа и заболевания человека: новые сведения об известном ферменте. Eur J Hum Genet 2002;10(5):289–91.
81. Бриер Дж. Дж., Фавье Ж., Хименес-Рокепло А. П., Растин П. Нарушение цикла трикарбоновых кислот как причина заболеваний человека и образования опухолей. Am J Physiol Cell Physiol 2006;291(6):C1114–20.
82. Кослик Х.Дж., Гамильтон Г., Голомб Б.А. Митохондриальная дисфункция при болезни, вызванной войной в Персидском заливе, выявленная с помощью магнитно-резонансной спектроскопии 31-фосфора: исследование методом «случай-контроль». PLoS One 2014;9(3):e92887.
83. Доддс М.Г. Анализ метаболических нарушений в митохондриях. 2001.
84. Мкртчян Г., Алешин В., Пархоменко Ю., Кехне Т., Ди Сальво М.Л., Паррони А., Контестабиле Р., Вовк А., Беттендорф Л., Буник В. Молекулярные механизмы неферментативного действия тиамина в мозге: биохимический, структурный и метаболический анализ. Sci Rep 2015;5.
85. МакКенна М.С. Глутаматдегидрогеназа в митохондриях мозга: влияют ли липидные модификации и временное образование метаболитов на активность фермента? Neurochem Int 2011;59(4):525–33.
86. Хейзелл А.С., Баттерворт Р.Ф., Хаким А.М. Уязвимость головного мозга связана с избирательным повышением концентрации внеклеточного глутамата при экспериментальном дефиците тиамина. J Neurochem 1993;61(3):1155–8.
87. Ганди А. Метаболизм витамина B6 и регуляция пиридоксалькиназы. 2009.
88. Смит А.Дж., Стоун Т.В., Смит Р.А. Нейротоксичность метаболитов триптофана. Biochem Soc Trans 2007;35(5):1287–9.
89. Минц Б. Об освобождении витамина B1 изолированным стволом блуждающего нерва, подвергнутым электрическому возбуждению. 1938. Издательство неизвестно.
90. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х. Роль тиамина в нервной ткани. Neurochem Res 1979;4(2):223–39.
91. Ивата Х., Ябусита Ю., Дои Т., Мацуда Т. Синтез тиаминтрифосфата в мозге крыс in vivo. Neurochem Res 1985;10(6):779–87.
92. Купер Дж. Р., Итокава Ю., Пинкус Дж. Х. Дефицит тиаминтрифосфата при подострой некротической энцефалопатии. Science 1969;164(3875):74–5.
93. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х., Итокава Ю., Пирос К. Опыт применения ингибиторов фосфорорибозилтрансферазы при подострой некротической энцефалопатии. N Engl J Med 1970;283:793–5.
94. Лейк Н.Дж., Комптон А.Г., Рахман С., Торберн Д.Р. Синдром Ли: одно заболевание, более 75 моногенных причин. Ann Neurol 2016;79(2):190–203.
95. Банка С., де Гоэде К., Юэ В.В., Моррис А.А., фон Бремен Б., Чендлер К.Е., Файхтингер Р.Г., Харт К., Хан Н., Лунцер В., Матакович Л. Расширение клинического и молекулярного спектра дефицита тиаминпирофосфокиназы: излечимое неврологическое расстройство, вызванное мутациями TPK1. Mol Genet Metab 2014;113(4):301–6.
96. Беттендорф Л., Мишель-Каэ С., Гранфиль С., Райкер К.Д., Шоффенильс Э. Тиаминтрифосфат и мембраносвязанные тиаминфосфатазы в электрическом органе Electrophorus electricus. J Neurochem 1987;49(2):495–502.
97. Беттендорф Л., Колб Х.А., Шоффенильс Э. Тиаминтрифосфат активирует анионный канал с большой единичной проводимостью в клетках нейробластомы. J Membr Biol 1993;136(3):281–8.
98. Макарчиков А.Ф., Лакайе Б., Гулай И.Е., Чернецки Дж., Куманс Б., Винс П., Гризар Т., Беттендорф Л. Активность тиаминтрифосфатазы и тиаминтрифосфатазы: от бактерий до млекопитающих. Cell Mol Life Sci 2003;60(7):1477–88.
99. Aasheim ET. Энцефалопатия Вернике после бариатрической хирургии: систематический обзор. Ann Surg 2008;248(5):714–20.
100. Хедигер М.А., Клеменсон Б., Бурриер Р.Е., Бруфорд Э.А. Азбука мембранных переносчиков в норме и при заболеваниях (серия SLC): введение. Mol Aspects Med 2013;34(2):95–107.
101. Ганапати В., Смит С.Б., Прасад П.Д. SLC19: семейство переносчиков фолиевой кислоты/тиамина. Pflügers Arch 2004;447(5):641–6.
102. Чжао Р., Голдман И.Д. Переносчики фолиевой кислоты и тиамина, опосредованные вспомогательными переносчиками (SLC19A1–3 и SLC46A1) и рецепторами фолиевой кислоты. Mol Aspects Med 2013; 34(2):373–85.
103. Шарфе К., Хаусшильд М., Клопшток Т., Янссен А.Дж., Хайдеманн П.Х., Мейтингер Т., Якш М. Новая мутация в гене SLC19A2, отвечающем за мегалобластную анемию, чувствительную к тиамину, у пациента с дефицитом комплекса I дыхательной цепи. J Med Genet 2000;37(9):669–73.
104. Рикеттс С.Дж., Минтон Дж.А., Сэмюэл Дж., Арияванса И., Уэйлс Дж.К., Ло И.Ф., Барретт Т.Г. Синдром мегалобластной анемии, нечувствительный к тиамину: долгосрочное наблюдение и анализ мутаций в семи семьях. Acta Paediatr 2006;95(1):99–104.
105. Микстиене В., Сонгайлиене Ж., Бычкова Ж., Руткаускене Г., Ясинскайте Э., Веркаускене Р., Лесинскас Э., Уткус А. Синдром мегалобластной анемии, чувствительный к тиамину: выявлена новая гомозиготная мутация гена SLC19A2. Am J Med Genet A 2015; 167(7):1605–9.
106. Перес-Дуэнас Б., Серрано М., Реболло М., Мучарт Дж., Гаргалло Э., Дюпюи С., Артуш Р. Обратимый лактат-ацидоз у новорожденного с дефицитом переносчика тиамина-2. Педиатрия 2013;131(5):e1670–5.
107. Лонсдейл Д. Синдром внезапной детской смерти требует генетической предрасположенности, стресса в той или иной форме и недостаточного питания. Med Hypotheses 2001;57(3):382–6.
108. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
109. Навио Р.К. Метаболические особенности реакции клеток на опасность. Митохондрия 2014;16: 7–17. http://dx.doi.org/10.1016/j.mito.2013.08.006. ISSN:1567-7249.
110. Миллер У.Л. Синтез стероидных гормонов в митохондриях. Mol Cell Endocrinol 2013;379:62–73.
111. О’Рурк Б., Кортасса С., Аон М.А. Митохондриальные ионные каналы: стражи жизни и смерти. Физиология 2005;20:303–15. http://dx.doi.org/10.1152/physiol.00020.2005.
112. Крёмер Г., Галлуцци Л., Бреннер К. Пермеабилизация митохондриальной мембраны при гибели клеток. Physiol Rev 2007;87:99–163.
113. Moos WH, Maneta E, Pinkert CA, Irwin MH, Hoffman ME, Faller DV, Steliou K. Эпигенетическое лечение нейропсихиатрических расстройств: аутизма и шизофрении. Drug Dev Res 2016;77.
114. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Одхиа Т. Лечение детей с расстройствами аутистического спектра тетрагидрофурфурилдисульфидом тиамина: пилотное исследование. Neuroendocrinol Lett 2002; 23(4):303–8.
115. Лонсдейл Д. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина: малоизвестное терапевтическое средство. Med Sci Monit 2004;10(9):RA199–203.
116. Боулз Р.Г., Уильямс Дж.К. Митохондриальная болезнь и синдром циклической рвоты. Dig Dis Sci 1999;44(8 Приложение):103S–7S.
117. Боулз Р.Г., Ловетт-Барр М.Р., Престон А., Ли Б.У., Адамс К. Ретроспективное исследование лечения синдрома циклической рвоты коэнзимом Q10 и амитриптилином. BMC Неврология 2010;10(1):1.
118. Парих С., Сането Р., Фальк М.Дж., Ансельм И., Коэн Б.Х., Хаас Р. Современный подход к лечению митохондриальных заболеваний. Curr Treat Options Neurol 2009;11(6):414–30.
119. Тарнопольский М.А. Митохондриальный коктейль: обоснование комбинированной нутрицевтической терапии при митохондриальных цитопатиях. Adv Drug Deliv Rev 2008;60(13):1561–7.
120. Эймс Б.Н., Элсон-Шваб И., Сильвер Э.А. Высокодозная витаминная терапия стимулирует ферменты с пониженной аффинностью связывания коферментов (повышенная Km): связь с генетическими заболеваниями и полиморфизмами. Am J Clin Nutr 2002;75(4):616–58.
121. Сюй Л., Ши Р. Взвешиваем и ждём: перспективы замены митохондриальных генов. Hum Fertil 2016:1–8.
122. O’Киф Дж. Х., Гивала Н. М., O’Киф Дж. О. Диетические стратегии для улучшения показателей глюкозы, липидов, воспаления и сердечно-сосудистого здоровья после приема пищи. J Am Coll Cardiol 2008;51(3):249–55.
123. Фэйрфилд К.М., Флетчер Р.Х. Витамины для профилактики хронических заболеваний у взрослых: научный обзор. JAMA 2002;287(23):3116–26. http://dx.doi.org/10.1001/jama.287. 23.3116.
124. Виа М. Недоедание при ожирении: дефицит микроэлементов, способствующий развитию диабета. ISRN Эндокринология 2012;2012:103472. http://dx.doi.org/10.5402/2012/103472.
125. Манор М.М. Влияние физической активности на потребность в тиамине, рибофлавине и витамине B6. Am J Clin Nutr 2000;72:598s–606s.
126. Константини М.В. и др. Высокая распространенность дефицита витамина D среди спортсменов и танцоров. Clin J Sport Med 2010;20:368–71.

125. Ловелл Г. Уровень витамина D у женщин, занимающихся спортивной гимнастикой. Clin J Sport Med 2008;18:159–61.
126. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
127. Мансанарес В., Харди Г. Добавки с тиамином для пациентов в критическом состоянии. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(6):610–7.
128. Шналл П.Л., Добсон М., Ландсбергис П. Глобализация, работа и сердечно-сосудистые заболевания. Int J Health Serv http://dx.doi.org/10.1177/0020731416664687.
129. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Хронические заболевания: основные причины смерти и инвалидности в США. 2015. стр. 16. http://www.cdc.gov/chronicdisease/overview/index.htm.
130. Сулс Дж., Грин П.А., Дэвидсон К.В. Биоповеденческая [скорректированная] концепция для решения проблемы мультиморбидности. Психосоматическая медицина 2016;78(3):281–9.
131. Дэвис Д.Р., Эпп М.Д., Риордан Х.Д. Изменения в данных Министерства сельского хозяйства США о составе 43 садовых культур с 1950 по 1999 год. J Am Coll Nutr 2004;23(6):669–82.
132. Уортингтон В. Пищевая ценность органических и обычных фруктов, овощей и злаков. J Altern Complement Med 2001;7(2):161–73.
133. Дэниелл Э., Райан Э.П. Нутригеном и микробиом кишечника: профилактика хронических заболеваний с помощью фитохимического разнообразия сельскохозяйственных культур. Издательство INTECH Open Access; 2012.
134. Марлер Дж. Б., Уоллин Дж. Р. Здоровье человека, питательная ценность продуктов питания и устойчивые системы ведения сельского хозяйства. Белвью: Институт продовольственной безопасности; 2006.
135. Самсел А., Сенефф С. Подавление глифосатом ферментов цитохрома P450 и биосинтеза аминокислот микробиомом кишечника: пути развития современных заболеваний. Entropy 2013;15(4):1416–63.
136. Майерс Дж. П., Антониу М. Н., Блумберг Б., Кэрролл Л., Колборн Т., Эверетт Л. Г., Хансен М., Ландриган П. Дж., Ланфир Б. П., Меснаж Р., Ванденберг Л. Н. Опасения по поводу использования гербицидов на основе глифосата и риски, связанные с воздействием: согласованное заявление. Environ Health 2016;15(1):1.
137. Компания Trusts PC. Рекордно высокие продажи антибиотиков для производства мяса и птицы. 2011 год.
138. Шнайдер С.А. Помимо продуктов, которые мы едим: ветеринарные препараты в животноводстве. Форум по экологической политике Университета Дьюка февраль 2015;25(227).
139. Поннампалам Э.Н., Манн Н.Дж., Синклер А.Дж. Влияние систем кормления на содержание омега-3 жирных кислот, конъюгированной линолевой кислоты и трансжирных кислот в австралийской говядине: потенциальное влияние на здоровье человека. Asia Pac J Clin Nutr 2006;15(1):21.
140. Лехеска Дж. М., Томпсон Л. Д., Хоу Дж. К., Хентджес Э., Бойс Дж., Брукс Дж. К., Шрайвер Б., Гувер Л., Миллер М. Ф. Влияние традиционных систем кормления и кормления травой на питательную ценность говядины. J Anim Sci 2008;86(12):3575–85.
141. Торстейнсдоттир Т.Р., Харальдссон Г., Фридриксдоттир В., Кристинссон К.Г., Гуннарссон Э. Куры-бройлеры как источник устойчивых к фторхинолонам кишечных палочек у людей, Исландия. Emerg Infect Dis 2010;16(1):133–6.
142. Гётч В., Ван Пелт В., Нагелькерке Н., Хендрикс М.Г.Р., Буйтинг А.Г.М., Пети П.Л., Саббе Л.Дж.М., Ван Гритхёйзен А.Дж.А., Де Нилинг А.Дж. Рост устойчивости к фторхинолонам у кишечной палочки при инфекциях мочевыводящих путей в Нидерландах. J Antimicrob Chemother 2000;46(2):223–8.
143. Питерс Р. Биохимические нарушения при дефиците витамина B1: применение современного биохимического анализа для его диагностики. Lancet 1936;227(5882):1161–5.
144. Нардоне Р., Хёллер Й., Сторти М., Христова М., Теццон Ф., Голашевски С., Тринка Э., Бриго Ф. Нейрохимические, нейроанатомические и нейропсихологические изменения, вызванные дефицитом тиамина: переоценка. Sci World J 2013;2013.
145. Вимокесант С.Л., Накорнчай С., Дханамитта С., Хилкер Д.М. Влияние употребления чая на уровень тиамина в организме человека. Nutr Rep Int 1974;9(5).
146. Всемирная организация здравоохранения. Дефицит тиамина и его профилактика и контроль в условиях чрезвычайных ситуаций Доклад №: WHO/NHD/99.13. Женева: Департамент питания в целях охраны здоровья и развития, ВОЗ; 1999.
147. Вимокесант С.Л., Хилкер Д.М., Накорнчай С., Рунгруангсак К., Дханамитта С. Влияние орехов бетеля и ферментированной рыбы на уровень тиамина у жителей северо-восточного Таиланда. Am J Clin Nutr 1975;28(12):1458–63.
148. Лонсдейл Д. Обзор биохимии, метаболизма и клинических преимуществ тиамина(e) и его производных. Evid Based Complement Alternat Med 2006;3(1):49–59.
149. Кимура Р. Таксономические соображения о Clostridium thiaminolyticum Кимуры и Ляо. Витамины 1964;30:29–32.
150. Эдвин Э.Э., Льюис Г. Раздел E. Болезни молочного скота. Дефицит тиамина, в частности некроз коры головного мозга. J Dairy Res 1971;38(1):79–90.
151. Эдвин Э.Э., Льюис Г. Роль тиаминазы рубца в некрозе коры головного мозга. Proc Nutr Soc 1971;30(1):7A.
152. Эдвин Э.Э., Джекман Р. Быстрый радиоактивный метод определения активности тиаминазы и его применение для диагностики некроза коры головного мозга у овец и крупного рогатого скота. J Sci Food Agric 1974;25(4):357–68.
153. Пилл А.Х., Дэвис Э.Т., Коллингс Д.Ф., Венн Дж.А.Дж. Экспериментальное воспроизведение повреждений коры головного мозга у теленка. Vet Rec 1966;78:737–8.
154. Брин М. Антивитаминные эффекты ампролиума у крыс на активность транскетолазы в тканях. Токсикол Прил Фармакол 1964;6(4):454–8.
155. Боуди Г.П., Родригес С., Файнштейн В., Элтинг Л.С. Клостридиальная бактериемия у онкологических больных. 12-летний опыт. Рак 1991;67(7):1928–42.
156. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
157. Мейер Дж. Н., Люнг М. К., Руни Дж. П., Сендуэл А., Хенгартнер М. О., Кисби Г. Э., Бесс А. С. Митохондрии как мишень для токсичных веществ в окружающей среде. Toxicol Sci 2013;134(1):1–17.
158. Кэсс Х. Практическое руководство по предотвращению дефицита питательных веществ, вызванного приёмом лекарств. Nutr Rev Arch

160. Уилл Й., Дайкенс Дж. Оценка токсичности для митохондрий в промышленности — десять лет развития технологий и новых идей. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;10(8):1061–7.
161. Институт Линуса Полинга: информационный центр по микроэлементам. http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/.
162. Медицинский центр Университета Мэриленда: Витамины. http://umm.edu/health/medical/reports/articles/vitamins.
163. http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/ce/ceCourse.aspx?pc=08-40& cec=0&pm=5.
164. https://www.statista.com/statistics/326883/leading-prescriptions-dispensed-in-the-us-diabetes-market/.
165. Лян С., Чиен Х.К., Йи С.В., Джакомини М.М., Чен Э.К., Пио М., Хао Дж., Твелвес Дж., Лепист Э.И., Рэй А.С., Джакомини К.М. Метформин является субстратом и ингибитором переносчика тиамина человека THTR-2 (SLC19A3). Mol Pharm 2015;12(12):4301–10.
166. Рейнстатлер Л., Ци Ю.П., Уильямсон Р.С., Гарн Дж.В., Оукли Г.П. Связь биохимического дефицита витамина B12 с терапией метформином и добавками с витамином B12 в рамках национального исследования здоровья и питания, 1999–2006 гг. Diabetes Care 2012;35(2):327–33.
167. Де Ягер Дж., Куй А., Лехерт П., Вулффеле М.Г., Ван дер Колк Дж., Бетс Д., Вербург Дж., Донкер А.Дж., Стехаувер К.Д. Длительное лечение метформином пациентов с диабетом 2-го типа и риском дефицита витамина B12: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BMJ 2010;340:c2181.
168. Сюй Л., Хуан З., Хэ С., Ван С., Фан Д., Ли Й. Негативное влияние терапии метформином на уровень витамина B12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови: краткосрочное лечение приводит к негативным последствиям? Med Hypotheses 2013;81(2):149–51.
169. Весселс Б., Сиапайте Дж., ван ден Брук Н.М., Николаи К., Промперс Дж.Дж. Метформин ухудшает функцию митохондрий в скелетных мышцах как у здоровых, так и у диабетических крыс в зависимости от дозы. PLoS One 2014;9(6):e100525.
170. Браун Б., Эз П., Стивенс Б.Р., Хагобиан Т.А., Шарофф К.Г., Чипкин С.Р., Гольдштейн Б. Влияние метформина на максимальную аэробную способность. Appl Physiol Nutr Metab 2008;33(1):61–7.
171. Шарофф К.Г., Хагобиан Т.А., Малин С.К., Чипкин С.Р., Ю Х., Хиршман М.Ф., Гудиер Л.Дж., Браун Б. Сочетание краткосрочного лечения метформином и одной тренировки не усиливает действие инсулина у людей с инсулинорезистентностью. Am J Physiol Endocrinol Metab 2010;298(4):E815–23.
172. Анджеевский С., Грейвел С.П., Поллак М., Сен-Пьер Ж. Метформин напрямую воздействует на митохондрии, изменяя биоэнергетику клеток. Cancer Metab 2014;2(1):1.
173. http://www.statista.com/statistics/242668/top-diabetes-drugs-in-the-us-based-on-prescriptions-dispensed-2011-2012/.
174. Флеминг Дж. К., Тартаглини Э., Стейнкамп М. П., Шордерет Д. Ф., Коэн Н., Нойфельд Э. Дж. Ген, мутировавший при тиамин-зависимой анемии с диабетом и глухотой (TRMA), кодирует функциональный переносчик тиамина. Nat Genet 1999;22(3):305–8.
175. Джакко Ф., Браунли М. Окислительный стресс и осложнения диабета. Circ Res 2010;107(9):1058–70.
176. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
177. Ларкин Дж. Р., Чжан Ф., Годфри Л., Молостов Г., Зендер Д., Раббани Н., Торнелли П. Дж. Индуцированная глюкозой регуляция переносчиков тиамина в проксимальном канальцевом эпителии почек приводит к недостаточности тиамина при диабете. PLoS One 2012; 7(12):e53175.
178. Голомб Б.А., Эванс М.А. Побочные эффекты статинов. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(6):373–418.
179. Торп В.Дж. Влияние оральных контрацептивов на потребность в витаминах и минералах. J Am Diet Assoc 1980;76(6):581–4.
180. Тайрер Л.Б. Питание и противозачаточные таблетки. J Reprod Med 1984;29(7 Suppl.):547–50.
181. Ван Л., О’Брайен П. Молекулярный механизм цитотоксичности 17α-этинилэстрадиола в изолированных гепатоцитах крыс. Can J Physiol Pharmacol 2013;92(1):21–6.
182. Пратт Л.А., Броуди Д.Дж., Гу К. Употребление антидепрессантов лицами в возрасте 12 лет и старше: США, 2005–2008 гг. Краткий обзор данных NCHS
183. Махер Р.Л., Хэнлон Дж., Хаджар Э.Р. Клинические последствия полипрагмазии у пожилых людей. Expert Opin Drug Saf 2014;13(1):57–65.
184. Комер Дж. С., Олфсон М., Мойтабай Р. Национальные тенденции в области полипрагмазии у детей и подростков в амбулаторной практике, 1996–2007 гг. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2010;49(10):1001–10.
185. Мерикангас К.Р., Хе Дж.П., Рапопорт Дж., Витиелло Б., Олфсон М. Приём лекарств подростками в США с психическими расстройствами. JAMA Pediatr 2013;167(2):141–8.
186. Митчелл А.А., Гилбоа С.М., Верлер М.М., Келли К.Е., Луик К., Эрнандес-Диас С., Исследование NBDP. Прием лекарств во время беременности, с особым вниманием к рецептурным препаратам: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol 2011;205(1):51-e1.
187. Уорд Б.В. Множественные хронические заболевания у взрослых в США: обновление 2012 г. Prev Chronic Dis 2014;11.
188. Полная база данных о натуральных лекарственных средствах: влияние препаратов на уровень питательных веществ и их дефицит. http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/ce/ceCourse.aspx?pc= 08-40&cec=0&pm=5.
189. Маккормик Л.М., Бьюкенен-младший, Онвуамезе О.Э., Пирсон Р.К., Парадизо С. По ту сторону алкоголизма: синдром Вернике-Корсакова у пациентов с психическими расстройствами. Когнитивный нейрон 2011;24(4):209.
190. Пейшото Ф. Сравнительное влияние раундапа и глифосата на окислительное фосфорилирование митохондрий. Хемосфера 2005;61(8):1115-22.
191. Олуфунсо О.О., Бабунми Е.А., Бассир О. Влияние глифосата на митохондрии печени крыс in vivo. Токсикол, загрязняющий окружающую среду для быков 1979;22(1):357-64.
192. http://www.theecologist.org/News/news_round_up/2987365/almost_all_germans_ contaminated_with_glyphosate.html .
193. Крюгер М. и др. Обнаружение остатков глифосата у животных и человека. J Анальный токсикоз для окружающей среды 2014;4:210. http://dx.doi.org/10.4172/2161-0525.1000210 .
194. Шехата А.А. и др. Влияние глифосата на потенциальные патогены и полезных представителей микробиоты домашней птицы in vitro. Curr Microbiol 2013;66(4):350-8. http://dx.doi . org/10.1007/s00284-012-0277-2.
195. Соренсон М.Т., Поульсен Х.Д., Хойберг О. Меморандум о «скармливании генетически модифицированных соевых продуктов, устойчивых к глифосату, домашнему скоту». Датский центр продовольствия и сельского хозяйства; 2014.
196. Свонсон Н.Л., Лью А., Абрахамсон Дж., Уоллес Б. Генетически модифицированные культуры, глифосат и ухудшение здоровья населения в Соединённых Штатах Америки. J Org Syst 2014;9(2):6–37.
197. Бенбрук Б. Влияние генетически модифицированных культур на использование пестицидов в США — первые шестнадцать лет. Environ Sci Eur 2012;24:24. http://dx.doi.org/10.1186/2190- 4715-24-24.
198. Аттене-Рамос М.С., Хуан Р., Сакамуру С., Уитт К.Л., Бисон Г.К., Шоу Л., Шнелльманн Р.Г., Бисон К.К., Тайс Р.Р., Остин К.П., Ся М. Систематическое исследование митохондриальной токсичности химических веществ, загрязняющих окружающую среду, с помощью количественного высокопроизводительного скрининга. Chem Res Toxicol 2013;26(9):1323–32.
199. Голомб Б.А., Эллисон М., Коперски С., Кослик Х.Дж., Деварай С., Ричи Дж.Б. Коэнзим Q10 облегчает симптомы у ветеранов войны в Персидском заливе: результаты рандомизированного двойного слепого исследования. Neural Comput 2014;26(11):2594–651.
200. Райхан Р.У., Стивенс Б.В., Раксит М.П., Риппл Дж.А., Тимбол К.Р., Адевуйи О., Ванметр Дж.У., Баранюк Дж.Н. Исследование влияния физических упражнений на состояние здоровья участников войны в Персидском заливе выявило две подгруппы с измененной структурой и функциями мозга. PLoS One 2013;8(6):e63903.
201. Голомб Б.А. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и заболевания, связанные с войной в Персидском заливе. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(11):4295–300.
202. Харари Ю.Н. «Sapiens: краткая история человечества». Рэндом Хаус; 2014.
203. Горман Г.С., Элсон Дж.Л., Ньюман Дж., Пейн Б., МакФарланд Р., Ньютон Дж.Л., Тернбулл Д.М. Субъективно ощущаемая усталость очень распространена и изнуряет пациентов с митохондриальными заболеваниями. Neuromuscul Disord 2015;25(7):563–6.
204. Платт Б.С. Дефицит тиамина при бери-бери у человека и при энцефалопатии Вернике. В: Дефицит тиамина. Бостон: Литтл, Браун и компания; 1967. стр. 135–43.
205. Иноуэ К., Кацура Э. Клинические признаки и обмен веществ у пациентов с бери-бери. В книге «Бери-бери и тиамин». Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. С. 29–63.
206. Роулз Дж. М., Уэллер Р. О. Семейная ассоциация метаболической миопатии, лактат-ацидоза и сидеробластной анемии. Am J Med 1974;56(6):891–7.
207. Вольф П.Л., Левин М.Б. Авитаминоз Шошина. N Engl J Med 1960;262(26):1302–6.
208. Макинтайр Н., Стэнли Н.Н. Сердечная форма бери-бери: два варианта проявления. Br Med J 1971;3(5774):567–9.
209. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж. Потенциальная ценность транскетолазы эритроцитов в метаболической оценке заболеваний. Cleve Clin Q 1978;45(3):267.
210. Lonsdale D, Shamberger RJ. Red cell transketolase as an indicator of nutritional deficiency. Am J Clin Nutr 1980;33(2):205–11.
211. Williams RD, Mason HL, Power MH, Wilder RM. Induced thiamine (vitamin B1) deficiency in man: relation of depletion of thiamine to development of biochemical defect and of polyneuropathy. Arch Intern Med 1943;71(1):38–53.
212. Kramer J, Goodwin JA. Wernicke’s encephalopathy: complication of intravenous hyperalimentation. JAMA 1977;238(20):2176–7.
213. Lonsdale D. Wernicke’s encephalopathy and hyperalimentation. JAMA 1978;239(12): 1133.
214. Lonsdale D, Cooper JR. Thiamine metabolism in disease. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1975;5(3):289–313.
215. Bennett T, Evans D, Hampton JR, Hosking DJ. Abnormal cardiovascular reflexes in subjects with autonomic neuropathy. J Physiol 1975;246(2):47P.
216. Frank HJ, Frewin DB, Robinson SM, Wise PH. Cardiovascular responses in diabetic dysautonomia. Aust N Z J Med 1972;2(1):1–7.
217. Blass JP, Gleason P, Brush D, et al. Thiamine and Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1988;45:833–5.
218. Meador KJ, Lorig D, Nichols M, et al. Preliminary findings of high dose thiamine in dementia of Alzheimer’s type. J Geriatr Psychiatry Neurol 1993;6:222–9.
219. Mastrogiacoma F, Bettendorff L, Grisar T, Kish SH. Brain thiamine, its phosphate esters and its metabolizing enzymes in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1996;39:585–91.
220. Henderson GI, Schenker S. Reversible impairment of cerebral DNA synthesis in thiamine deficiency. J Lab Clin Med 1975;86:77–90.
221. Vortmeyer AO, Hagel C, Laas R. Hypoxia-ischemia and thiamine deficiency. Clin Neuropathol 1993;12(4):184–90.

 

ГЛАВА 4

Оценка и лечение

Метаболизм тиамина в клинических условиях

Практика

Содержание

• Когда следует учитывать дефицит тиамина 
• Как оценить уровень тиамина в клинической помощи 
• Дефицит тиамина в офисе 
• При оказании неотложной помощи: учитывайте синдром Вернике-Корсакова
• Дефицит тиамина в сравнении С Зависимостью 
• Лабораторные показатели для определения содержания тиамина 
• Функциональное измерение Тиамина 
• Активность транскетолазы 
• Эффект тиаминпирофосфата 
• Поддержка исследований в области TKA и TPPE 
• Закономерности активности транскетолазы 
• Тиамин при болезни Ли 
• Альтернативные наблюдения, указывающие на дефицит тиамина 
• Пируват крови или мочи 
• Лактат 
• Церебральные лактатные дублеты С использованием масс-спектрометрии 
• Креатин в моче, креатинин и мочевая кислота 
• Креатин и уровни креатинина в клинической помощи 
• Гиперурикурия 
• Аминокислоты с мочой 
• Переаминирование 
• Трансметилирование 
• Аминокислоты в моче при дефиците тиамина и функциональных вегетативных нарушениях 
• Аминокислотурия 
• Кетокислоты мочи 
• Подводя итог: соотношение лактата, пирувата и аминокислот в моче при синдроме Рея
• Вопросы для рассмотрения 
• Нелабораторные методы оценки дефицита тиамина и вегетативной функции 
• Асимметричное пульсовое давление и ортостатическая гипер- или гипотония 
• Функции мозжечка: походка, равновесие и когнитивно-эмоциональный контроль 
• Оценка походки и равновесия 
• Другие признаки мозжечковой дисфункции 
• Снижение когнитивных функций при нарушении митохондриального окисления 
• Усталость, гиперсомния и анорексия как признаки недостаточного количества АТФ 
• Терапия тиамином: За пределами RDA 
• Дозировка тиамина 
• Производные тиамина для клинической помощи 
• Тиамин тетрагидрофурфуриловый дисульфид 
• Клиническая оценка TTFD 
• Влияние TTFD на кровяное давление у SHR 
• Зависимость от тиамина 
• Внутривенное введение тиамина в острых и хронических случаях 
• Дополнительные питательные вещества 
• Парадоксальные реакции на внутривенное введение тиамина и других питательных веществ 
• Тиамин в клинической практике: лечение функциональных и генетических нарушений 
• Дефицит пируватдегидрогеназы 
• Перемежающаяся мозжечковая атаксия с дефицитом пируваткиназы 
• Когнитивное Тестирование 
• Долгосрочный прогресс 
• Вопросы для рассмотрения 
• Взаимодействие питательных веществ 
• Гипогликемия, чувствительная к тиамину, при применении биотина
• Переаминирование 
• Авитаминоз с нарушениями метилирования, приводящими к дефициту фолиевой кислоты и витамина B12 
• Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину: проблемы с метилированием 
• Лихорадочная лимфаденопатия, чувствительная к тиамину: Взаимосвязь
• Содержит фолиевую кислоту и витамин В12 
• Вопросы для рассмотрения 
• Комплексный Регионарный Болевой Синдром, Чувствительный к питательным веществам 
• Заключение 
• Список литературы 

Современная медицинская модель требует постановки диагноза, по сути, в описательных терминах; диагноз должен быть сначала отфильтрован через клиническое восприятие врача, а затем через какой-либо механизм технологического подтверждения, лабораторные анализы, визуализацию и т. д. Если какое-либо из этих двух требований не соблюдается, то заболевание считается психосоматическим или фактически несуществующим. Это наносит большой ущерб пациентам, чьи заболевания с трудом поддаются современной диагностике, например, заболевания, связанные с митохондриями и нарушением вегетативной функции. Эти болезненные процессы, как мы неоднократно демонстрировали, не только нарушают нормативные системы клинической классификации, но и не поддаются большинству методов традиционного тестирования, особенно на ранних стадиях.

Более полувека назад появилось понятие биохимических поражений, предполагающее, что “патологические нарушения могут быть вызваны изменениями в биохимии …” и что медицине следует “… сосредоточить исследования на начальных ферментативных изменениях в пораженных тканях, а не ждать развития событий, ведущих к повреждению тканей, видимому в микроскоп”.¹ Идея заключалась в том, чтобы обнаружить аберрантные биохимические паттерны до появления более заметных поражений. Это понятие, которое за прошедшие десятилетия почти утратило популярность, но которое мы поддерживаем всем сердцем. Дефицит питательных веществ, из-за их роли в окислительном метаболизме и множестве других ферментативных реакций, вызывает биохимические нарушения. Патологические процессы, запускаемые в результате этого, проявляются задолго до появления анатомических нарушений, которые можно выявить с помощью более традиционных методов исследования.

В этой главе описываются лабораторные и другие методы оценки биохимических нарушений, вызванных дефицитом тиамина, а также случаи, когда следует учитывать дефицит тиамина при оказании медицинской помощи, и способы его лечения после выявления. Мы рассматриваем возможность применения мегадоз тиамина в качестве терапевтического подхода при наличии клинических и лабораторных признаков митохондриальной дисфункции. Мы обращаем внимание на такие заболевания, как диабет и болезни головного мозга, которые, как известно, связаны с нарушением метаболизма тиамина.

КОГДА СЛЕДУЕТ УЧИТЫВАТЬ ДЕФИЦИТ ТИАМИНА

Один из первых вопросов, на который нужно ответить: «Когда следует задуматься о дефиците тиамина?» Наш ответ: «Всегда». Состояние тиамина и питательных веществ следует рассматривать как основной компонент современной медицины. Тиамин не является волшебным средством от всех болезней, но его роль в пируват-карбоксилазном цикле делает его критически важным для здоровья и выживания человека. Когда мы учитываем множество факторов, связанных с питанием, лекарствами и окружающей средой, которые могут привести к дефициту тиамина и нарушению работы митохондрий, становится ясно, что дефицит тиамина более вероятен как при хроническом, так и при остром лечении. Исследования подтверждают это:

• До 76% диабетиков (первого и второго типа) испытывают дефицит тиамина² из-за нарушения функции переноса тиамина почками³ и поджелудочной железой⁴. Регуляция уровня глюкозы⁵ и побочные эффекты гипергликемии^6,7 улучшаются при приёме добавок с тиамином.
• По меньшей мере у 29% пациентов с ожирением наблюдается дефицит тиамина; у 49% пациентов, прошедших бариатрическую операцию, был выявлен дефицит тиамина.⁸
• Примерно у 40% пожилых людей, живущих в обществе, наблюдается дефицит тиамина, в то время как у 48% пожилых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии⁹, может наблюдаться дефицит тиамина.
• У 55% онкологических больных был выявлен дефицит тиамина.¹⁰
• Неизвестное количество пациентов, находящихся в критическом состоянии, испытывают дефицит тиамина. Дефицит тиамина у пациентов, находящихся в критическом состоянии, как у детей, так и у взрослых, связан с 50-процентным увеличением смертности от всех причин.¹¹ И наоборот, добавление тиамина в случаях лактоацидоза у пациентов, находящихся в критическом состоянии, когда дефицит тиамина не всегда распознается в отделении неотложной помощи, является перспективным методом лечения.¹²
• Случайная выборка из 500 пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи в Соединённом Королевстве в течение 3-дневного периода, показала, что у 20% пациентов был дефицит тиамина.¹³
• У 33% пациентов с застойной сердечной недостаточностью наблюдается дефицит тиамина.¹⁴
• У 38% беременных женщин может наблюдаться дефицит тиамина¹⁵, особенно при гиперемезисе беременных. Дефицит тиамина во время беременности связан с гибелью матери и плода¹⁶
• У 30% пациентов психиатрических клиник наблюдается значительный дефицит питательных веществ, в том числе тиамина.¹⁷
• Инфекция усиливает дефицит тиамина.¹⁸
• Побочные реакции на лекарства и вакцины часто вызывают дефицит тиамина.¹⁹

Если мы знаем, что тиамин необходим для функционирования митохондрий и его недостаток приводит к множеству симптомов, которые в конечном итоге могут привести к повреждению мозга, сердечной недостаточности и смерти, и если мы знаем, что у значительной части населения наблюдается дефицит тиамина, особенно у хронически и остро больных, не должны ли мы в обязательном порядке оценивать уровень тиамина? И, что ещё важнее, не должны ли мы назначать тиамин этим и другим группам населения? Учитывая роль тиамина в окислительном метаболизме и функционировании митохондрий в целом, вполне возможно, что текущий кризис каким-то образом связан с уровнем тиамина. Неважно, является ли тиамин причиной или следствием заболевания. Важно то, что тиамин улучшит состояние.

КАК ОЦЕНИТЬ УРОВЕНЬ ТИАМИНА ПРИ ОКАЗАНИИ КЛИНИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ

Однако в современной медицине, основанной на передовых технологиях, дефицит тиамина вряд ли приходит на ум современному врачу, так как же можно рассматривать конкретного пациента в рамках дифференциального диагноза? Ограниченное время, отведённое на консультацию, и необходимость в электронной записи требуют некоторых идей, которые могут дать подсказки.

Дефицит тиамина в офисе

Быстрая проверка истории болезни: задайте конкретные вопросы о потреблении сладостей, в том числе тортов, десертов и газированных напитков, а также стандартный вопрос об употреблении алкоголя. Это особенно актуально для рациона детей²⁰:

1. Чем больше симптомов в анамнезе, тем выше вероятность того, что заболевание имеет митохондриальную природу. При сочетании употребления сладостей и митохондриального заболевания можно предположить дефицит тиамина.
2. Синдром постуральной ортостатической тахикардии является распространённым проявлением дефицита тиамина у взрослых и различных форм эмоциональных и поведенческих проблем у детей. Дизавтономия является наиболее характерным проявлением бери-бери на ранних стадиях.¹⁹

При острой или неотложной помощи: Рассмотрим болезнь Вернике

Энцефалопатия Вернике, более серьёзная форма дефицита тиамина, хорошо известна по названию, но не на практике. Действительно, триада неврологических симптомов (нарушения глазодвигательных функций, атаксия, изменения памяти и психического состояния) изучается в медицинских вузах на протяжении многих поколений, и большинство студентов-медиков первого курса (и любой студент-психолог) могут легко её распознать. Однако на практике дефицит тиамина настолько редко вызывает подозрения, что даже в самых тяжёлых формах клинический диагноз не ставится в 80% случаев у взрослых.²¹ У детей дефицит тиамина не диагностируется в 58% случаев.²² Эти цифры отражают тревожную нехватку клинических знаний отчасти потому, что триада Вернике недостаточно точно описывает симптоматику (только у 16% пациентов с подтверждённым диагнозом «синдром Вернике» наблюдаются все три компонента симптоматики²¹), но в основном потому, что мы просто не выявляем дефицит тиамина или других питательных веществ при оказании медицинской помощи. Дефицит тиамина, по-видимому, редко подозревается или диагностируется клинически или с медицинской точки зрения даже у хронических алкоголиков, но особенно у непьющих людей. В свете распространённости дефицита тиамина в острой фазе, роли тиамина в функционировании митохондрий и последующих рисков, связанных с дефицитом, мы считаем, что тестирование на дефицит тиамина и его восполнение должны рассматриваться как стандарт медицинской помощи.

Дефицит тиамина в сравнении с зависимостью

Зависимость от тиамина представляет собой более тяжёлую и зачастую более хроническую форму дефицита тиамина, связанную с генетической аномалией в связывании кофактора с ферментом. Даже если клиническое проявление заболевания выявлено, неэффективность умеренных доз тиамина может привести к выводу, что метаболизм тиамина не нарушен, и врач прекратит приём тиамина. При зависимости от тиамина требуются большие дозы тиамина, часто в течение длительного времени. Если клинические и/или лабораторные данные указывают на дефицит тиамина, но симптомы не поддаются лечению добавками, следует рассмотреть возможность зависимости от тиамина и соответствующим образом скорректировать дозировку.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕРЕНИЯ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ТИАМИНА

Если есть подозрение на дефицит тиамина, возникает вопрос: «Нужно ли проводить лабораторное исследование, и если да, то какие анализы?» Ответ: да, нужно проводить исследование. Однако не всегда есть возможность провести точный анализ, поэтому врач может столкнуться с необходимостью лечить пациента вслепую и искать клинические признаки, подтверждающие реакцию на тиамин. Поскольку тиамин растворим в воде и нетоксичен, метод оценки реакции на лечение приемлем и даже оправдан в случаях, когда предполагается серьёзный дефицит тиамина. Конечно, врач может назначить пациенту мегадозы тиамина, если клинические данные указывают на такую возможность. За 40 лет доктор Лонсдейл вылечил сотни пациентов и ни разу не столкнулся с побочными эффектами.

В настоящее время существует пять методов измерения уровня тиамина, каждый из которых обладает разной степенью чувствительности и специфичности²³:

• Тиамин в крови
• Выведение тиамина с мочой
• Пируват и лактат
• Высокоэффективная жидкостная хроматография цельной крови (ВЭЖХ)
• Активность транскетолазы эритроцитов (ETKA)/эффект тиаминпирофосфата (TPPE)

Наиболее распространённым из них является определение концентрации свободного тиамина в крови или плазме. Этот метод используется в большинстве крупных лабораторий. К сожалению, концентрация тиамина, измеренная в крови или плазме, обычно находится в пределах нормы даже при выраженном дефиците тиамина и в лучшем случае отражает недавнее потребление тиамина. Поскольку в крови содержится всего 0,8% от общего количества свободного тиамина в организме, определение концентрации свободного тиамина в крови не отражает его уровень в тканях.²⁴ Аналогичным образом, выведение тиамина не является особенно точным показателем, отражающим только потребление тиамина непосредственно перед тестированием.

Поскольку тиамин необходим для метаболизма пирувата, повышенный уровень пирувата и лактата может указывать на дефицит тиамина, особенно если нет других вариантов тестирования на тиамин. Однако это тоже проблематично, особенно если уровень тиамина низкий. Тем не менее, когда прямое определение невозможно, могут быть полезны косвенные методы.

ВЭЖХ цельной крови представляет собой один из новейших методов тестирования и может использоваться для измерения уровня тиамина, тиаминдифосфата (биологически активной формы тиамина) и его эфиров в эритроцитах. ВЭЖХ обеспечивает более чувствительное определение запасов тиамина, чем вышеупомянутые методы анализа крови или мочи. Этот метод позволяет разделять и измерять свободный тиамин и его фосфатные эфиры.²⁵ Поскольку эфиры тиамина разрушаются раньше, чем нефосфорилированный или фосфорилированный тиамин, этот метод, возможно, более чувствителен к раннему дефициту тиамина.²⁶ Однако ВЭЖХ является дорогостоящим и труднодоступным методом.

Среди доступных тестов мы считаем наиболее чувствительным показателем уровня тиамина тест ETKA/TPPE. Эта пара тестов оценивает функциональное использование тиамина и точно отражает запасы тиамина на тканевом уровне.^27,28 В оставшейся части этой главы мы сосредоточимся на тестировании транскетолазы, поскольку считаем его наиболее точным методом, доступным на сегодняшний день.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ИЗМЕРЕНИЕ ТИАМИНА

Чтобы выявить дефицит тиамина, особенно на ранних стадиях, важно понимать, как тиамин используется внутри клеток. Тиамин и магний являются кофакторами фермента транскетолазы, который дважды встречается в пентозофосфатном пути, также называемом гексозомонофосфатным шунтом (HMPS). Также следует помнить, что тиамин должен транспортироваться в клетку и в митохондрии с помощью белков-переносчиков, а затем фосфорилироваться для активации. Любой из этих процессов может быть нарушен, что приводит к нормальной концентрации тиамина в крови, но к дефициту тиамина внутри клеток и в митохондриях. Понимание этого процесса позволяет нам более точно и функционально измерять уровень тиамина. Поскольку HMPS содержится в эритроцитах, их можно использовать для определения активности транскетолазы путем измерения концентрации ее продукта в единицу времени.²⁹ Анализ на транскетолазу проводится в два этапа.

Активность транскетолазы

Во-первых, базовая активность измеряется в международных единицах на литр крови в единицу времени и обозначается как активность транскетолазы (TKA). В лаборатории, которой пользовался доктор Лонсдейл и которая сейчас закрыта, нормальный диапазон был установлен для людей, не имеющих симптомов и внешне здоровых (42–86 мЕ/л/мин).

Эффект Тиаминпирофосфата

TKA повторяют после добавления тиаминпирофосфата (TPP) в реакционную среду. Если активность фермента повышается, это свидетельствует о том, что фермент не был насыщен своим кофактором. Это выражается в процентном увеличении активности по сравнению с базовым уровнем, на что указывает так называемый TPPE. Нормальным считается диапазон от 0% до 18%. При контроле уровня тиамина этот тест можно использовать для выявления дефицита магния, но, насколько нам известно, этого не делали. Мы предлагаем всем практикующим врачам, желающим расширить свою практику и включить в неё выявление дефицита тиамина, обратиться в медицинскую лабораторию, услугами которой они пользуются. Методика была опубликована Массодом и др.³⁰

Поддержка исследований в области TKA и TPPE

В период с 1983 по 1986 год в ходе клинической практики доктора Лонсдейла ТКА и ТПЭ были проведены 1011 пациентам. У 283 пациентов (28%) были выявлены отклонения либо в ТКА, либо в ТПЭ, либо в обоих исследованиях. Из общего числа пациентов с такими отклонениями 36 были выбраны в качестве репрезентативной выборки, и клинические проявления сопоставлялись с результатами последующих лабораторных исследований после приема тиамина. Это убедительно свидетельствует о том, что в Соединённых Штатах широко распространён дефицит питательных веществ, и он заслуживает большего внимания, чем в настоящее время.³¹

На основе этой работы доктор Лонсдейл пришёл к выводу, что дефицит тиамина может протекать в лёгкой бессимптомной форме, что обеспечивает широкий диапазон допустимых или нормальных значений TPPE по скользящей шкале. Возможно, TPPE в 15% может вызывать симптомы дефицита тиамина у одного человека, в то время как у другого 18% могут протекать бессимптомно. Опыт доктора Лонсдейла показал, что во многих случаях TKA будет находиться в пределах нормы, когда TPPE повышен, но всё равно в допустимых пределах. Если этот результат теста считается нормальным, то это может привести к отказу от лечения дефицита тиамина как основной причины симптомов пациента. В других ситуациях уровень TKA находился в пределах нормы, а уровень TPPE значительно превышал допустимый диапазон в 18%, что явно указывало на дефицит тиамина. После лечения тиамином уровень TKA повышался до нормы, а уровень TPPE снижался, часто до нуля, что указывало на полное насыщение фермента. Если фермент полностью насыщен тиамином, то строго нормальный показатель TPPE будет равен нулю. В настоящее время нам известно, что некоторые лаборатории проводят TKA без TPPE. Таким образом, можно ожидать, что симптомы, возникающие из-за дефицита тиамина, будут ошибочно диагностированы как вызванные другими факторами, если уровень TKA находится в пределах нормы.

Уэллс и др. обнаружили, что при мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина B12, уровень TKA будет выше нормы, но не при анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, что позволяет различать эти две разные причины.³²

Другие лабораторные исследования, которые часто показывают отклонения от нормы при дефиците тиамина, включают анализ на маркеры воспаления, фибриноген и сверхчувствительный С-реактивный белок (СРБ). Повышенный уровень триглицеридов практически однозначно указывает на употребление сахара.¹⁹ В исследованиях на животных было показано, что сахароза и фруктоза снижают чувствительность к инсулину, что потенциально связано с индуцированной гипертриглицеридемией.³³ Изменения в количестве лейкоцитов могут включать эозинофилию.³⁴

Закономерности активности транскетолазы

1. Иногда уровень TKA низкий, а уровень TPPE в норме, и это может указывать на то, что с ферментом что-то не так.³⁵
2. В большинстве случаев дефицита тиамина, по нашему опыту, уровень TPPE повышен, иногда значительно, а уровень TKA находится в пределах нормы.
3. При более серьёзном дефиците TKA низкий, но находится в пределах нормы, а TPPE высокий.

Сопоставление симптомов пациента с пониженным уровнем TPPE и повышенным уровнем TKA (при сохранении показателей в пределах нормы) — отличный способ доказать клинический эффект от приема добавок с тиамином. Это может быть сложно, поскольку ферментный комплекс также зависит от магния.³⁶ Дефицит магния усугубляет клинические проявления дефицита тиамина.³⁷ Дефицит магния и кальция влияет на распределение тиамина в мозге крыс.³⁸ У пациентов с дефицитом витамина B12 было обнаружено повышение уровня TKA, но не у тех, у кого анемия была вызвана дефицитом фолиевой кислоты.^39,40

Тиамин при болезни Ли

В 1969 году Купер и его коллеги опубликовали результаты своего исследования дефицита тиаминтрифосфата (ТТП) при болезни Ли, также известной как подострая некротизирующая энцефаломиелопатия (СНЭ).⁴¹ Патофизиология этого заболевания аналогична, но не идентична патофизиологии болезни Вернике. Их диагноз зависел от обнаружения в моче вещества, которое, по сообщениям, ингибировало образование ТТП.⁴² Вещество так и не было идентифицировано, и это важное исследование в конечном итоге было прекращено из-за отсутствия финансирования.

Моча нескольких пациентов с полисимптомным заболеванием, у которых клинически подозревали дефицит тиамина, но при этом результаты тестов на транскетолазу были в норме, была отправлена в лабораторию Купера, и результаты этого теста оказались положительными. Все пациенты отреагировали на приём тиамина. Ни один из этих пациентов не мог считаться примером болезни Ли.⁴³ Это было единственное лабораторное исследование, которое когда-либо указывало на дефицит TTP, и в настоящее время не существует клинически доступного метода, позволяющего выявить эту жизненно важную связь в наших знаниях о метаболизме тиамина в мозге. Хотя в настоящее время считается, что SNE является наиболее распространённым у детей проявлением митохондриальной болезни, ⁴⁴ тиаминпирофосфокиназа, фермент, синтезирующий ТПФ, считается одной из мутаций, вызывающих это заболевание, и считается, что его можно лечить. ⁴⁵ Вся эта информация заставляет задуматься о том, всегда ли митохондриальная дисфункция обусловлена генетически или может быть приобретена в результате длительного дефицита кофакторов, экологических травм, употребления «рекреационных» наркотиков или даже рецептурных препаратов.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ, УКАЗЫВАЮЩИЕ НА ДЕФИЦИТ ТИАМИНА

Многим врачам-клиницистам трудно понять, что биохимические реакции находятся в постоянном динамическом состоянии. Концентрация метаболитов в крови и моче постоянно меняется, и в совокупности они отражают общую функцию организма. Точно так же эти изменения, предположительно, отражают стадию развития заболевания, и концентрация определённого метаболита может быть низкой, нормальной или повышенной при одном и том же заболевании у одного и того же пациента в разное время. Нередко клинический диагноз ставится на основании лабораторных наблюдений без достаточного учёта этих факторов. По этой причине важно понимать некоторые соответствующие изменения в биохимии, которые могут указывать на дефицит тиамина. В идеале, эти методы должны использоваться совместно с тестированием на транскетолазу и, таким образом, предоставлять клиницисту более полную картину процесса заболевания пациента и функциональных нарушений, которые могут быть использованы для руководства лечением. Однако, когда более чувствительные методы тестирования на тиамин недоступны, о дефиците тиамина можно судить умозаключительно, сочетая клиническое подозрение с косвенными показателями активности тиамина. Следует отметить, что эти методы не так чувствительны, как тест на транскетолазу, и в случае отрицательного результата не позволяют исключить дефицит тиамина. Однако мы снова должны подчеркнуть, что тиамин, даже в больших дозах, делает эмпирическое лечение дефицита тиамина без тестирования возможным и безопасным.

Пируват крови или мочи

При дефиците тиамина хорошо заметно повышение уровня пирувата в крови и моче, поскольку пируват блокируется пируватдегидрогеназой, а из него образуется лактат.⁴⁶ Пример 4.1 иллюстрирует роль тиамина в лечении лактоацидоза.⁴⁷

Пример из практики 4.1 Лактоацидоз у 4-летнего мальчика

Сообщалось о 4-летнем мальчике с медуллобластомой, у которого развился лактат-ацидоз после гиповитаминозного парентерального питания, назначенного ему из-за септического шока. Авторы обсуждают разницу между лактат-ацидозом типа А (гипоксическим) и типа В (псевдогипоксическим), указывая на то, что тип В является недостаточно изученным клиническим состоянием. Этому пациенту внутривенно вводили тиамин, что быстро нормализовало уровень лактата, который затем оставался стабильным, что демонстрирует, что дефицит тиамина может вызывать лактат-ацидоз.

Лактат

Лактат — это топливо, которое легко используется организмом в ответ на изменение метаболических потребностей (физическая нагрузка и стрессовые факторы⁴⁸) и эффективности (потребление кислорода, доступность питательных веществ и кофакторов). Если сильно упростить, то степень выработки и использования лактата во время тренировки указывает на общую физическую форму. Аналогичным образом выработка и использование лактата являются ключевыми показателями общего функционирования митохондрий. Если основной жалобой является чрезмерная усталость и/или чрезмерная усталость после физических нагрузок, то лактат-ацидоз может помочь отличить основную причину от других дисрегуляторных синдромов, приводящих к инвалидности. ⁴⁹ Хотя измерение уровня лактата распространено в отделениях интенсивной терапии, где лактат-ацидоз представляет реальную угрозу, дефицит тиамина часто не рассматривается в качестве основной причины.

Церебральные лактатные дублеты с использованием Масс-Спектрометрии

Точно так же, как избыток лактата и пороговые значения переносимости в мышцах отражают общую физическую форму в условиях повышенных метаболических потребностей, то же самое происходит и с лактатом в мозге.. Связь между лактатом и функционированием митохондрий была открыта совсем недавно и до сих пор горячо обсуждается.⁵⁰ Долгое время считалось, что лактат остается вне митохондрий. Теперь имеются данные, свидетельствующие о том, что митохондрии могут преобразовывать лактат в АТФ и что лактат поступает в митохондрии и выводится из них для использования при необходимости.⁵¹ Хотя масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой (МС-ИСП) является, возможно, более дорогостоящим, технически сложным и менее прямым методом измерения дефицита тиамина, она становится ценным инструментом для визуализации использования лактата мозгом.⁵⁰

Молекула лактата имеет два слабо связанных сигнала или резонанса. При просмотре на MRS-сканере дублет лактата выглядит как двойной пик в алгоритме сигнала, указывающий на переход от аэробного к анаэробному метаболизму.⁵² У пациентов с генетическими митохондриопатиями исследователи смогли выявить региональные различия в уровне лактата в мозге, соответствующие неврологической и клинической симптоматике, связанной с каждой митохондриопатией. Дуплеты лактата в мозге были обнаружены при аутизме⁵³, старении⁴⁹ (хотя механизмы до сих пор изучаются⁵⁴) и других митохондриальных заболеваниях и могут стать полезным инструментом для оценки степени и масштабов неврологических нарушений при дизавтономических синдромах с дефицитом тиамина или без него.

Креатин в моче, креатинин и мочевая кислота

Особой потребностью в оценке питательной и биохимической адекватности является относительно простой метод, с помощью которого можно было бы легко измерить энергетический обмен у пациентов. Если бы такой инструмент был легкодоступен и мог бы многократно использоваться для мониторинга терапевтического прогресса, он должен был бы быть неинвазивным, и было бы полезнее, если бы исследования могла проводить стандартная клиническая лаборатория. Такая концепция примерно похожа на ту, которую использует инженер для оценки рабочих характеристик очень сложных механизмов. В качестве аналогии можно привести использование амперметра в автомобиле. В этом приборе не существует «нормального» положения стрелки. Центральная линия обозначает границу между зарядным и разрядным состоянием батареи. Эта аналогия, по-видимому, имеет мало общего со сложным механизмом человеческого тела или, возможно, с более простым механизмом одной клетки, но совокупное действие всех клеток в организме представляет собой общий энергетический обмен, и поэтому можно было бы каким-то образом отслеживать коллективный клеточный обмен, как это делает инженер.

Креатин и уровни креатинина в клинической помощи

Мы попытались использовать уникальную биохимическую связь между креатином и креатинином в организме в качестве средства получения такого рода общей информации. Креатин синтезируется в печени и почках, когда амидная группа аргинина переносится на азот глицина с образованием орнитина и гуанидиноуксусной кислоты. Затем происходит метилирование, сначала путём реакции метионина и АТФ в присутствии активирующего фермента с образованием S-аденозилметионина, который затем переносит метильную группу на гуанидиноуксусную кислоту под действием гуанидиноацетатметилферазы с образованием креатина и S-аденозилгомоцистеина. Таким образом, для образования креатина требуется АТФ, что, по сути, является показателем окислительного метаболизма и также зависит от наличия метионина и скорости образования S-аденозилметионина.⁵⁵

Метильная группа креатина стабильна, и его азот не используется в качестве источника синтеза белка. Таким образом, креатин можно считать конечным продуктом метаболизма глицина, аргинина и метионина. Креатин переносится кровью, и 95% его впоследствии обнаруживается в мышцах. Остальные 5% находятся в мозге и яичках.⁵⁶ Имеются доказательства того, что креатин активно транспортируется через плазматическую мембрану мышечных клеток, а затем фосфорилируется с образованием фосфокреатина в результате реакции креатин + АТФ = фосфокреатин и АДФ. Эта обратимая реакция обеспечивает выработку АТФ по мере необходимости в сократительном участке мышцы, и на равновесие реакции влияет концентрация ионов магния. Креатин, образующийся во время мышечной активности, может играть роль в выработке энергии посредством механизма обратной связи.⁵⁷ Образование креатинина, по-видимому, происходит почти исключительно из фосфокреатина,⁵⁵ является неферментативным и при нормальном состоянии здоровья представляет собой конечный продукт метаболизма креатина. На рис. 4.1 показаны синтез, транспорт и использование креатина, а также его связь с креатинином при выведении из организма.

Рисунок 4.1 Креатин и метаболизм креатинина.

Креатинин содержится в моче в больших концентрациях по сравнению с очень небольшим количеством креатина. Таким образом, исследуя концентрацию креатина и креатинина в моче, можно получить информацию о ряде метаболических и физиологических состояний. Высокая концентрация креатина и креатинина в нормальном соотношении указывает на быстрый обмен веществ по сравнению с низкими концентрациями, которые указывают на обратное. Высокая концентрация креатина в моче при относительно низком уровне креатинина может указывать на несколько возможных вариантов.

Избыток креатина в печени и почках перегружает транспортную систему плазматической мембраны или «задерживается» в ней, образуя фосфокреатин в мышечной клетке. В то время⁵⁶ механизм этого явления был неизвестен. Теперь мы знаем, что креатин требует наличия переносчика, а дефицит переносчика препятствует проникновению креатина в ткани и приводит к значительным интеллектуальным нарушениям, эпилепсии и афазии.⁵⁸ Недостаток функции переносчика приводит к повышенному почечному клиренсу. Потеря креатина мышечными клетками из-за аномальной утечки через плазматическую мембрану связана с мышечной дистрофией.

Благодаря клиническому опыту доктора Лонсдейла в выявлении пациентов с нарушением пируватдекарбоксилазы⁵⁹ он стал регулярно собирать 24-часовую мочу в течение 12 часов днём и ночью, чтобы определить, есть ли разница в показателях креатинина и креатина. Часто было удивительно наблюдать радикальные изменения в этих показателях, что позволяло предположить, что на эту форму азотистого обмена также влияет циркадный ритм. Хотя концентрация сильно различалась у разных пациентов, а также при повторных исследованиях у одного и того же пациента, соотношение креатина и креатинина оставалось удивительно постоянным у здоровых детей, но сильно различалось у детей с заболеваниями.

Изменение этого соотношения может быть довольно полезным показателем метаболической неэффективности механизма абсорбции и, следовательно, может быть интерпретировано как косвенное свидетельство активности клеточных мембран. Если тест повторяется у пациента, проходящего лечение, пациент может выступать в качестве своего собственного контроля. В некоторых случаях соотношение креатинина к креатинину можно изобразить в виде графика и легко проследить тенденцию изменения этого соотношения. Как уже было сказано, биохимия относительно проста, и именно благодаря этим метаболическим ограничениям она может быть полезна для получения информации об основных нарушениях, которые могут быть общими для ряда заболеваний.

Креатинурия у взрослых

Креатинурия наблюдалась при бери-бери, а также при экспериментально вызванном дефиците тиамина. Наблюдение за крысами показало, что креатинурия возникала в результате дефицита калорий, вызванного экспериментальным голоданием. Когда анорексия была вызвана дефицитом тиамина, креатинурия возникала гораздо раньше и была статистически более выраженной, что позволяет предположить, что в этих двух по-разному стимулируемых механизмах задействована аномальная физиология мембран. Креатинурия исчезала у пациентов с бери-бери при постельном режиме ещё до открытия тиамина. TTP, который может играть роль в физиологии мембран, остаётся загадкой метаболизма тиамина.

Креатинурия у детей

У детей креатинурия считается физиологической, и, поскольку мы знаем, что в детском возрасте обмен веществ происходит быстрее, это может быть полезно для определения скорости обмена веществ в нормальном и патологическом состоянии. Кларк и его коллеги⁶⁰ опубликовали нормальные значения много лет назад, и с тех пор почти не проводилось исследований, в которых эта информация использовалась бы для изучения заболеваний. Соотношение креатина и креатинина в моче у детей выше, но постепенно снижается до уровня взрослых примерно к 18 годам. Диапазон значений как для креатина, так и для креатинина широк, но соотношение, по-видимому, остаётся довольно постоянным при нормальном состоянии здоровья, согласно данным Кларка и др. В первые 2 года жизни соотношение часто превышает 1,0, но у взрослых оно снижается до менее чем 0,1. Мы изучили мочу, измерив оба метаболита в образцах, собранных в течение 12 часов днём и 12 часов ночью, и представили данные в виде общей концентрации каждого из них, соотношения и концентрации на единицу массы тела. В целом, креатинурия указывает на неспособность организма усваивать креатин клетками или накапливать его в виде креатинфосфата.⁵⁶ Поскольку креатин является источником АТФ в мышцах, они переходят на анаэробную энергию, которая гораздо менее эффективна. Это будет проиллюстрировано тематическими исследованиями в главе 5.

Ивата и его коллеги обнаружили более высокую концентрацию катехоламинов в тканях и пониженную активность моноаминоксидазы у крыс с дефицитом тиамина.^61–63 Очоа показал, что анаэробные условия приводят к разрушению кокарбоксилазы.⁶⁴ Поскольку дефицит тиамина приводит к псевдогипоксии, возможно, что он может запустить порочный круг, приводящий к дальнейшему разрушению ТПФ при анаэробном метаболизме.

Гиперурикурия

У некоторых пациентов с дефицитом тиамина может наблюдаться гиперурикурия — избыток мочевой кислоты в моче. Гиперурикурия без гиперурикемии, предположительно, отражает быстрое выведение избытка мочевой кислоты из крови почками. Доктор Лонсдейл столкнулся с умственно отсталой девочкой с гиперурикурией. Возможно, читатель помнит, что синдром Леша — Нихена связан с полом и встречается только у мужчин.⁶⁵ У этого ребёнка неоднократно обнаруживали тяжёлый ацидоз и повышенную концентрацию мочевой кислоты в моче в раннем младенчестве. Уровень мочевой кислоты в крови был повышен только в одном или двух случаях. Привычное прикусывание губ, наблюдаемое при синдроме Леша — Нихена и обычно связанное с гиперурикемией, было настолько сильным, что пришлось удалить зубы, чтобы уменьшить постоянную травму. Концентрация гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы в эритроцитах, дефицит которой приводит к синдрому Леша — Нихена и является сцепленным с полом заболеванием, была в норме, как и ожидалось. Накопление пирувата в сыворотке крови после внутривенного введения глюкозы указывает на нарушение поступления пирувата в цикл лимонной кислоты.⁶⁶ Несмотря на то, что она метаболически реагировала на введение добавок с тиамином, клинический эффект был минимальным, хотя с ней стало легче работать как с пациенткой. Считалось, что гиперурикемия, которая исчезла после введения тиамина, была вызвана компенсаторной активностью HMPS, стимулирующей биосинтез de novo посредством активации деградации фосфорибозилпирофосфата.⁶⁷ Интересно, что в одном из случаев заболевания, связанного с кленовым сиропом, у пациента, принимавшего тиамин, наблюдалась необъяснимая гиперурикемия.⁶⁸ Логичным объяснением может быть то, что нарушение фосфорилирования тиамина приводило к воздействию на декарбоксилирующие компоненты дегидрогеназы с разветвлённой цепью и пируватдегидрогеназы (ПДГ) одновременно. Следовательно, избыточное производство мочевой кислоты могло быть метаболическим явлением, подобным тому, которое наблюдалось у ребёнка с компульсивным прикусыванием губ, описанным выше.

Аминокислоты, выделяемые с мочой

В своей практике доктор Лонсдейл в течение многих лет использовал скрининг аминокислот с помощью стандартных методов^69–71 и приобрёл большой опыт в диагностике ряда врождённых нарушений обмена веществ^72–76. Прежде чем мы продолжим, стоит вкратце рассмотреть теоретическую биохимию. В частности, понимание того, как трансаминирование и трансметилирование связаны с процессом окислительного метаболизма, поможет нам разобраться в том, как клетки вырабатывают и используют энергию. Цикл лимонной кислоты и система переноса электронов вырабатывают энергию и являются эквивалентом двигателя внутреннего сгорания. Трансметилирование и трансаминирование расходуют его на построение и функционирование клеток и являются эквивалентом трансмиссии. (Примечание: транссульфурация является эквивалентом «выхлопной трубы» и на самом деле не соответствует этой аналогии.)

Переаминирование

Баланс азота — это ключ к росту, метаболической стабильности и, в конечном счёте, к физическому увяданию. Для роста и развития ребёнок должен находиться в состоянии положительного баланса, и отчасти это достигается за счёт переноса азота в результате трансаминирования. Это зависит от наличия трансаминаз, которым для нормального функционирования требуются различные кофакторы и физические условия. На первом этапе метаболического распада большинства альфа-аминокислот их аминогруппа удаляется. Аминогруппа трансаминируется в кетокислоту, образуя другую аминокислоту. Кетокислота может быть далее расщеплена декарбоксилирующим ферментом и превратиться в органическую кислоту, которая затем окисляется в несколько этапов, или может быть переаминирована и превратиться в исходную аминокислоту. Таким образом, азот переносится, и синтезируется клеточный белок, или пищевой белок используется в качестве топлива. Механизм трансаминирования в мозге включает глутаминовую и аспарагиновую кислоты как две почти исключительно задействованные в этом процессе аминокислоты.⁷⁷ Обе играют и другие важные роли. Глутаминовая кислота используется, например, для синтеза гамма-аминомасляной кислоты — нейромедиатора, обладающего противосудорожным действием,⁷⁸ и необходима для активации холинэстеразы, ⁷⁹ а также оказывает важное влияние на метаболизм катионов. ⁸⁰ Аспарагиновая кислота играет важную роль в выведении свободного аммиака и в орнитиновом цикле мочевины. ⁷⁸ Удаление любой из этих аминокислот из мозга приведёт к серьёзным последствиям.

Трансметилирование

Один пул углерода представляет собой группу соединений, способных переносить метильную группу на другое соединение и, таким образом, добавлять дополнительный атом углерода. Метионин является наиболее важным донором метильной группы. Окислительный метаболизм синтезирует АТФ, который необходим для образования S-аденозилметионина (SAM) из метионина, и, следовательно, расходуется энергия. Затем лабильная метильная группа переносится на ряд соединений-рецепторов, и образуется гомоцистеин. Гомоцистеин может быть транссульфирован или реметилирован обратно в метионин для завершения цикла. Этот этап реметилирования, как и образование холина из этаноламина, требует наличия фолиевой кислоты в качестве донора метила и является одним из двух ферментативных этапов, зависящих от витамина B12. Образование холина — важная реакция метилирования при его эндогенном синтезе, хотя основным источником этого метаболита, играющего ключевую роль в синтезе фосфолипидов и образовании ацетилхолина, является пища. Хотя дефицит холина у людей встречается редко, если вообще встречается, последствия, наблюдаемые у подопытных животных, хорошо известны.⁸¹

Мы использовали трансметилирование, которое является энергозатратным процессом, в качестве аналогии с трансмиссией в автомобиле, где энергия преобразуется в работу. Чтобы завершить аналогию, любой сбой в связанных между собой этапах синтеза или потребления энергии должен влиять на весь организм. Поскольку он, очевидно, никогда не бывает полным, так как это привело бы к летальному исходу, снижение эффективности и его распределение в организме определяют, как будет проявляться болезнь. Весь процесс начинается с пируватдегидрогеназы, дефицит тиамина при которой, как было показано, вызывал заболевания на протяжении тысячелетий.

Аминокислоты в моче при дефиците тиамина и функциональных вегетативных нарушениях

Как будет описано далее в этой главе, мы упоминаем здесь случай перемежающейся мозжечковой атаксии, который пробудил в докторе Лонсдейле интерес к энергетическому обмену и его связи с тиамином.⁵⁹ В этом конкретном случае было обнаружено, что у пациента наблюдались значительные различия в выведении с мочой пирувата, альфа-кетоглутарата и некоторых аминокислот в дневное и ночное время. Хотя изначально считалось, что различия в концентрации пирувата и альфа-кетоглутарата в моче в дневное и ночное время связаны с питанием, в конечном итоге было высказано предположение, что это может быть связано с нарушением циркадного ритма, поскольку у здоровых детей, получающих аналогичное питание, не наблюдалось таких значительных различий в концентрации этих метаболитов в моче.⁶⁶

Концентрация аминокислот в моче в приведённом примере показала разницу между дневными и ночными показателями для аланина, глутаминовой кислоты и аспарагиновой кислоты. В целом, по-видимому, существует некоторая взаимосвязь между состоянием питания в целом и концентрацией аминокислот в моче. Доктор Лонсдейл наблюдал значительные изменения в хроматограммах аминокислот в моче у пациентов с фенилкетонурией, получавших лечение.⁸² В некоторых случаях это было исправлено увеличением потребления фенилаланина после того, как было обнаружено, что уровень фенилаланина в сыворотке крови был слишком низким. В других случаях хроматограмма сыворотки крови приходила в норму после увеличения количества калорий за счёт углеводов или смеси с низким содержанием фенилаланина.

Аминокислотурия

Пытаясь оценить состояние пациентов, у которых могут быть метаболические нарушения и которые могут реагировать на диетотерапию, доктор Лонсдейл обнаружил, что у некоторых из выбранных пациентов концентрация аминокислот в моче была необычно низкой (олигоаминоацидурия). После начала диетотерапии картина изменилась на гипераминоацидурию. Впоследствии концентрация аминокислот в моче пришла в норму. Эти изменения, по-видимому, неспецифичны и могут отражать только степень азотистого баланса, поскольку концентрация всех аминокислот либо увеличилась, либо уменьшилась.

Это явление можно сравнить с содержанием углеводородов в выхлопной трубе двигателя внутреннего сгорания, отражающим эффективность работы двигателя. Очевидно, что оно значительно усложняется факторами, которые могут быть как генетическими, так и приобретёнными, например, абсорбцией в почечных канальцах. Например, гипераминоацидурия при галактоземии проходит, когда пациент переходит на диету без галактозы.⁸³ С другой стороны, вполне возможно, что соотношение аминокислот в моче гораздо важнее, чем это относительно простое предположение. Возможно, изучая заболевание, при котором есть некоторые признаки нарушения энергетического обмена, можно найти какие-то подсказки. Были предприняты попытки сделать это при синдроме Рея — заболевании, при котором изменения в митохондриях указывают на нарушения такого рода.⁸⁴ Сообщалось об изменении соотношения аминокислот с разветвлёнными и ароматическими цепочками при этом заболевании⁸⁵, а повышенная концентрация гомованилиновой кислоты указывает на связь между катехоламинами мозга и ишемией головного мозга.⁸⁶

Кетокислоты мочи

Концентрация кетокислот в моче, как и аминокислот, в большинстве случаев не помогает определить точную природу метаболических нарушений. Изначально использовавшийся метод заключался в определении пировиноградной кислоты⁸⁷, но он не является специфичным и позволяет выявить наличие других органических кислот. Теперь, когда появилась масс-спектрометрия, эта методика стала недостаточной, но двумерная бумажная хроматография позволяет выявить наличие пировиноградной кислоты и альфа-кетоглутарата⁸⁸, и каждый из них даёт характерную цветовую реакцию, если бумагу погрузить в гидроксид натрия, а затем в диазотированную сульфаниловую кислоту. Таким образом, в отдельных случаях можно было наблюдать полуколичественное определение этих двух метаболитов.

Подводя итог: соотношение лактата, пирувата и аминокислот в моче при синдроме Рея

Хотя в настоящее время известно, что в большинстве случаев синдром Рея возникает из-за приёма ребёнком аспирина, до сих пор время от времени появляются сообщения о случаях этого синдрома, этиология которых не установлена. Представленное здесь исследование было инициировано в связи с растущим убеждением, что энергетический обмен является важным фактором, влияющим на многие, если не на все, заболевания. Поэтому была причина искать доказательства.⁸⁹

У группы пациентов с синдромом Рея, находившихся под наблюдением врачей в детской больнице «Рейнбоу Бэби» в Кливленде, штат Огайо, в моче были обнаружены аминокислоты и общие кетокислоты, а в крови — аммиак, пировиноградная и молочная кислоты. На рис. 4.2 и 4.3 эти концентрации сравниваются у умерших и выживших пациентов. Соотношение глицина и аланина в моче пациентов обеих групп с синдромом Рея было ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы.

Были выявлены статистически значимые различия между показателями лактата, пирувата и аммиака в сыворотке крови у тех, кто не выжил, и у тех, кто выжил, а также кетоновых тел. Всего было 24 пациента, но не у всех из них были собраны образцы мочи, что объясняет расхождение в количестве проведённых анализов.

Абсолютные концентрации глицина и аланина в моче у этих пациентов обычно были значительно повышены, но более низкое соотношение глицина и аланина указывало на то, что концентрация аланина была непропорционально выше, чем концентрация глицина, что свидетельствует о более высокой выработке аланина или его потере почками при синдроме Рея, чем у здоровых людей. Это было независимо от того, находились ли концентрации глицина и аланина в пределах нормы или за пределами нормы. В норме пируват, лактат и аланин находятся в равновесии, и нарушение метаболизма пирувата приводит к пропорциональному увеличению концентрации всех трёх веществ в плазме.⁹⁰ Поскольку лактат может метаболизироваться только путём преобразования обратно в пируват, что особенно легко происходит в аэробных тканях, таких как сердце и почки, повышение концентрации аланина подтверждает гипоксическую природу синдрома Рея. Это свидетельствует о гипоксическом состоянии тканей, которое было более тяжёлым у умерших пациентов по сравнению с выжившими.

Двое выживших детей с самым высоким соотношением глицина и аланина были самыми здоровыми и наименее пострадавшими из 11 протестированных детей.

Вопросы для рассмотрения

Разница в уровне аммиака в сыворотке крови и кетоновых кислот в моче у выживших и умерших при синдроме Рея, безусловно, указывает на то, что это заболевание является примером энергетического дефицита, влияющего на метаболизм мозга. О соотношении глицина и аланина можно сказать немногое, кроме того, что оно, по-видимому, отражает тяжесть заболевания. Это интересное наблюдение.

Очевидно, что основной дефект при синдроме Рея — это нарушение нормальных механизмов выработки или использования энергии, и что различные ферментные дефекты, описанные при этом заболевании, имеют этот механизм в качестве общего. Аминокислотный состав, вырабатываемый салицилатами⁹¹, оказался таким же, как при синдроме Рея, который теперь считается митохондриальным заболеванием, при котором аспирин может быть или не быть связанным с ним веществом.⁹² Нарушение энергетического обмена указывает на приобретённую митохондриальную дисфункцию, возможно, связанную с генетическим риском.

ВНЕЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ДЕФИЦИТА ТИАМИНА И АВТОНОМНОЙ ФУНКЦИИ

Подробности, касающиеся неоднородного клинического проявления дефицита тиамина, описаны в ряде отчётов о случаях в главе 5. Это неизменно полисимптомное заболевание, и почти наверняка многие случаи ошибочно диагностируются как психосоматические. Если симптомы пациента распознаются как признаки дизавтономии, современные технологические исследования, подтверждающие этот диагноз, скорее всего, будут связаны исключительно с генетической предрасположенностью. Тиаминпирофосфат играет роль в структуре и функциях нервов, а также в метаболизме мозга. Признаки и симптомы этого дефицита включают периферическую нейропатию, атаксию и изменения в глазах, такие как нистагм. Более поздние симптомы включают конфабуляцию, потерю памяти и психоз, иногда приводящие к энцефалопатии Вернике или синдрому Вернике — Корсакова. Клинические сценарии включают необъяснимую сердечную недостаточность, почечную недостаточность с диализом, алкоголизм, голодание и гиперемезис беременных. Бариатрическая хирургия может повысить риск дефицита тиамина, особенно у тех пациентов, которым вводят декстрозу внутривенно без восполнения запасов тиамина. Понимание его роли как потенциального терапевтического средства при диабете, некоторых врождённых нарушениях обмена веществ и нейродегенеративных заболеваниях требует дальнейших исследований.⁹³ Доктор Лонсдейл отметил наличие маркеров воспаления, таких как сверхчувствительный С-реактивный белок и фибриноген, у пациентов с дефицитом тиамина и положительной транскетолазой, что иногда указывает на сопутствующее воспаление. Это подтверждается исследованиями на животных.⁹⁴ В свете разнообразия симптомов мы решили, что важно выделить некоторые менее известные признаки нарушения вегетативной функции, которые можно оценить клинически.

Асимметричное пульсовое давление и ортостатическая гипер- или гипотензия

Как обсуждалось в главе 2, ствол головного мозга и связанные с ним симпатические и парасимпатические нервы, отвечающие за вегетативную регуляцию сердца, сильно страдают от дефицита тиамина и последующего нарушения окислительного метаболизма. Даже на самых ранних стадиях у пациентов с полисимптомными заболеваниями опытный врач может заметить дисфункцию сердца просто при аускультации. Оцените разницу в пульсовом давлении на левой и правой руках. При дефиците тиамина пульсовое давление на левой руке часто выше, чем на правой. Аналогичным образом, быстрая оценка изменений артериального давления в различных положениях — лежа, сидя, стоя и снова сидя — также может указывать на дефицит тиамина, особенно если были исключены другие этиологии. Чрезмерно большое увеличение или уменьшение дозы, особенно с соответствующим головокружением, является хорошим показателем потенциального дефицита тиамина.

Функции мозжечка: походка, равновесие и когнитивный эмоциональный контроль

Мозжечок отвечает за скорость, силу, ритм и точность двигательных движений, но также выполняет ту же функцию в отношении психических и когнитивных процессов. В связи с этим повреждение мозжечка не только вызывает проблемы с равновесием, мышечным тонусом, восприятием тела и произвольными движениями, но и приводит к аналогичным изменениям в когнитивных функциях, внимании и регуляции настроения. ⁹⁵ Для выполнения этих задач мозжечок потребляет огромное количество АТФ. Энергия, потребляемая только клетками Пуркинье, единственными выходными нейронами мозжечка, ⁹⁶ оценивается примерно в 10¹¹ молекул АТФ в секунду на каждую клетку Пуркинье. ⁹⁷ Учитывая, что в мозжечке насчитывается около 15 миллионов клеток Пуркинье, ⁹⁸ объём потребляемой энергии поражает, особенно если учесть, что клетки Пуркинье потребляют лишь 15% от общего количества АТФ в мозжечке.⁹⁹ Учитывая эти энергетические потребности, нетрудно представить, как нарушения окислительного метаболизма в митохондриях могут нарушать передачу сигналов в мозжечке и приводить к характерным двигательным и когнитивным изменениям.

Нарушения походки и равновесия, а также когнитивные и эмоциональные расстройства очевидны при прогрессирующих заболеваниях, связанных с дефицитом тиамина, таких как бери-бери и энцефалопатия Вернике.¹⁰⁰ Исследователи всё чаще признают, что при митохондриальных нарушениях, как генетических, так и приобретённых, поражается мозжечок.¹⁰¹ Однако на ранних стадиях заболевания мозжечковая атаксия и/или когнитивные и эмоциональные изменения¹⁰² распознаются редко, в основном потому, что их не оценивают. Таким образом, измерение нарушений походки становится мощным маркером зарождающейся патологии, ¹⁰³ который можно легко и быстро провести в кабинете врача или дома.

Оценка походки и равновесия

По сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, у людей с митохондриальными повреждениями или заболеваниями наблюдается снижение скорости походки, они делают более короткие шаги и демонстрируют более длительное время шага с большой вариативностью ширины и длины.¹⁰¹ Часто наблюдается характерная походка пьяного моряка, хотя поначалу она может быть незаметной. Люди с наибольшим количеством заболеваний и более длительным течением болезни показывают худшие результаты. Базовую функцию мозжечка можно легко и быстро оценить, просто наблюдая за тем, как пациент ходит и выполняет другие организованные движения. Эти показатели также можно использовать для отслеживания реакции на лечение. Попросите пациента пройти обычным шагом и пятка к носку. Наблюдайте за пациентом, когда он идёт от вас и к вам. Обратите внимание на:

• Темп (скорость шага и длина шага)
• Ритм (время шага)
• Изменчивость (изменчивость длины шага и времени выполнения шага)
• Асимметрия (асимметрия по времени шага)
• Стабильность походки (ширина шага, вариативность ширины шага и асимметрия длины шага) Обратите внимание на:
• Широкая походка
• Нестабильные, нерегулярные, неопределённые и меняющиеся по длине шаги (примечание: при незначительных нарушениях эти изменения могут быть едва заметными и усиливаться и ослабевать).
• Потеря мышечного тонуса, мышечная слабость, утомляемость

Другие признаки мозжечковой дисфункции

Другие распространенные признаки мозжечковой дисфункции включают:

• Сканирование речи – чрезмерно произносимые словесные шаблоны
• Нистагм
• Подземные толчки

Снижение когнитивных способностей при нарушении Митохондриального Окисления

Как и при измерении походки и равновесия, простые когнитивные тесты на обучаемость и память, проводимые в кабинете врача, могут выявить едва заметные изменения на ранних стадиях дефицита тиамина. Чаще всего пациенты сообщают о снижении когнитивных способностей и таких симптомах, как «когнитивная спутанность», «забывчивость» и трудности с «чтением», «речью» или «подбором слов». Их симптомы часто неправильно диагностируют, когда обычные лабораторные исследования и/или визуализирующие тесты дают отрицательный или неубедительный результат.

Снижение окислительной способности влияет на работу центральной нервной системы в целом и, следовательно, в той или иной степени сказывается на всех аспектах когнитивных способностей. Это означает, что врач должен ожидать изменений в исполнительных функциях (планирование, внимание, беглость речи, мышление и рабочая память), зрительно-пространственной организации и памяти, языковых способностях (экспрессивных и рецептивных), личности и психических функциях (психоз).¹⁰² В исследованиях на грызунах на обучение и память влияют задолго до появления видимых повреждений.¹⁰⁴ Мы должны ожидать того же и у людей. К распространённым когнитивным трудностям, с которыми сталкиваются пациенты с недавно возникшим/функциональным митохондриальным повреждением, относятся трудности с подбором слов (называние и беглость речи), пониманием письменного текста, снижение концентрации внимания, ухудшение зрительной и вербальной памяти, а также общее снижение когнитивных способностей.¹⁰⁵

Усталость, гиперсомния и анорексия как признаки недостатка АТФ

Более полувека назад Ганс Селье назвал усталость, повышенную потребность во сне и снижение аппетита ключевыми признаками того, что он назвал «болезненным поведением». Это было прозорливое наблюдение, которое практически не учитывается в современной медицине. Хотя такое поведение не является диагностическим признаком конкретного заболевания, оно указывает на недостаточный окислительный метаболизм. Неясно, является ли снижение уровня АТФ результатом врождённого нарушения работы митохондрий или недостаточной способности организма справляться с болезнью или стрессом. Однако очевидно, что снижение уровня АТФ запускает опосредованные нервной системой компенсаторные реакции, которые подпадают под определение дизавтономии. Главной из этих реакций является перераспределение энергетических ресурсов нейронами гипоталамуса, вырабатывающими орексин/гипокретин.

Орексиновые/гипокретиновые нейроны (те же ядра, разные названия) являются датчиками АТФ и глюкозы в мозге. Эти нейроны, отвечающие за поддержание бодрствования, возбуждение и инициацию приёма пищи, требуют в пять-шесть раз больше АТФ для возбуждения.¹⁰⁶ При низком уровне АТФ возбуждение уменьшается или прекращается, что приводит к усталости, сну и анорексии. Аналогичным образом, при повышении концентрации глюкозы возбуждение значительно уменьшается (через АТФ-зависимый, выпрямляющий внутрь K⁺ канал¹⁰⁷). Абляция¹⁰⁸ и/или мутация этих нейронов вызывает нарколепсию и катаплексию¹⁰⁹, а также гипофагию.¹⁰⁸

При болезни и/или истощении запасов энергии эти нейроны вызывают сонливость и снижают аппетит. Сонливость, усталость, недомогание и анорексия, характерные для большинства патогенных заболеваний, а также для митохондриального дисбаланса, являются результатом перераспределения ресурсов, опосредованного системой орексин/гипокретин. Эти нейроны также влияют на боль (рецепторы динорфина, расположенные на нейронах орексина/гипокретина), пищеварение (через нейропептид галанин),⁸⁴ а также на корковую депрессию при мигрени^110,111 и эпилептогенез¹¹², помимо других функций. Низкая концентрация этих гормонов в спинномозговой жидкости связана с глубокой депрессией и суицидальными мыслями.¹¹³

Из этой системы нейронов мы видим, что бодрствование и питание являются ключевыми составляющими здоровых митохондрий. При низком уровне энергетических ресурсов можно ожидать сонливости и потери аппетита. Рассмотрите недавно появившиеся нарушения сна, будь то гиперсомния или нарколепсия, связанные с системой орексина/гипокретина. Аналогичным образом можно рассматривать связь между чрезмерной сонливостью, низкой мотивацией, потерей удовольствия и подавленным настроением как связанную с орексином/гипокретином через модуляцию серотонина в дорсальном ядре шва и дофамина через связи в вентральной области покрышки. Независимо от того, как это было установлено — клинически или механистически, — следует подозревать, что в основе этого сочетания симптомов лежит истощение митохондрий. При участии митохондрий следует принимать тиамин.

Терапия тиамином: за пределами рекомендуемой суточной нормы

Использование фармакологических доз витаминов — относительно новое явление. Обычно считалось, что для их восполнения достаточно рекомендуемой суточной нормы (РСН), при условии, что дефицит был выявлен клинически. Ранее мы подчёркивали, что при лечении бери-бери тиамин требуется в огромных дозах в течение нескольких месяцев. При нормогликемии пациент быстро реагировал. При гипергликемии реакция была медленнее, а при гипогликемии иногда не было никакой реакции. Платт описал случай с пациентом, страдающим бери-бери, у которого остановилось дыхание после инъекции тиамина, и его реанимировали с помощью адреналина¹¹⁴. Это очень веская причина для того, чтобы как можно раньше распознавать симптомы дефицита тиамина, поскольку потенциальные опасности лечения связаны с хроническими заболеваниями⁹³

Хотя необходимость в использовании мегадоз неизвестна, мы считаем, что активность ферментов, зависящих от тиамина, постепенно снижается при длительном недоедании, и кофактор используется для восстановления этой активности путём её стимуляции. Клинический опыт не оставляет сомнений в том, что физиологические дозы бесполезны. Если на низкую дозу нет клинической реакции, врач может ошибочно предположить, что поставленный диагноз дефицита тиамина ошибочен, и приписать симптомы другим причинам. Потенциальная роль мегадоз тиамина при диабете — это новое клиническое преимущество, которое требует дальнейших исследований.¹¹⁵ Магний является кофактором тиамина, и его всегда следует принимать в соответствующей мегадозе. Поскольку ни один микроэлемент не действует сам по себе, в качестве добавки следует также использовать сбалансированный мультивитаминный комплекс.

Дозирование Тиамина

В большинстве случаев, независимо от возраста, 100–150 мг тиамина гидрохлорида в день перорально будут эффективны. За многие годы клинического применения доктор Лонсдейл ни разу не сталкивался с токсичностью. Однако было несколько сообщений о случаях аллергических реакций на тиамин, похожих на анафилактические^116,117, поэтому всегда требуется клиническое наблюдение. Тем не менее, доктор Лонсдейл использовал очень высокие дозы тиамина, и клинический пример 4.2 демонстрирует как необходимость, так и переносимость тиамина.

Пример случая 4.2 Терапия высокими дозами тиамина

Ребенка направили к доктору Лонсдейлу, потому что по ее внешнему виду можно было предположить хромосомную аномалию. Это было совершенно нормально, но активность транскетолазы была снижена, и в возрасте 6 месяцев ребенку назначили 150 мг гидрохлорида тиамина в день. Клинический ответ был впечатляющим, но по мере взросления ребенка мать замечала рецидивы некоторых симптомов и автоматически увеличивала дозу без консультации с врачом. Несмотря на то, что она никогда не была полностью здоровой, она окончила среднюю школу, где участвовала в маршевом оркестре. Она умерла в возрасте 27 лет от инфекции. Доза тиамина была увеличена до 7 г в день без каких-либо признаков передозировки.

Иногда можно ожидать реакции в течение нескольких дней, но в зависимости от степени тяжести заболевания это может занять несколько недель. В главе 1 мы подчеркнули, что для улучшения состояния при бери-бери требуется доза такого размера в течение 6 месяцев. При подозрении на дефицит пируватдегидрогеназы (ПДГ), который приводит к ряду клинических проявлений, анализ мутаций является более чувствительным и специфичным, чем ферментативный анализ, в качестве диагностического теста первой линии. Для устойчивого эффекта часто требуются дозы тиамина более 400 мг в день.¹¹⁸

Производные тиамина для оказания клинической помощи

Хотя гидрохлорид тиамина является наиболее доступной формой тиамина, более эффективной формой является тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина (TTFD). TTFD — это синтетический аналог аллитиамина, дисульфидного производного тиамина, который естественным образом содержится в чесноке и других растениях семейства луковых.

Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина

Аллицин, соединение, придающее чесноку его запах, образуется в результате ферментативного действия при измельчении свежих головок чеснока. Аллицин соединяется с тиамином в щелочной среде, образуя аллитиамин [2′-метил-4′-аминопиримидил-(5′) метилформамино-5-гидрокси-2-пентенил-(3) аллилдисульфид]. Изначально считалось, что аллитиамин теряет биологическую активность тиамина, но исследования на животных показали, что он биологически более эффективен, чем исходный тиамин. Затем исследовательский комитет по витамину B в Японии начал синтезировать ряд производных аллитиамина, заменяя S-алкильный радикал аллитиамина различными алкильными группами. Стали ясны ранее совершенно неизвестные свойства аллитиамина, сильно отличающиеся от свойств тиамина. Из них лучшим заменителем оказался пропилендисульфид тиамина (TPD). В присутствии цистеина или глутатиона он легко восстанавливался до тиамина. При пероральном приёме он хорошо всасывался в кишечнике. К сожалению, TPD вызывал у пациентов сильный чесночный запах, что привело к синтезу самого современного производного — TTFD (фурсультиамина, липотиамина). Он был намеренно синтезирован компанией Takeda Chemical Industries в Осаке, Япония, чтобы устранить чесночный запах, и используется в Японии в качестве рецептурного препарата под названием «Алинамин».

Помимо замещения тиамина, было показано, что TTFD защищает мышей от отравления цианидом и предотвращает отравление трихлорэтиленом или свинцом. Простетическая группа неферментативно удаляется из клеточной мембраны, а тиазольное кольцо тиамина замыкается в цитозоле. Также был синтезирован ряд производных S-ацилтиамина, но простетическую группу необходимо удалять ферментативным путём.¹¹⁹ S-Бензоилтиаминмонофосфат (бенфотиамин) используется в настоящее время. Основное различие между производными заключается в том, что TTFD проникает через гематоэнцефалический барьер, а бенфотиамин — нет.¹²⁰

С 1973 по 2013 год доктор Лонсдейл имел лицензию независимого исследователя на клиническое применение TTFD и регулярно отправлял отчёты в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, сообщая об отсутствии токсичности и пользе для сотен пациентов.¹²¹

Производные тиамина, которые лучше усваиваются и обеспечивают более высокую концентрацию в крови и тканях, чем тиамина гидрохлорид, считаются улучшенными формами витамина для использования при дефиците питательных веществ. Их преимущество перед тиамином гидрохлоридом при предполагаемых заболеваниях, связанных с дефицитом витаминов, может быть важным, и они могут найти применение в фармакологии при лечении ряда заболеваний, терапия которых до сих пор является недостаточной, токсичной или и той, и другой.

По мере того, как роль витамина в биохимических процессах проясняется, можно объективно оценить терапевтическую ценность новых алкильных производных тиамина. Они, скорее всего, будут иметь клиническую ценность, когда метаболические или гистологические нарушения напоминают авитаминоз, но при этом наблюдается нарушение метаболизма, а не просто дефицит питательных веществ. Даже при бери-бери, классическом клиническом проявлении дефицита тиамина, в течение длительного времени требуются большие дозы витамина, ¹²² хотя часто ошибочно полагают, что бери-бери легко поддаётся лечению небольшими дозами, которые, как считается, удовлетворяют физиологическую потребность. Большие дозы применялись в клинических испытаниях, когда имелись доказательства нарушения всасывания, усвоения или зависимости. Тяжёлый дефицит тиамина может наблюдаться у пожилых людей, ^123–125 при алкоголизме, ^126,127 ахлоргидрии, ¹²⁸ нарушении всасывания в кишечнике ¹²⁹ и у детей с гастроэнтеритом. ¹³⁰ Попытки лечения тиамина гидрохлоридом показали непостоянный и непредсказуемый результат. Использование только тиамина может привести к отсутствию терапевтического эффекта, поскольку его всасывание и биохимическая активация ¹³¹ являются критически важными факторами. Основные питательные вещества взаимодействуют друг с другом в сложных биохимических процессах.^132,133

Клиническая оценка Тетрагидрофурфурилдисульфида тиамина

TPD, производное тиамина, было протестировано при лечении SNE.¹³⁴ Сообщается, что TPD превосходит тиамина гидрохлорид при лечении алкоголиков с неврологическими осложнениями.¹³⁵ TTFD вызывал клиническую ремиссию при болезни Ли, хотя некоторые пациенты по неизвестным причинам становились устойчивыми к его фармакологическому воздействию.¹³⁶ Попытка выявить антитела к TTFD не увенчалась успехом.¹³⁷ У четырёх младенцев с повторяющимися опасными для жизни приступами апноэ и аномальными результатами тестов на вызванные потенциалы ствола головного мозга была достигнута клиническая ремиссия с помощью TTFD. Препарат показал некоторую эффективность при лечении полинейропатии.¹³⁸ Он также показал эффективность в предотвращении усталости, вызванной физическими нагрузками¹³⁹, и некоторое улучшение Болезни Альцгеймера.¹⁴⁰

Неконтролируемое пилотное исследование показало, что TTFD улучшил клиническую картину у 8 из 10 детей с аутизмом.¹⁴¹ Была выдвинута гипотеза, что действие TTFD в различных клинических ситуациях объясняется тем, что он стимулирует энергетический обмен, который может быть общей причиной многих различных заболеваний.¹²¹ Нарушение TKA у пациентов с психическими расстройствами^142,143 может быть первичным или вторичным по отношению к плохому питанию, но у нескольких пациентов наблюдалось заметное клиническое улучшение после приёма добавок с тиамином, и TTFD может быть более эффективным терапевтическим средством, если нарушены механизмы всасывания.

Из-за опыта доктора Лонсдейла в области дисфункции вегетативной нервной системы и из-за опубликованной в литературе информации о связи адренергических механизмов с гипертонией¹⁴⁴ был проведён эксперимент с использованием TTFD, чтобы выяснить, может ли он влиять на кровяное давление у крыс со спонтанной гипертонией (SHR).

Влияние TTFD на кровяное давление у крыс со спонтанной гипертензией

Крысы SHR используются в моделях первичной гипертензии. У этих животных гипертензия развивается в раннем возрасте, и артериальное давление продолжает повышаться с возрастом, что часто приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям. В течение 4 месяцев отслеживались артериальное давление и масса тела двух групп крыс SHR: контрольную группу кормили как обычно, а группе TTFD вводили возрастающие дозы TTFD от 5 до 15 мг.

Из 13 крыс, получавших TTFD, у 5 наблюдалась определённая реакция на TTFD (рис. 4.4 и 4.5). В отличие от контрольной группы, у которой в ходе эксперимента наблюдалось повышение артериального давления на 20–25 мм рт. ст., артериальное давление у животных, получавших TTFD, оставалось стабильным. Результаты показали, что TTFD оказывает биологическое воздействие на артериальное давление у некоторых генетически аномальных крыс.

Было неясно, был ли ответ связан со временем или дозой, или с какой-то комбинацией того и другого. Также не было ясно, посредством какого механизма (механизмов) тиамин влиял на регуляцию кровяного давления. Было высказано предположение, что гипертензивный механизм при SHR является адренергическим по своей природе,¹⁴⁴ и это подтвердило бы доказательства того, что TTFD обладает холинергическим действием. Было показано, что он оказывает биологическое воздействие на отъемышей мышей штамма DBA/j2101, склонных к аудиогенным припадкам, и это, как считалось, также имеет холинергическую природу. Таким образом, предполагается, что антигипертензивный эффект TTFD в этом эксперименте на крысах был вызван его стимуляцией холинергического действия до такой степени, что он обеспечивал гомеостатический баланс между генетически детерминированным адренергическим доминированием и парасимпатической активностью.

Рисунок 4.4 Лечение тиамином крыс со спонтанной гипертензией, демонстрирующее статистически значимую профилактику ожидаемой гипертензии. TTFD, тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина; WTS, вес животных.

 

Рисунок 4.5 Лечение тиамином на примере одной крысы с генетической гипертензией, получавшей TTFD, у которой было явно предотвращено нормальное повышение артериального давления. SHR, крысы со спонтанной гипертензией; TTFD, тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина.

Доктор Лонсдейл пришёл к выводу, что повышение артериального давления у SHR может быть вызвано симпатической активностью, вызванной генетически обусловленной гипоксией или псевдогипоксией. Поэтому казалось возможным, что TTFD может препятствовать повышению артериального давления. Совсем недавно Тейлор и др. написали, что обструктивное апноэ во время сна повышает точку отсчёта для эфферентного симпатического оттока во время бодрствования. Такое изменение точки отсчёта объясняется регуляцией, вызванной гипоксией, или периферическими хеморецепторами и симпатической функцией ствола головного мозга.¹⁴⁵ Модели фокальной ишемии были созданы на разных подтипах SHR.¹⁴⁶

Длительный дефицит тиамина у животных

Эксперименты на животных пролили свет на последствия дефицита тиамина в рационе. Обычные клинические проявления у крыс довольно хорошо известны: анорексия, постепенно нарастающая слабость, потеря веса и смерть. Некоторые исследователи наблюдали муцицидное поведение¹⁴⁷ и постоянную эрекцию полового члена¹⁴⁸, что позволяет предположить, что могут возникать агрессивные функциональные изменения, возможно, связанные с пропорцией других питательных веществ в рационе. Скелтон сообщил о синдроме общей адаптации у крыс, которых экспериментально лишили тиамина, и предположил, что этот витамин влияет на устойчивость к стрессу.^149,150 Влияние неспецифического стресса изучалось на собаках путём вызывания шока от кровопотери. Животные, получавшие тиамин, лучше переносили кровопотерю, чем контрольные, а обильное кишечное кровотечение, которое наблюдалось у контрольных, не наблюдалось у тех, кто получал тиамин.¹⁵¹

Метилглиоксаль был обнаружен в моче крыс с дефицитом тиамина.^152,153 Глиоксалазы, ферменты, которые повсеместно встречаются во многих тканях животных и растений, синтезируют D-лактат из метилглиоксаля¹⁵⁴, и это может быть атавистическим путём, активируемым при длительном анаэробном метаболизме.

Лян¹⁵⁵ сообщил о глиоксиловой ацидурии у авитаминозных крыс, предположив, что это является нарушением метаболизма глицина.

Зависимость от тиамина

Как будет подробнее рассмотрено далее в этой главе, случай периодической мозжечковой атаксии у 6-летнего мальчика пробудил в докторе Лонсдейле интерес к энергетическому обмену, его связи с тиамином и понятию зависимости от питательных веществ.⁵⁹ Вкратце, у ребёнка периодически возникали периоды мозжечковой атаксии, которые проходили сами по себе, но, по-видимому, были вызваны стрессом, например прививкой, болезнью или травмой головы. Тщательное обследование метаболического статуса мальчика выявило дефицит тиамина. Из экспериментальных данных стало очевидно, что здоровье ребёнка зависело от высоких доз тиамина. Для предотвращения эпизодов атаксии ему вводили более 600 мг в день. Если он сталкивался с какой-либо инфекцией, лёгкой травмой головы или прививкой, дозу приходилось удваивать, чтобы избежать атаксии. В этом и многих других случаях для достижения физиологического эффекта требуются огромные дозы витамина.

Тиамин, наряду с магнием, является кофактором многих важных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Если механизм связывания тиамина генетически нарушен, его концентрацию необходимо значительно увеличить с помощью добавок, чтобы предотвратить неизбежные симптомы дефицита. Это называется зависимостью от витамина. Возможно, недостаточно изучено то, что длительный дефицит витамина, по-видимому, влияет на этот механизм связывания, что позволяет предположить, что при хроническом дефиците может возникнуть зависимость. Например, давно известно, что для лечения хронической формы бери-бери требуются мегадозы тиамина в течение нескольких месяцев.¹¹⁴ Доктор Лонсдейл выдвигает гипотезу, что мегадозы тиамина, принимаемые в качестве добавки пациентом с хроническими симптомами, вызванными ранее нераспознанным дефицитом, по-видимому, реактивируют неэффективный фермент. Как будто фермент должен неоднократно подвергаться воздействию мегадоз своего кофактора, чтобы стимулировать его и восстановить утраченную функцию. Возможно, это объясняет, почему генетически обусловленная зависимость и длительный дефицит питательных веществ требуют приёма фармацевтических доз тиамина. Врач может легко принять отсутствие клинического эффекта от приёма низких доз витамина за доказательство того, что симптомы пациента вызваны другой причиной.

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ ТИАМИНА ПРИ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Существует множество случаев, когда внутривенное введение тиамина и питательных веществ предпочтительнее перорального приёма добавок. К ним относятся следующие:

• В условиях неотложной медицинской помощи при подозрении на серьёзный дефицит, например, при любом из перечисленных ранее состояний;
• Если в результате дефицита наблюдается тяжелая анорексия;
• С хроническим заболеванием, связанным с длительным дефицитом;
• Когда нарушение всасывания питательных веществ вызвано повреждением или дисфункцией желудочно-кишечного тракта¹⁵⁶;
• После некоторых хирургических процедур¹⁵⁷;
• Тяжелая рвота¹⁵⁸;
• Длительное ожирение до операции.¹⁵⁹

Дополнительные Питательные вещества

Тиамин никогда не назначают отдельно, ни перорально, ни внутривенно. Его всегда рассматривают как часть комплексной терапии. Проблема заключается в клинической перспективе. Всегда предпочтительнее доказать наличие дефицита тиамина, но доктор Лонсдейл обнаружил, что дефицит тиамина является лишь частью многих заболеваний и что основная причина на самом деле связана с митохондриями. Например, пациент с тромбоцитопенической пурпурой, которая не поддавалась традиционному лечению, отреагировал на внутривенное введение водорастворимых витаминов, в том числе тиамина. Для достижения ремиссии потребовалось десять инфузий с интервалом в несколько дней, при этом не было никаких побочных эффектов или признаков токсичности. У пожилой женщины каждые 2 недели случались повторные эпизоды лихорадки после того, как она пошла на бальные танцы. У неё не только был повышенный уровень транскетолазы, но и наблюдалось заметное повышение уровня гемоглобина и циркулирующих эритроцитов, что является признаком гемоконцентрации, связанной с проживанием на высоте. Она отреагировала на внутривенное введение витаминов, содержащих тиамин, и эпизоды лихорадки прекратились. Был сделан вывод, что дефицит тиамина привёл к псевдогипоксии в стволе головного мозга и что лихорадочные приступы были имитацией горной болезни.¹⁶⁰

Хотя дефицит тиамина, по-видимому, преобладал в клинической картине в практике доктора Лонсдейла, часто наблюдались и другие дефициты питательных веществ. У пациентов с хроническими симптомами возникла необходимость в назначении комплекса водорастворимых витаминов, вводимых внутривенно. Например, 18-летняя девушка вернулась из школы и отправилась с друзьями сплавляться по бурной реке. Волной её выбросило из лодки, и когда она вернулась домой, её усталость была настолько сильной, что она едва могла поднять голову с подушки. Диагноз «острый мононуклеоз» был поставлен в другом месте. Два внутривенных введения препарата, показанного в таблице 4.1, полностью сняли усталость, и она смогла сразу же вернуться в школу в хорошем самочувствии. Дозы витаминов, вводимых внутривенно, указаны в таблице.

Парадоксальные реакции на внутривенное введение тиамина и других питательных веществ

При первом внутривенном введении водорастворимых витаминов пациент часто жалуется на усталость, иногда сопровождающуюся головной болью, только на следующий день. После этого часто наблюдается быстрое клиническое улучшение. Это никогда не представляет серьёзной угрозы, хотя пациент часто ошибочно принимает это за «побочные эффекты». По этой причине необходимо успокоить пациента и объяснить, что такое может произойти. Любопытно, что это почти всегда предвещало клинический успех и называлось «парадоксом» для справки, поскольку пациент не ожидал такого результата.

Таблица 4.1 Рекомендации по питанию для замены тиамина

Были проведены тысячи внутривенных инфузий питательных веществ без единой токсической реакции, и было успешно вылечено множество различных заболеваний. Логика проста:

заживление — это естественный процесс, требующий потребления клеточной энергии.

Из всех питательных растворов, которые доктор Лонсдейл вводил пациентам внутривенно, такая парадоксальная реакция была только у одного пациента. Это был врач на пенсии, у которого обнаружили доброкачественную опухоль головного мозга и которому установили шунт, чтобы обеспечить отток спинномозговой жидкости. Его основным симптомом была сильная усталость, и ему предложили лечение по формуле, приведённой в таблице 4.1. В течение следующих 48 часов его неоднократно рвало. Предполагая, что доза была для него слишком большой, концентрацию раствора уменьшили. Тот же эпизод повторной рвоты произошел снова. Механизм остается неизвестным.

Тиамин в клинической практике: лечение функциональных и генетических нарушений

Интерес доктора Лонсдейла к тиамину возник в результате его опыта работы с пациентом, страдающим тиамин-зависимым ПХ, подробности о котором приведены ниже. Клиническая картина симптомов у этого ребёнка была точной копией детского бери-бери, что привело к изучению в библиотеке, чтобы получить полное представление о том, как проявляется это древнее, чрезвычайно полисимптомное заболевание.⁴⁶ Будучи педиатром в многопрофильной клинике, я часто принимал детей с различными формами нарушений обучаемости и поведенческими проблемами, дефицитом внимания и гиперактивностью, часто связанными с ожирением. Анализ рациона неоднократно выявлял избыток сладких «вредностей» в неограниченном количестве. У многих подростков наблюдались полисимптомы, и ранее им часто ставили диагноз «психосоматическое заболевание».¹⁶¹ Исследования транскетолазы эритроцитов подтвердили дефицит тиамина. Попытки скорректировать диету имели переменный успех, но почти в каждом случае симптомы исчезали, а транскетолаза нормализовалась при приёме добавок с тиамином и магнием. В нескольких случаях, как показано в отчёте о клиническом случае, после неудачных попыток лечения тиамином гидрохлоридом пришлось использовать TTFD.¹⁶² Эффективность TTFD обусловлена его способностью проникать в клетки без участия переносчика тиамина.

В 1982 году доктор Лонсдейл начал частную практику, специализируясь на нутритивной терапии. У многих взрослых пациентов были симптомы, указывающие на изменения в вегетативной функции, и был доказан дефицит тиамина. Учитывая, что в медицинской литературе дизавтономия обычно связывалась с различными органическими заболеваниями, можно было предположить, что дизавтономия является следствием митохондриальной дисфункции и может предшествовать органическому заболеванию.¹⁶³

В оставшейся части главы мы приведём примеры клинических случаев, чтобы проиллюстрировать разнообразие состояний, связанных с дефицитом тиамина, и особенности реакции на него. Мы также обсудим потребность в других микроэлементах, помимо тиамина. Начнём с случая, который пробудил в нём интерес к дефициту тиамина и синдромам зависимости.

Дефицит пируватдегидрогеназы

Нарушения PDD представляют собой группу врождённых дефектов ферментативного комплекса PDH. Это заболевание считается редким среди населения в целом, но входит в число наиболее распространённых нарушений митохондриального метаболизма. Основным симптомом является аномальное и потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты, сопровождающееся тошнотой и рвотой, серьёзными затруднениями дыхания и нарушениями сердечного ритма. Симптомы проявляются в младенчестве и/или раннем детстве в зависимости от того, какая мутация имеет место. По мере прогрессирования заболевания ожидаются значительные неврологические последствия, в том числе умственная отсталость, судороги и трудности с развитием моторики из-за гипотонии и атаксии.

Напомним из предыдущей главы, что комплекс PDH находится в верхней части цикла трикарбоновых кислот/цикла лимонной кислоты, эффективно контролируя превращение углеводов в АТФ. Напомним также, что тиамин является важным кофактором для PDH и, таким образом, может не только вызывать повреждение митохондрий при дефиците, но и, как показывает следующий пример, улучшать работу митохондрий при других дефицитах. Следует отметить, что, когда доктор Лонсдейл впервые столкнулся с этим ребёнком с дефицитом PDH в 1960-х годах, наше понимание процесса развития заболевания было ограниченным. В то время считалось, что оно имеет генетическое происхождение, но исследования ДНК были ещё впереди. Следующий случай¹⁶⁴ иллюстрирует две ключевые особенности применения тиамина в клинической практике:

• Тиамин может быть использован для компенсации генетических ошибок в окислительном метаболизме.
• Стрессовые факторы, будь то пищевые (сахар) или связанные с болезнью, усиливают потребность в дополнительных питательных веществах для компенсации.

Перемежающаяся мозжечковая атаксия с дефицитом пируваткиназы

6-летний мальчик с периодической мозжечковой атаксией был направлен в Кливлендскую клинику в Кливленде и попал под наблюдение доктора Лонсдейла. В этой семье было двое мальчиков, и у обоих в клетках культуры фибробластов наблюдалась недостаточность пируватдегидрогеназы. По-видимому, проблема заключалась в механизме декарбоксилирования. Состояние обоих мальчиков улучшилось, когда они стали принимать большие дозы тиамина гидрохлорида.

Старший мальчик, Дж. В., был подробно изучен, начиная с 6-летнего возраста. Всякий раз, когда он заболевал, получал травму головы или делал прививку, у него случались самоограничивающиеся приступы мозжечковой атаксии, сопровождавшиеся потерей равновесия, невнятной речью и дезориентацией, а также пугающими галлюцинациями. Поздняя зима и ранняя весна были особенно «стрессовыми» периодами, и он счёл необходимым удвоить или утроить суточную дозу тиамина в это время, когда начал замечать симптомы «инфекции». Суточная профилактическая доза тиамина гидрохлорида была установлена на уровне 600 мг. Далее описывается особенно тяжёлый эпизод, который длился 11 дней. Подробности этого эпизода были опубликованы.⁵⁹

Каждое утро атаксия и неврологические симптомы ослабевали, но в течение дня усиливались, так что к вечеру он уже не мог ходить. Через несколько дней его состояние постепенно улучшилось, хотя никакого лечения ему не назначали и он не принимал никаких витаминных добавок. После каждого из этих многочисленных приступов его общее состояние и неврологическое здоровье немного ухудшались. У него были проблемы в школе, зрительно-моторная дискоординация и ранние признаки атрофии зрительного нерва. Они были характерны для рецидивирующих эпизодов детского бери-бери, который протекает более остро и стремительно, чем взрослые формы заболевания. Исследования выявили следующие данные:

1. В моче, собранной в течение 12 часов подряд в дневное и ночное время, было обнаружено большое количество аланина, пирувата и альфа-кетоглутарата. Эти концентрации были намного выше в дневное время, чем в ночное.⁶⁵
2. Концентрация глутаминовой и аспарагиновой кислот в моче оставалась стабильно низкой до тех пор, пока состояние пациента не начало улучшаться. Это показано в таблицах 4.6 и 4.7.
3. Также было поразительно, что концентрация глутаминовой и аспарагиновой кислот повышалась днём и снижалась ночью во время фазы клинического выздоровления, совпадая с суточными колебаниями, которые демонстрировал аланин. Это было более заметно в случае глутамата, чем аспартата.

Ионный обмен в аминокислотах мочи: аланин и глутаминовая кислота. Рисунок 4.6 Чередующиеся дневные и ночные 12-часовые концентрации аланина и глутаминовой кислоты в моче ребенка во время атактического эпизода, вызванного частично нарушенным декарбоксилированием пирувата. Более высокие значения относятся к дневным образцам, а более низкие — к ночным. Воспроизведено с разрешения журнала Pediatrics;84:129–34. Авторские права принадлежат Американской академии педиатрии, 1969.

4. Была исследована моча, в которой, как сообщалось, содержится вещество, препятствующее образованию TTP в мозге.¹⁶⁵ Это вещество так и не было идентифицировано.
5. Поскольку была выявлена низкая активность декарбоксилирующего компонента ПДК, ребёнку провели экспериментальное исследование с применением больших доз тиамина гидрохлорида. Повторное исследование мочи показало гораздо более низкие концентрации аланина и пирувата.
6. Его клиническое улучшение сопровождалось повышением способности выполнять тест Бендера — Гештальта. Этот тест, проведённый в марте, показал заметное улучшение в декабре следующего года (4,8 и 4,9).

Ионный обмен в аминокислотах мочи: аланин и аспартат. Рисунок 4.7 Чередующиеся дневные и ночные 12-часовые концентрации аланина и аспартата в тех же образцах мочи, что и на рис. 4.6. Более высокие значения относятся к дневным образцам, а более низкие — к ночным. Колебания более высоких и более низких дневных и ночных концентраций аспартата начались во время клинической кульминации. Воспроизведено с разрешения журнала Pediatrics;84:129–34. Авторское право 1969 года принадлежит AAP.

 

Рисунок 4.8 Тест Бендера — Гештальта, выполненный ребёнком с дефицитом пируватдекарбоксилазы после выздоровления после приступа атаксии.

 

Рисунок 4.9 Тест Бендера — Гештальта, выполненный тем же ребёнком после 9 месяцев непрерывной терапии тиамина гидрохлоридом в дозировке 600 мг в день.

Когнитивное Тестирование

Когнитивные показатели исходного дефицита и реакции на лечение являются полезными индикаторами для оценки изменений. В конце 1960-х годов для 6-летнего мальчика это означало тест Бендера — Гештальта. Этот тест использовался для оценки зрительно-моторной зрелости и памяти. Тест состоит из девяти фигур, каждая из которых изображена на отдельной карточке размером 3 × 5. Испытуемому показывают каждую фигуру и просят скопировать её на чистый лист бумаги. На рис. 4.8 показано, как пациент пытался выполнить задание до начала лечения, что демонстрирует его трудности с восприятием. На рис. 4.9 показано повторное выполнение теста Бендера — Гештальта через 9 месяцев после продолжения лечения тиамином. Несмотря на то, что тест всё ещё несколько несовершенен, он явно показывает улучшение зрительного восприятия и координации.

Долгосрочный прогресс

После приёма мегадоз тиамина состояние здоровья этого мальчика оставалось на удивление стабильным, и у него больше не было приступов атаксии. Он успешно окончил среднюю школу. Все признаки атрофии зрительного нерва исчезли. Он заметил субъективные изменения в своей реакции на такие инфекции, как простуда или «грипп», описывая их как «странные ощущения» или «нервозность», и обнаружил, что может избавиться от симптомов, временно увеличив дозу добавок с тиамином. Дозу в 600 мг можно увеличить до 1200 или 1800 мг, что неизменно прекращает приступ атаксии.

Ещё одна иллюстрация неспособности этого мальчика реагировать на стресс, вызванный окружающей средой, была продемонстрирована в начале его программы лечения. Он вошёл в магазин с кондиционером, когда на улице было 32°C. Он потерял сознание и начал задыхаться, чего раньше никогда не случалось. То же самое произошло в семейной машине, когда включили кондиционер. Его брат, у которого был такой же дефект, пережил лишь один незначительный эпизод атаксии. В подростковом возрасте он получил относительно лёгкую травму головы, из-за которой потерял сознание, что снова подтверждает тот факт, что его способность справляться со стрессом была нарушена. Его отвезли в ближайшее отделение неотложной помощи, и его мать позвонила доктору Лонсдейлу, чтобы сообщить мне об этом. Звонок в отделение неотложной помощи с просьбой сделать мальчику инъекцию тиамина был встречен насмешками.

Вопросы для рассмотрения

Этот клинический случай представляет собой редкое заболевание. Приобретённый биохимический эффект может быть относительно легко вызван дефицитом жизненно важных кофакторов в рационе питания и маскироваться под «энцефалит», если не учитывать механизмы адаптации. Поскольку большинство врачей не верят, что такой дефицит может возникнуть в развитых странах, диагноз «острый бери-бери» или другое заболевание, вызванное дефицитом питательных веществ, вряд ли будет поставлен.

Хорошим примером такого энергетического истощения может служить физическая нагрузка или «стрессовая» астма, с которой столкнулся этот пациент при резком изменении температуры окружающей среды. Доктор Лонсдейл описал несколько других случаев, когда реакция пациента, по-видимому, была вызвана инфекцией. Если не обнаруживается признаков бактериальной инфекции, обычно предполагается, что причиной является вирус, в то время как здесь предполагается, что такие клинические проявления могут быть вызваны реакцией мозга на относительно незначительное стрессовое воздействие неинфекционного характера при дефиците тиамина. Тиаминзависимая лихорадочная лимфаденопатия рассматривается далее в этой главе.

Были предприняты попытки выявить биохимические механизмы, лежащие в основе этого разрушительного заболевания, которое можно было бы в значительной степени предотвратить с помощью столь простых средств. Существовало несколько вариантов, в том числе те, которые рассматривались в связи с дефицитом тиамина в организме. Однако в данном случае было несколько фактов, которые значительно усложняли ситуацию и их возможную интерпретацию:

1. Были обнаружены признаки истощения механизма пируватдегидрогеназы, обеспечивающей поступление пирувата в цикл лимонной кислоты.
2. Имелись доказательства возможного дефекта в синтезе мозгозависимых ТТП.

3. Изучение одного эпизода выявило ряд биохимических изменений, которые, как оказалось, были вызваны блокировкой поступления пирувата в цикл лимонной кислоты. Это привело к аномальному накоплению пирувата, что могло ускорить трансаминирование и, как следствие, увеличить синтез аланина, альфа-кетоглутарата и оксалоацетата. Глутамат и аспартат являются основными участниками всех реакций трансаминирования в мозге, и, возможно, они были «отвлечены» от своей обычной роли в азотистом балансе. Эта гипотеза может объяснить низкую концентрацию глутамата и аспартата в моче на ранней стадии атактического эпизода и их «циркадный» подъём на более поздних стадиях, во время клинического выздоровления.
4. Изначально считалось, что повышение концентрации метаболитов в моче в дневное время связано с приёмом пищи. Однако наличие в моче вещества, подавляющего TTP, указывает на другую возможность. Хотя его роль до сих пор остаётся предположительной, он определённо играет важную роль в неврологических функциях и, возможно, влияет на механизмы циркадного ритма. Аналогичная ситуация описана далее в этой работе при обсуждении колебаний уровня креатина и креатинина в моче, которые были выявлены у ребёнка с нарушениями обучаемости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Хотя основное внимание мы уделяли тиамину, дефицит других витаминов и минералов часто сопутствует дефициту тиамина. Иногда восполнение дефицита тиамина выявляет скрытый дефицит других питательных веществ. Читателю следует иметь в виду, что использование терапевтических мегадоз витаминов всё ещё находится в зачаточном состоянии. Во времена, когда доктор Лонсдейл проводил свои исследования, не существовало доступных лабораторных тестов для выявления дефицита других некалорийных питательных веществ, и сегодня, несмотря на существование специализированных лабораторий по анализу питательных веществ, анализ питательных веществ по-прежнему крайне редко используется в клинической практике. Поэтому доктор Лонсдейл всегда назначал своим пациентам дополнительный приём магния и сбалансированный мультивитаминный комплекс при использовании мегадоз тиамина. Ниже приведены примеры из практики, иллюстрирующие эту концепцию.

Гипогликемия, чувствительная к тиамину с биотином: связи с переаминированием

У ребёнка была зарегистрирована гипогликемия, вызванная дефицитом тиамина. Любопытно, что метаболический блок был связан с пируват-карбоксилазой, которая зависит от биотина. Авторы попытались объяснить это, указав на доказательства того, что концентрация ацетил-КоА, образующегося в результате активности пируватдегидрогеназы, оказывает стимулирующее воздействие на активность пируват-карбоксилазы.¹⁶⁶ Это логично, поскольку сочетание оксалоацетата и ацетил-КоА является первым этапом включения цитрата в цикл лимонной кислоты. Таким образом, было сделано предположение, что это была тиамин-зависимая стимуляция карбоксилазы с помощью этого косвенного метода. Возможно, эффективным было бы добавление биотина. Следует отметить, что превращение фосфоенолпирувата в пируват является однонаправленным процессом. Поэтому аланин, который обычно трансаминируется в пируват, затем должен быть карбоксилирован в оксалоацетат и преобразован в фосфоенолпируват с помощью карбоксикиназы, чтобы вступить в путь Эмбдена — Мейергофа для глюконеогенеза. Это так называемая анаплеротическая форма глюконеогенеза.

Авитаминоз с нарушениями метилирования, приводящими к дефициту фолиевой кислоты и витамина B12

Устранение длительного дефицита тиамина может выявить другие дефициты питательных веществ. Следующий пример иллюстрирует интеграцию окислительного метаболизма в отношении трансметилирования.⁴⁶

Пациенткой была женщина средних лет, которая в течение 5 лет страдала от прогрессирующего, но не распознанного врачами заболевания. Сильный отёк, опущение стоп и кистей, офтальмоплегия и повторяющиеся эпизоды потери сознания не были распознаны как бери-бери до тех пор, пока у неё не случился тяжёлый приступ опасного для жизни апноэ, потребовавший трахеостомии. Уровень тиамина в эритроцитах был низким, а в моче содержалось большое количество пирувата и других кетокислот. Приём тиамина привёл к медленному восстановлению неврологических функций. Однако это сопровождалось прогрессирующей анемией, и в моче были обнаружены большие концентрации этаноламина. Этаноламин получает лабильную метильную группу от фолиевой кислоты при эндогенном синтезе холина. Поэтому было выдвинуто предположение, что потеря этаноламина произошла в результате дефицита фолиевой кислоты, и уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови был аномально низким.

Ей назначили добавки с фолиевой кислотой, и быстрая реакция ретикулоцитов и коррекция анемии подтвердили, что это было правильное решение. Интересно, что анемия не была мегалобластной. После 2 лет терапии фолиевой кислотой и тиамином у неё развился дефицит витамина B12, что привело к рецидиву тяжёлых неврологических симптомов, которые успешно лечили инъекциями цианокобаламина. После первой инъекции витамина B12 у неё поднялась температура и развился миозит, который продолжался несколько дней, прежде чем наступило общее улучшение. Такое явление нередко наблюдается при начале парентеральной витаминотерапии. Её неврологическое состояние было частично вызвано искусственно, а выздоровление замедлилось из-за хронической зависимости от сигарет. Этот случай хорошо иллюстрирует некоторые потенциальные биохимические взаимосвязи между витаминами.

Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину: проблемы с метилированием

Сообщалось о пациенте с нейросенсорной глухотой, диабетом, гипераминоацидурией и мегалобластной анемией.¹⁶⁷ Было обнаружено, что анемия поддаётся лечению тиамином, хотя в то время не было известно о его влиянии на кроветворение. Гиперсегментация гранулоцитов указывала на дефицит фолиевой кислоты, но мегалобластоз и анемия не поддавались лечению ни витамином B12, ни фолиевой кислотой. Биохимическим объяснением этого, вероятно, является дефицит переносчика, который будет более подробно рассмотрен в последующих главах, но можно предположить и другое объяснение. Например, у нескольких пациентов был описан дефицит фермента, активирующего метионин.¹⁶⁸ Этот фермент катализирует синтез S-аденозилметионина и требует АТФ. Он является важным звеном в процессе трансметилирования, который увеличивает длину углеродных цепочек. Кроме того, SAM оказывает негативное влияние на 5.10-N-метилентетрагидрофолатредуктазу, которая метилирует активный фолат. Недостаток S-аденозилметионина приводит к продолжению активности этого фермента и его способности катализировать повышенное количество метилированного (неактивного) фолата. Затем он «накапливается» на этапе, зависящем от витамина B12, где лабильная метильная группа обычно переносится обратно из неактивного фолата в метионин. Этот этап катализируется 5-N-метилтетрагидрофолатредуктазой. Когда фолат деметилируется, он становится «активным» в своих функциях кофактора. Этот механизм был предложен на основе экспериментальных исследований.^169,170

Предполагается, что такой механизм может объяснить высокую концентрацию фолиевой кислоты в сыворотке крови при наличии гиперсегментированных нейтрофилов у этого пациента. Такое явление наблюдалось у одного из детей с дефицитом фермента, активирующего метионин.¹⁶⁷ Возможное ингибирование субстратом B12-зависимого этапа приводит к недостатку активного и накоплению неактивного фолиата. В случае мегалобластной анемии, чувствительной к тиамину, можно предположить аналогичное объяснение, отличное от дефицита переносчика. Если бы дефицит тиамина привёл к относительной нехватке АТФ, это могло бы вызвать неэффективное производство S-аденозилметионина, что привело бы к потере активности фолиевой кислоты и мегалобластной анемии.

Лихорадочная лимфаденопатия, чувствительная к тиамину: Взаимосвязь с фолиевой кислотой и витамином В12

Другой клинический случай представляет интерес, ¹⁷¹ поскольку у двух описанных детей была рецидивирующая лихорадочная лимфаденопатия, поддающаяся лечению тиамином. Доказанная (или часто предполагаемая) инфекция неизменно считается причиной этого чрезвычайно распространенного заболевания. У одного из двух не связанных между собой мальчиков было обнаружено аномальное содержание тиамина в эритроцитах, характерное для дефицита тиамина. Прекращение этих повторяющихся эпизодов указывало на то, что он реагировал на терапевтические дозы тиамина. У другого мальчика, у которого TKA был в норме, было обнаружено вещество, связанное с ингибированием синтеза TTP.⁶⁸ Концентрация фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови была повышена. Оба показателя снизились до нормы, и у этого ребёнка наступила клиническая ремиссия, когда он принимал терапевтические дозы тиамина гидрохлорида.

После периода нормального самочувствия приём тиамина был прекращён. Через несколько недель снова появились лихорадка, лимфаденопатия, повышенная раздражительность и ночные страхи. Эпизод лунатизма сопровождался непроизвольным мочеиспусканием. Концентрация фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови снова повысилась, и приём тиамина был возобновлён. Через несколько дней лимфаденопатия прошла, а концентрация фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови нормализовалась. Этот ребёнок продолжал принимать тиамин в той же дозировке и чувствовал себя совершенно нормально примерно до года спустя, когда у него снова появились ночные симптомы. Ему был назначен высокоэффективный мультивитаминный и минеральный комплекс, и симптомы быстро прошли.¹⁷¹

Вопросы для рассмотрения

Эти два случая лихорадочной лимфаденопатии заслуживают объяснения с точки зрения биохимии, даже если это всего лишь предположение. Предполагается, что механизм заключается в следующем. Обоим детям разрешалось есть сладости в неограниченном количестве, в том числе соки, газированные напитки и конфеты — традиционные «угощения». Лимфаденопатия была хорошо задокументирована как один из малопонятных симптомов бери-бери. У одного из мальчиков было высокое пульсовое давление при нулевом диастолическом давлении и пульсе на бедренной артерии, который можно было прослушать. Оба эти явления наблюдаются при авитаминозе, при котором типична вегетативная невропатия. Считалось, что лихорадка и лимфаденопатия представляют собой централизованно инициируемую «защитную” реакцию, которая могла быть активирована, а могла и не быть активирована вирусной или другой инфекцией в качестве дополнительного “фактора стресса”. Связь генетического риска, стресса и неправильного питания будет обсуждаться позже в этой книге. Ночные нарушения были дополнительным свидетельством раздражения центральной нервной системы, вызванного псевдогипоксией, повышенной чувствительностью лимбической системы.¹⁶³

Это объяснение предположительно подтверждается наличием ингибирующего вещества TTP у одного из детей, что позволяет предположить, что в мозге наблюдался незначительный дефицит TTP. Механизм у ребёнка с положительной реакцией на транскетолазу мог быть аналогичным, поскольку TTP синтезируется из TPP, а аномальная транскетолаза в эритроцитах указывала на дефицит TPP. Кроме того, мог иметь место дефект фосфорилирования витамина, что привело к потере как TPP, так и TTP.

Логично предположить, что эти реакции у обоих детей были точной имитацией того, как организм реагирует на вторжение инфекционного агента. Независимо от того, был ли такой агент первопричиной заболевания или нет, клинические проявления в большинстве случаев будут восприниматься как инфекционные. Следовательно, в качестве обычной терапии будет использоваться антибиотик, что и происходило в обоих случаях до проведения этих исследований. Тот факт, что витамин был профилактическим средством, на первый взгляд кажется совершенно нелогичным с точки зрения нашего современного представления об этом виде заболеваний. На самом деле сверхчувствительный мозг может реагировать практически на любой «стрессовый фактор» из окружающей среды примерно так же, как мальчик с перемежающейся атаксией, когда он вошёл в комнату с кондиционером. При работе с человеческой «машиной» в её окружении важно попытаться понять природу защиты, а не предполагать, что в этом виноват какой-то невидимый, неопознанный организм. Чтобы заподозрить такую возможность у кого-либо из этих мальчиков, необходимо было тщательно изучить их рацион.

Наконец, следует сказать несколько слов о рецидиве симптомов у одного из этих детей, которому была назначена корректирующая терапия с применением поливитаминов. Каждый витамин обладает специфическим действием в обширной биохимической экосистеме, которая во многом похожа на пищевую цепочку в природе. Каждый этап зависит от наличия одного или нескольких компонентов этой питательной среды. Именно это создаёт серьёзные проблемы для более глубокого понимания витаминной терапии. Двойное слепое исследование с использованием одного препарата недостаточно для таких пациентов. Клиническая картина биохимического нарушения, по-видимому, разнообразна и является ключом к постановке диагноза. Установив основную биохимическую этиологию, пациент становится сам себе контролёром, сопоставляя лабораторные изменения с клинической ситуацией. Также, вероятно, верно и то, что разные клинические проявления реагируют на один и тот же витамин или витамины, потому что у них будет одинаковая биохимическая этиология. Наконец, существует важное явление взаимодействия, которое, например, давно известно в отношении взаимосвязи между фолиевой кислотой и витамином B12.

Комплексный регионарный болевой синдром, чувствительный к питательным веществам

Рефлекторная симпатическая дистрофия, ^172,173 ныне известная как комплексный региональный болевой синдром, может поддаваться лечению тиамином. Этот синдром представляет собой классический пример необычного симпатического доминирования в конечности после травмы. Сама травма может быть относительно незначительной, а последующие неврологические последствия — непропорционально тяжёлыми. Это состояние иногда путают с заболеваниями соединительной ткани, новообразованиями или флебитом, а иногда считают психосоматическим. Мы предполагаем, что лёгкая травма действует как фактор стресса, связанный с генетическим риском и/или недостаточным питанием.

Подросток получил хлыстовую травму шейного отдела позвоночника. У него постепенно усиливались боль, онемение и парестезия в левом запястье, а затем и в правом. Появилось онемение в одном запястье и связанных с ним большом и указательном пальцах, что характерно для бери-бери, но казалось маловероятным диагнозом, учитывая историю травмы. Позже у него развилась анестезия в виде перчаток на обоих предплечьях и нечувствительность к уколам, что также характерно для бери-бери. Он испытывал постоянную боль в шее и головные боли. В других местах ему сделали повторные рентгенологические исследования шейного отдела позвоночника и миелографию в отчаянной попытке найти причину в костях. Эти исследования не выявили никаких структурных дефектов. Через год после несчастного случая у него всё ещё наблюдались симптомы. При осмотре обе кисти и предплечья были синюшными и холодными на ощупь. Бедренную артерию можно было легко прослушать в паховой области, а артериальное давление составляло 150/30 мм рт. ст. и было нестабильным, что соответствовало диагнозу «бери-бери». На ногтях были видны крупные белые пятна, что указывало на серьёзный дефицит питательных веществ.¹⁷⁴ Анализ рациона показал избыток сладостей и колы. Никакого лечения, кроме рекомендаций по питанию и приема тиамина и высококонцентрированной витаминно-минеральной смеси, не проводилось. Общее состояние здоровья начало улучшаться, и все неврологические симптомы исчезли через 2 месяца. Цвет кожи на обоих предплечьях был нормальным. Хотя уровень TKA в эритроцитах никогда не выходил за пределы нормы, он увеличился с 54,4 до 65,6 мЕ/л/мин. TPPE снизился с 11,4% до 1,0%. Таким образом, тенденция этого теста указывала на реакцию на тиамин только при сравнении результатов до и после лечения. Симптомы указывали на то, что травма послужила стрессовым фактором, вызвавшим неврологические симптомы бери-бери, поскольку периферическая нейропатия была основным признаком. Сегодня было бы целесообразно изучить возможность однонуклеотидных полиморфизмов в переносчиках тиамина, которые могут представлять дополнительный риск из-за плохого питания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы предоставили доказательства того, что дефицит тиамина на удивление распространен в Соединенных Штатах и что клинические проявления чрезвычайно разнообразны. Активность вегетативной нервной системы нарушена, в том числе наблюдается чрезмерная асимметрия ее нормального распределения. Мы показали, что дефицит тиамина и умеренная гипоксия оказывают одинаковое воздействие на ствол мозга и лимбическую систему, приводя к дезадаптивной вегетативной дисфункции. Чтобы избежать отнесения совокупности симптомов к психосоматическим, требуется высокий уровень клинической подозрительности.
Хотя генетически обусловленная зависимость от тиамина встречается относительно редко, современные технологии становятся все более эффективными в ее распознавании. Есть также основания полагать, что ферменты, которые зависят от тиамина в качестве кофактора, постепенно разрушаются при длительном недоедании с высоким содержанием углеводов. Для восстановления функциональной активности фермента требуются фармакологические дозы витамина в течение недель или месяцев, как было показано при лечении авитаминоза ранними исследователями. Мы представили методы оценки дефицита тиамина в лабораторных условиях и рекомендуем использовать ETKA и TPPE как наиболее эффективные.

ССЫЛКИ

1. Питерс Р. Значение биохимических нарушений в системе пируват-оксидазы. Br Med Bull 1953;9(2):116–21.
2. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
3. Ларкин Дж. Р., Чжан Ф., Годфри Л., Молостов Г., Зендер Д., Раббани Н., Торнелли П. Дж. Индуцированная глюкозой регуляция переносчиков тиамина в проксимальном канальцевом эпителии почек приводит к недостаточности тиамина при диабете. PLoS One 2012;7(12):e53175.
4. Ми Л., Набокина С.М., Секар В.Т., Субраманиан В.С., Маэдлер К., Саид Х.М. Бета-клетки и островки Лангерганса поджелудочной железы поглощают тиамин посредством регулируемого процесса, опосредованного переносчиком: исследования с использованием мышей и препаратов поджелудочной железы человека. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;297(1):G197–206.
5. Винь Куок Луонг К, Нгуен ЛТХ. Влияние лечения тиамином на течение сахарного диабета. J Clin Med Res 2012;4(3):153–60.
6. Юка К. Влияние восполнения запасов тиамина на фиброз сердца и О-гликозилирование белков при диабетической кардиомиопатии. J Diabetes Metab https://www.omicsonline.org/effectof-thiamine-repletion-on-cardiac-fibrosis-and-protein-o-glycosylation-in-diabeticcardiomyopathy-2155-6156.S7-001.php?aid=4725.
7. Бабаи-Джадиди Р., Карачалиас Н., Ахмед Н., Баттах С., Торнли П.Дж. Предотвращение начинающейся диабетической нефропатии с помощью высоких доз тиамина и бенфотиамина. Диабет 2003;52(8):2110–20.
8. Лахани С.В. и др. Избыточный рост бактерий в тонком кишечнике и дефицит тиамина после операции по шунтированию желудка по Ру-эн-И у пациентов с ожирением. Nutr Res 2008;28:293–8.
9. Пеперсак Т., Гарбузински Дж., Робберехт Дж., Бейер И., Виллемс Д., Фусс М. Клиническая значимость уровня тиамина у госпитализированных пожилых пациентов. Геронтология 1999;45(2):96–101.
10. Айзенберг-Грдзеда Э., Шен М.Дж., Алиси Ю., Уиллс Дж., Нельсон К., Брайтбарт У. Высокий уровень дефицита тиамина среди онкологических больных, направленных на психиатрическую консультацию: результаты одноцентрового исследования распространенности. Психоонкология http://dx.doi.org/10.1002/pon.4155.
11. Мансанарес В., Харди Г. Добавки с тиамином для пациентов в критическом состоянии. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(6):610–7.
12. Лейте Х.П., де Лима Л.Ф.П. Метаболическая реанимация при сепсисе: необходимый шаг помимо гемодинамической? J Thorac Dis 2016;3(2).
13. Джеймисон К.П., Обейд О.А., Пауэлл-Так Дж. Содержание тиамина, рибофлавина и пиридоксина у пациентов, поступивших в больницу в экстренном порядке. Клиническое питание 1999;18(2):87–91.
14. Ханнинен С.А., Дарлинг П.Б., Соул М.Дж., Барр А., Кит М.Е. Распространенность дефицита тиамина у госпитализированных пациентов с застойной сердечной недостаточностью. J Am Coll Cardiol 2006;47(2):354–61.
15. Санчес Д.Дж., Мерфи М.М., Бош-Сабатер Дж., Фернандес-Балларт Дж. Ферментативная оценка уровня тиамина, рибофлавина и пиридоксина у рожениц и их новорожденных детей в средиземноморском регионе Испании. Eur J Clin Nutr 1999;53(1):27–38.
16. Б. А. Алкоголь и мертворождения, связанные с дефицитом витамина B1. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22(5):452–7.
17. Карни М.В., Равиндран А., Ринслер М.Г., Уильямс Д.Г. Дефицит тиамина, рибофлавина и пиридоксина у стационарных пациентов психиатрических клиник. Br J Psychiatry 1982;141(3):271–2.
18. Вийния Дж. В., Оудман Э., ван Гоол В. А., Вирдсма А. И., Брессер Э. Л., Баккер Дж., ван де Вил А., Малдер К. Л. Тяжелые инфекции часто встречаются при дефиците тиамина и могут быть связаны с когнитивными нарушениями: когортное исследование 68 пациентов с синдромом Вернике — Корсакова. Психосоматика 2016;57(6).
19. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
20. Хоффман Р. Дефицит тиамина в западной диете и риск развития деменции. Br J Nutr 2016;116(1):188–9. http://dx.doi.org/10.1017/S000711451600177X.
21. Харпер К.Г., Джайлс М., Финли-Джонс Р. Клинические признаки синдрома Вернике — Корсакова: ретроспективный анализ 131 случая, диагностированного при вскрытии. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49(4):341–5.
22. Васконселос М.М., Сильва К.П., Видаль Г., Сильва А.Ф., Домингес Р.К., Бердичевски К.Р. Ранняя диагностика энцефалопатии Вернике у детей. Pediatr Neurol 1999;20(4):289–94.
23. Всемирная организация здравоохранения. Дефицит тиамина и его профилактика и контроль в условиях чрезвычайных ситуаций. Доклад №: WHO/NHD/99.13. Женева: Департамент питания в целях охраны здоровья и развития, ВОЗ; 1999.
24. ДиНиколантонио Дж. Дж., Ниази А. К., Лави С. Дж., О’Киф Дж. Х., Вентура Х. О. Добавки с тиамином для лечения сердечной недостаточности: обзор литературы. Сердечная недостаточность с застойными явлениями 2013;19(4):214–22.
25. Лу Дж., Фрэнк Э.Л. Быстрое измерение уровня тиамина и его фосфатных эфиров методом ВЭЖХ в цельной крови. Клиническая химия 2008;54(5):901–6.
26. Талвар Д., Дэвидсон Х., Куни Дж., Джо’Рейли Д.С. Оценка уровня витамина B1 путем прямого измерения тиаминпирофосфата в эритроцитах или цельной крови с помощью ВЭЖХ: сравнение с анализом активации транскетолазы в эритроцитах. Клиническая химия 2000;46(5):704–10.
27. Бони Л., Кикенс Л., Хендрич А. Оценка модифицированного анализа транскетолазы эритроцитов для определения достаточности потребления тиамина. J Nutr Sci Vitaminol 1980;26:507–14.
28. Джейсингем М.Д., Пратт О., Бернс А. и др. Активация транскетолазы эритроцитов в группах пациентов, особенно подверженных риску дефицита тиамина. Psychol Med 1987;117:198–202.
29. Шенк Г., Дагглби Р.Г., Никсон П.Ф. Свойства и функции транскетолазы, зависимой от тиаминдифосфата. Int J Biochem Cell Biol 1998;30(12):1297–318.
30. Массод М.Ф., Макгуайр С.Л., Вернер К.Р. Анализ активности транскетолазы в крови. Am J Clin Pathol 1971;55(4):465–70.
31. Лонсдейл Д. Исследования транскетолазы эритроцитов в частной клинике, специализирующейся на коррекции питания. J Am Coll Nutr 1988;7(1):61–7.
32. Уэллс Д.Г., Бейлис Э.М., Холлоуэй Л., Маркс В. Активность эритроцитарной транскетолазы при мегалобластной анемии. Lancet 1968;292(7567):543–5.
33. Лавиль М., Назаре Дж. А. Диабет, резистентность к инсулину и уровень сахара в крови. Obes Rev 2009;10(s1):24–33.
34. Лонсдейл Д. Является ли эозинофильный эзофагит заболеванием, чувствительным к сахару? J Gastric Disord Ther 2016;2(1):114. http://dx.doi.org/10.16966/2381–8689.
35. Бласс Дж. П., Гибсон Дж. Э. Нарушение работы фермента, требующего тиамина, у пациентов с синдромом Вернике-Корсакова. N Engl J Med 1977;297:1367–70.
36. Айзингер Дж., Баньерес Д., Арройо П. и др. Влияние магния, высокоэнергетических фосфатов, пирацетама и тиамина на транскетолазу эритроцитов. Magnes Res 1994;7:59–61.
37. Дикнер Т., Элк Б., Нилин Х., Вестер П.О. Обострение дефицита тиамина из-за недостатка магния. Клинический случай. Acta Scand 1985;218:129–31.
38. Кимура М., Итокава Ю. Влияние дефицита кальция и магния на распределение тиамина в мозге и печени крыс. J Neurochem 1977;28:389–93.
39. Markannen T, Kalliomaki JL. Активность транскетолазы в клетках крови при различных клинических состояниях. Am J Med Sci 1966;252(5).
40. Удалено при пересмотре.
41. Купер Дж. Р., Итокава Ю., Пинкус Дж. Х. Дефицит тиаминтрифосфата при подострой некротической энцефалопатии. Science 1969;164(3875):74–5.
42. Купер Дж. Р., Пинкус Дж. Х., Итокава Ю., Пирос К. Опыт применения ингибиторов фосфорорибозилтрансферазы при подострой некротической энцефалопатии. N Engl J Med 1970;283:793–5.
43. Лонсдейл, неопубликованные наблюдения.
44. Лейк Н.Дж., Комптон А.Г., Рахман С., Торберн Д.Р. Синдром Ли: одно заболевание, более 75 моногенных причин. Ann Neurol 2016;79(2):190–203.
45. Банка С., де Гёде К., Юэ В.В. Расширение клинического и молекулярного спектра дефицита тиаминпирофосфокиназы: поддающееся лечению неврологическое расстройство, вызванное мутациями TP K1. Mol Genet Metab 2014;113(4):301–6.
46. Лонсдейл Д., Купер Дж. Р. Метаболизм тиамина при заболеваниях. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1975;5(3):289–313.
47. Шах С., Уолд Э. Лактоацидоз типа B, вызванный дефицитом тиамина у ребёнка с онкологическим заболеванием. Педиатрия 2015;135(1):e221–4.
48. Джейкобс Р.А., Мейнильд А.К., Нордсборг Н.Б., Лундби К. Окисление лактата в митохондриях скелетных мышц человека. Am J Physiol Endocrinol Metab 2013;304(7):E686–94. http:// dx.doi.org/10.1152/ajpendo.00476.2012.
49. Росс Дж. М., Эберг Дж., Брене С., Коппотелли Г., Терзиоглу М., Пернольд К., Гойни М., Ситников Р., Кер Дж., Трифунович А., Ларссон Н. Г. Повышенный уровень лактата в мозге является признаком старения и вызван изменением соотношения лактатдегидрогеназы A/B. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(46):20087–92. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1008189107.
50. Динель Г.А. Метаболизм лактата в мозге: открытия и противоречия. J Cereb Blood Flow Metab 2012;32(7):1107–38. http://dx.doi.org/10.1038/jcbfm.2011.175.
51. Круз Р.С.О. и др. Внутриклеточный шаттл: аэробный метаболизм лактата. Sci World J 2012;2012:420984. http://dx.doi.org/10.1100/2012/420984.
52. Овергаард М., Расмуссен П., Бом А.М., Зайферт Т., Брассард П., Заар М., Хоманн П., Эванс К.А., Нильсен Х.Б., Зехер Н.Х. Гипоксия и физические нагрузки провоцируют как высвобождение, так и окисление лактата в мозге человека. FASEB J 2012;26(7):3012–20.
53. Го С., Донг З., Чжан Ю., ДиМауро С., Петерсон Б.С. Митохондриальная дисфункция как нейробиологический подтип расстройства аутистического спектра: данные нейровизуализации. JAMA Psychiatry 2014;71(6):665–71.
54. f Kmp V. Высокий уровень лактата в мозге не вызван изменением соотношения лактатдегидрогеназы A/B. Biol 2011;240:464–74.
55. Борсук Х., Дубнофф Дж. В. Гидролиз фосфокреатина и происхождение креатинина в моче. J Biol Chem 1947;168(2):493–510.
56. Фитч К.Д. Значение нарушений метаболизма креатина. В: Патогенез мышечных дистрофий у человека, том 404. Амстердам: Excerpta Medica; 1977. с. 328–36.
57. Серайдариан М.В., Артаза Л. Регуляция энергетического метаболизма креатином в клетках сердечной и скелетной мускулатуры в культуре. J Mol Cell Cardiol 1976;8(9):669–78.
58. Перна М.К., Кокенге А.Н., Майлз К.Н., Удоби К.С., Кларк Дж.Ф., Пайн-Гейтман Г.Дж., Хучуа З., Скелтон М.Р. Дефицит переносчика креатина приводит к усилению метаболизма всего организма и клеток. Аминокислоты 2016;48(8):2057–65.
59. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
60. Кларк Л.С., Томпсон Х.Л., Бек Э.И., Джейкобсон У. Выделение креатина и креатинина у детей.Американский журнал детских болезней 1951;81(6):774–83. http://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/494968.
61. Ивата Х., Нисикава Т., Ватанабэ К. Фармакологические исследования дефицита тиамина IV. Содержание катехоламинов в крови и артериальное давление у крыс с дефицитом тиамина. Experientia 1969;25(3):283–4.
62. Ивата Х., Ватанабэ К., Нисикава Т., Охаси М. Влияние препаратов на поведение, частоту сердечных сокращений и уровень катехоламинов у крыс с дефицитом тиамина. Eur J Pharmacol 1969;6(2):83–9.
63. Ивата Х., Нисикава Т., Фудзимото С. Активность моноаминоксидазы в тканях крыс с дефицитом тиамина. J Pharm Pharmacol 1969;21(4):237–40.
64. Очоа С. Ферментативный синтез кокарбоксилазы в тканях животных. Biochem J 1939;33(8):1262.
65. Зигмиллер Дж. Э. Биохимические и генетические исследования неврологического заболевания, сцепленного с Х-хромосомой (синдром Леша-Нихена). Лекция Харви 1970;65:175–92.
66. Лонсдейл Д., Прайс Дж. В. Пируваткинацидурия при выявлении энцефалопатии, чувствительной к тиамину. Cleve Clin Q 1972;40(2):79–88.
67. Фокс И.Х., Келли У.Н. Фосфорилированный пирофосфат у человека: биохимическое и клиническое значение. Ann Intern Med 1971;74(3):424–33.
68. Скривер К.Р., Клоу К.Л., Маккензи С., Делвин Э. Кленово-сиропная болезнь, реагирующая на тиамин. Lancet 1971;297(7694):310–2.
69. О’Брайен Д. Руководство по практическим микро- и общим процедурам в клинической химии. Педиатрия 1962;30.
70. Эфрон М.Л. Двустороннее разделение аминокислот и других веществ, реагирующих с нингидрином, с помощью высоковольтного электрофореза с последующей бумажной хроматографией. Biochem J 1959;72(4):691.
71. Пиез К.А., Моррис Л. Модифицированная процедура автоматического анализа аминокислот. Anal Biochem 1960;1(3):187–201.
72. Лонсдейл Д., Фауст М. Нормальное умственное развитие при лечении фенилкетонурии: отчет о десяти случаях. Am J Dis Child 1970;119(5):440–6.
73. Лонсдейл Д., Мерсер Р.Д., Фолкнер У.Р. Заболевание, связанное с употреблением кленового сиропа: отчет о двух случаях. Am J Dis Child 1963;106(3):258–66.
74. Лонсдейл Д., Барбер Д.Х. Болезнь кленового сиропа в моче: сообщение о случае с родословной. N Engl J Med 1964;271(26):1338–41.
75. Греттер Т.Е., Лонсдейл Д., Мерсер Р.Д., Робинсон К., Шамбергер Р.Дж. Вариант болезни мочи с кленовым сиропом. Отчет о случае. Cleve Clin Q 1972;39(3):129.
76. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р. Двумерная хроматография для оценки выведения аминокислот. Cleve Clin Q 1965;32:5.
77. Фрутон Дж. Д., Симмондс С. Общий метаболизм аминокислот белков. В книге «Общая биохимия». 2-е изд. Лондон: John Wiley and Sons; 1960. стр. 763.
78. Маклуэйн Х., Бачелар Х.С. Химические факторы в химической нейротрансмиссии. В книге «Биохимия и центральная нервная система». 4-е изд. Лондон: J&A Churchill Ltd; 1971. стр. 494.
79. Нахмансон Д., Джон Х.М., Вельш Х. Влияние глутаминовой кислоты на образование ацетилхолина. J Biol Chem 1943;150(2):485–6.
80. Макилвейн Х., Башляр Х.С. Метаболические, ионные и электрические явления в отдельных тканях головного мозга: церебральные липиды. В: Биохимия и центральная нервная система. Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон; 1985. стр. 54-83.
81. Наглер А.Л., Деттбарн У.Д., Зайферт Э., Левенсон С.М. Уровни ацетилхолина и ацетилхолинэстеразы в тканях у крыс-отъемышей, подвергшихся острому дефициту холина. J Nutr 1968;94:13–9.
82. Уоттс Р.У.Э., Чалмерс Р.А., Лоусон А.М. Аномальная органическая ацидурия у пациентов с умственной отсталостью. Lancet 1975;305(7903):368–72.
83. Дарлинг С., Ретенсен О.М. Аминоацидурия при галактоземии. Acta Paediatr 1954;43(4):337–41.
84. Де Виво Д.К. Синдром Рея: метаболическая реакция на острое митохондриальное повреждение. Неврология 1978;28(2):105.
85. Риттенхаус Дж., Мейсон М., Баублис Дж. Соотношение аминокислот при синдроме Рея. Lancet 1979;314(8133):105–6.
86. Шейвиц Б.А., Венес Дж., Коэн Д.Дж., Бауэрс М.Б. Метаболиты моноаминов при синдроме Рея в спинномозговой жидкости. Неврология 1979;29(4):467.
87. Фридеманн Т.Е., Хауген Г.Е. Пировиноградная кислота II. Определение кетокислот в крови и моче. J Biol Chem 1943;147(2):415–42.
88. Смит И., Смит М.Дж. Кетокислоты. В: 2-е изд. Смит И., редактор. Хроматографические и электрофоретические методы, т. 1. Нью-Йорк: издательство «Интерсайенс»; 1960.
89. Хакаби У.Э. Аномальный уровень лактата в крови в состоянии покоя: I. Значение гиперлактатемии у госпитализированных пациентов. Am J Med 1961;30(6):833–9.
90. Израэльс С., Хоуорт Дж. К., Данн Х. Г., Эпплгарт Д. А. Лактоацидоз у детей. Adv Pediatr 1975;22:267–303.
91. Бен-Ишай Аминоацидурия, вызванная салицилатами. J Lab Clin Med 1964;63(6):924–32.
92. Шрёер К. Аспирин и синдром Рея. Педиатр. препараты 2007;9(3):195–204.
93. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
94. де Андраде Ж.А.А., Гайер К.Р.М., де Алмейда Ногейра Н.П., Паес М.К., Бастос В.Л.Ф.К., Нето Ж.Д.К.Б., Алвес С.К., Коэльо Р.М., да Кунья М.Г.А.Т., Гомеш Р.Н., Агила М.Б. Влияние дефицита тиамина на воспаление, окислительный стресс и клеточную миграцию в экспериментальной модели сепсиса. J Inflamm 2014;11(1):1.
95. Шмахманн Дж. Д. Когнитивно-аффективный синдром мозжечка и нейропсихиатрия мозжечка. В: Справочник по мозжечку и мозжечковым расстройствам. Нидерланды: Спрингер; 2013. стр. 1717–51.
96. Хонг С., Негрелло М., Юнкер М., Смилгин А., Тир П., Де Шаттер Э. Мультиплексное кодирование нейронами Пуркинье мозжечка. eLife 2016;5:e13810.
97. Ховарт С., Пеппиатт-Уайлдман К.М., Аттуэлл Д. Потребление энергии, связанное с нейронными вычислениями в мозжечке. J Cereb Blood Flow Metab 2010;30(2):403–14.
98. Nairn JG, Bedi KS, Mayhew TM, Campbell LF. О количестве клеток Пуркинье в мозжечке человека: объективные оценки, полученные с помощью «фракционатора». J Comp Neurol 1989;290(4):527–32.
99. Ховарт К., Глисон П., Аттуэлл Д. Обновлённые данные о расходе энергии на нейронные вычисления в неокортексе и мозжечке. J Cereb Blood Flow Metab 2012;32(7):1222–32.
100. Лионг К.К., Рахмат К., Мах Дж.С.Ю., Лим С.Ю., Тан А.Х. Алкогольная энцефалопатия Вернике: заболевание, которое нельзя игнорировать!. Can J Neurol Sci 2016:1–2.
101. Лакс Н.З., Хепплуайт П.Д., Рив А.К., Несбитт В., МакФарланд Р., Джарос Э., Тейлор Р.В., Тернбулл Д.М. Атаксия мозжечка у пациентов с заболеванием митохондриальной ДНК: молекулярно-клинико-патологическое исследование. J Neuropathol Exp Neurol 2012;71(2):148–61.
102. Шмахманн Дж. Д. Расстройства мозжечка: атаксия, дисметрия мышления и мозжечково-когнитивно-аффективный синдром. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2004;16(3): 367–78.
103. Гална Б., Ньюман Дж., Яковлевич Д.Г., Бейтс М.Г., Шефер А.М., МакФарланд Р., Тернбулл Д.М., Тренэлл М.И., Горман Г.С., Рочестер Л. Дискретные характеристики походки связаны с вариантами митохондриальной болезни m. 3243A> G и m. 8344A> G и их патологическими последствиями. J Neurol 2014;261(1):73–82.
104. Чжао Н., Чжун С., Ван Й., Чжао Й., Гун Н., Чжоу Г., Сюй Т., Хонг З. Нарушение нейрогенеза в гиппокампе приводит к когнитивной дисфункции, вызванной дефицитом тиамина на ранней допатологической стадии. Neurobiol Dis 2008;29(2):176–85.
105. Манкузо М. и др. Митохондрии, когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера. Int J Alzheimer Dis 2009;2009:951548. http://dx.doi.org/10.4061/2009/951548. 8 стр.
106. Лю Ц.В., Ган Г., Суяма С., Гао С.Б. Внутриклеточный энергетический статус регулирует активность нейронов, вырабатывающих гипокретин/орексин: связь между энергией и поведенческими состояниями. J Physiol 2011;589(17):4157–66.
107. Жиро Э.М., Йи С.Х., Флайерс Э., Калсбек А. Орексины, питание и энергетический баланс. Prog Brain Res 2012;198:47–64.
108. Хара Дж., Бьюкманн К.Т., Намбу Т., Уилли Дж.Т., Чемелли Р.М., Синтон К.М., Сугияма Ф., Ягами К.И., Гото К., Янагисава М., Сакураи Т. Генетическое удаление нейронов орексина у мышей приводит к нарколепсии, гипофагии и ожирению. Neuron 2001;30(2):345–54.
109. Хасэгава Э., Янагисава М., Сакураи Т., Миэда М. Нейроны, вырабатывающие орексин, подавляют нарколепсию с помощью двух различных эфферентных путей. J Clin Invest 2014;124(2):604–16.
110. Лауритцен М., Драйер Дж. П., Фабрициус М., Хартингс Дж. А., Граф Р., Стронг А. Дж. Клиническая значимость кортикальной депрессии при неврологических расстройствах: мигрени, злокачественном инсульте, субарахноидальном и внутричерепном кровоизлиянии, а также черепно-мозговой травме. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31(1):17–35.
111. Холланд П.Р., Акерман С., Годсби П.Дж. Активация рецептора орексина 1 ослабляет нейрогенную вазодилатацию твердой мозговой оболочки на животной модели тригеминоваскулярной ноцицепции. J Pharmacol Exp Ther 2005;315(3):1380–5.
112. Рейдак К., Папуч Э., Гриб П., Стельмасяк З. Снижение уровня гипокретина-1 (орексина А) в спинномозговой жидкости у пациентов после повторяющихся генерализованных тонико-клонических припадков. Эпилепсия 2009;50(6):1641–4.
113. Брунден Л., Бьоркквист М., Петерсен А., Траскман-Бендз Л. Снижение уровня орексина в спинномозговой жидкости у пациентов с суицидальными наклонностями и большим депрессивным расстройством. Eur Neuropsychopharmacol 2007;17:573–9.
114. Платт Б.С. Дефицит тиамина при бери-бери у человека и при энцефалопатии Вернике. В: Дефицит тиамина. Бостон: Литтл, Браун и компания; 1967. стр. 135–43.
115. Торнсли П.Дж. Потенциальная роль тиамина (витамина B1) в лечении осложнений диабета. Curr Diabetes Rev 2005;1(3):287–98.
116. Фернандес М., Барселоа М., Муто С., Торресильяс М., Бланка М. Анафилаксия на тиамин (витамин B1). Аллергия 1997;52(9):958–9.
117. Стивен Дж. М., Грант Р., Йе С. С. Анафилаксия при внутривенном введении тиамина. Am J Emerg Med 1992;10(1):61–3.
118. Ван Донген С., Браун Р.М., Браун Г.К., Торберн Д.Р., Боне А. Реагирующие и не реагирующие на тиамин пациенты с дефицитом PDHC-E1: ретроспективная оценка. В: отчеты JIMD, том 15. Берлин, Гейдельберг: Спрингер; 2014. стр. 13–27.
119. Фудзивара М. Всасывание, выведение и судьба тиамина и его производных в [организме] человека. В: «Тиамин и бери-бери». Токио: Igaku Shoin Ltd; 1965. стр. 179–213.
120. Вольверт М.Л., Сейен С., Питте М., Эврар Б., Гангольф М., Плюмье Ж.К., Беттендорф Л. Бенфотиамин, синтетическое производное S-ацилтиамина, обладает другими механизмами действия и фармакологическим профилем, чем липидорастворимые производные тиаминдисульфида. BMC Pharmacol 2008;8(1):10.
121. Лонсдейл Д. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина: малоизвестное терапевтическое средство. Med Sci Monit 2004;10(9):RA199–203.
122. Танфайчитр В., Вимокесант С.Л., Дханамитта С., Валясеви А. Клинические и биохимические исследования бери-бери у взрослых. Am J Clin Nutr 1970;23:1017–26.
123. Гриффитс IX, Броклхерст Дж. К., Скотт Д. Л. и др. Уровень тиамина и аскорбиновой кислоты у пожилых людей. J Clin Gerontol Geriatr 1967;9:1–10.
124. Олдхэм Г.Х. Потребность женщин в тиамине. Ann NY Acad Sci 1962;98:542–9.
125. Томсон А.Д. Поглощение тиамина в пожилом возрасте. Gerontol Clin 1966;8(6):354–61.
126. Делани Р.Л., Лэнкфорд Г.Х., Салливан Дж.Ф. Нарушения обмена тиамина, магния и лактата в плазме крови у пациентов с алкогольной зависимостью. Exp Biol Med 1966;123(3):675–9.
127. Томасуло П.А., Катер Р.М.Х., Айбер Ф.Л. Нарушение всасывания тиамина при алкоголизме. Am J Clin Nutr 1968;21:1341–4.
128. Браммер П., Маркканен Т. Выделение тиамина и рибофлавина с мочой при ахлоргидрии. Acta Med Scand 1960;166(1):75–7.
129. Томсон А.Д. Поглощение радиоактивного тиамина гидрохлорида, меченного серой, у здоровых людей и у пациентов с нарушением всасывания в кишечнике. Clin Sci 1966;31:167–79.
130. Трасвелл А.С., Хансен Дж.Д., Конно Т. Дефицит тиамина у детей с тяжелым гастроэнтеритом. S Afr Med J 1972;46:2083–4.
131. Мацуда Т., Маэда С., Баба А., Ивата Х. Существование аскорбиновой кислоты как активатора тиаминдифосфатазы в мозге крыс. J Neurochem 1979;32(2):443–8.
132. Фудзивара М., Итокава Ю., Кимура М. Экспериментальные исследования взаимосвязи между тиамином и двухвалентными катионами, кальцием и магнием. В книге «Тиамин». Нью-Йорк: John Wiley and Sons; 1976. С. 63–80.
133. Вейл М.Л., Менкес Дж.Х., Шоу К.Н.Ф., Пинкус Дж.Х. Пиридоксин-зависимое ингибирование метаболизма тиамина. Клинические исследования в кардиологии 1971;19:229.
134. Пинкус Дж. Х., Купер Дж. Р., Итокава Ю., Гумбинас М. Подострая некротическая энцефалопатия: влияние тиамина и пропилдисульфида тиамина. Arch Neurol 1971;24(6):511–7.
135. Яно Р. Клинические испытания нового производного тиамина при ревматических заболеваниях. Med Klin 1964;59:1396–8.
136. Пинкус Дж. Х., Купер Дж. Р., Мерфи Дж. В., Рабе Э. Ф., Лонсдейл Д., Данн Х. Г. Производные тиамина при подострой некротической энцефалопатии. Педиатрия 1973;51(4):716–21.
137. Гроде Г.А., Фэлб Р.Д., Кроули Дж.П., Труитт-младший Э.Б. Наблюдения за выработкой антител к тетрагидрофурфурилдисульфиду тиамина у кроликов. Фармакология 1974; 11(2):102–7.
138. Djoenaidi W, Notermans SLH. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина при алиментарной полинейропатии. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1990;239(4):218–20.
139. Судзуки М., Итокава Ю. Влияние добавок с тиамином на усталость, вызванную физическими нагрузками. Metab Brain Dis 1996;11(1):95–106.
140. Мимори Ю., Кацуока Х., Накамура С. Терапия тиамином при болезни Альцгеймера. Metab Brain Dis 1996;11(1):89–94.
141. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Одхиа Т. Лечение детей с расстройствами аутистического спектра тетрагидрофурфурилдисульфидом тиамина: пилотное исследование. Neuroendocrinol Lett 2002 ;23(4):303–8.
142. Карни М.В., Уильямс Д.Г., Шеффилд Б.Ф. Дефицит тиамина и пиридоксина у пациентов психиатрических клиник. Br J Psychiatry 1979;135(3):249–54.
143. Шварц Р.А., Гросс М., Лонсдейл Д., Шамбергер Р. Активность транскетолазы у пациентов с психическими расстройствами. J Clin Psychiatry 1979;40(10):427–9.
144. Сааведра Дж. М., Гробекер Х., Аксельрод Дж. Фермент, образующий адреналин в стволе головного мозга: повышение уровня при генетической и экспериментальной гипертензии. Science 1976;191(4226):483–4.
145. Тейлор К.С., Мурай Х., Миллар П.Дж., Харуки Н., Киммерли Д.С., Моррис Б.Л., Томлинсон Г., Брэдли Т.Д., Флорас Дж.С. Пробуждение от сна и симпатическое возбуждение во время бодрствования. Гипертония http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08212.
146. Яо Х., Набика Т. Стандарты и подводные камни моделей фокальной ишемии у спонтанно гипертензивных крыс: систематический обзор последних статей. J Transl Med 2012;10(1):1.
147. Онодера К., Тадано Т., Сакаи К., Кисара К., Огура Ю. [Мурацид, вызванный дефицитом тиамина у крыс (перевод автора)]. Nihon Yakurigaku Zasshi Folia Pharmacol Jap 1978;74(5):641–8.
148. Онодера К., Тадано Т., Кисара К., Кимура Ю., Огура Ю. Стойкая эрекция у крыс с дефицитом тиамина. Andrologia 1978;10(6):467–72.
149. Скелтон Ф.Р. Некоторые специфические и неспецифические эффекты дефицита тиамина у крыс. Exp Biol Med 1950;73(3):516–9.
150. Селье Г. Общий адаптационный синдром и болезни адаптации. J Clin Endocrinol Metab 1946;6(2):117–230.
151. Говиер У.М., Грейг М.Э. Исследования шока, вызванного кровопотерей. 5. Влияние клеточного повреждения на гидролиз и синтез кокарбоксилазы в тканях печени in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1943;79:240–5.
152. Салем Х.М. Глиоксалаза и метилглиоксаль у крыс с дефицитом тиамина. Biochem J 1954;57(2):227.
153. Розер Р.Л. Определение уровня метилглиоксаля и тиамина в моче у людей. 1978.
154. Ракер Э. Механизм действия глиоксалазы. J Biol Chem 1951;190(2):685–96.
155. Лян Ч.С. Исследования экспериментального дефицита тиамина. Тенденции образования кетокислот и выявление глиоксиловой кислоты. Biochem J 1962;82(3):429.
156. Краймальник-Браун Р., Ильхан З.Е., Канг Д.В., ДиБэйз Дж.К. Влияние кишечных микроорганизмов на усвоение питательных веществ и регуляцию энергии. Nutr Clin Pract 2012;27(2):201–14.
157. Рестиво А., Карта М.Г., Фарчи А.М.Г., Сайу Л., Гесса Г.Л., Агабио Р. Риск дефицита тиамина и энцефалопатии Вернике после операций на желудочно-кишечном тракте по поводу рака. Support Care Cancer 2016;24(1):77–82.
158. Яхия М., Надже Х., Зиед Х., Халаф М., Салах А.М., Софиенн Б.М., Лайди Б., Хамед Дж., Хайенн М. Энцефалопатия Вернике: редкое осложнение гиперемезиса беременных. Anaesth Crit Care Pain Med 2015;34(3):173.
159. Кернс Дж. К., Арундел С., Чавла Л. С. Дефицит тиамина у людей с ожирением. Adv Nutr 2015;6(2):147–53.
160. Вильяфуэрте Ф.К., Коранте Н. Хроническая горная болезнь: клинические аспекты, этиология, диагностика и лечение. High Alt Med Biol 2016;17(2):61–9.
161. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж. Транскетолаза эритроцитов как индикатор дефицита питательных веществ. Am J Clin Nutr 1980;33(2):205–11.
162. Лонсдейл Д. Гипотеза и клинические случаи: возможный дефицит тиамина. J Am Coll Nutr 1990;9(1):13–7.
163. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid Based Complement Alternat Med 2009;6(1):3–10.
164. Бласс Дж. П., Авиган Дж., Улендорф Б. В. Дефект пируватдекарбоксилазы у ребенка с периодическим двигательным расстройством. J Clin Invest 1970;49(3):423.
165. Удалено при пересмотре.
166. Брюнетка М.Г., Дельвин Э., Хейзел Б., Скривер К.Р. Тиамин-зависимый лактоацидоз у пациента с дефицитом активности пируват-карбоксилазы с низким Km в печени. Педиатрия 1972;50(5):702–11.
167. Роджерс Л.Е., Портер Ф.С., Сидбери Дж.Б. Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину. J Pediatr 1969;74(4):494–504.
168. Голл Г.Э., Таллан Х.Х., Лонсдейл Д., Прирембель Х., Шаффнер Ф., фон Бассевиц Д.Б. Гиперметионинемия, связанная с дефицитом метионин-аденозилтрансферазы: клинические, морфологические и биохимические наблюдения за четырьмя пациентами. J Pediatr 1981;98(5):734–41.
169. Чиао Ф.Ф., Стокстад Э.Л.Р. Влияние метионина на метаболизм фолиевой кислоты в печени у крыс, получавших диету с дефицитом витамина B12 и метионина. Exp Biol Med 1977;155(3):433–7.
170. Герберт В., Залуски Р. Взаимосвязь метаболизма витамина B12 и фолиевой кислоты: исследования клиренса фолиевой кислоты. J Clin Invest 1962;41(6):1263.
171. Лонсдейл Д. Рецидивирующая фебрильная лимфаденопатия, леченная большими дозами витамина B1: отчет о двух случаях. Dev Pharmacol Ther 1979;1(4):254–64.
172. Боника Дж. Дж. Каузалгия и другие рефлекторные симпатические дистрофии. Postgrad Med 1973;53(6):143.
173. Бернштейн Б.Х., Сингсен Б.Х., Кент Дж.Т., Корнрайх Х., Кинг К., Хикс Р., Хэнсон В. Рефлекторная нейрососудистая дистрофия в детском возрасте. J Pediatr 1978;93(2):211–5.
174. Пфайффер К.К., Дженни Э.Х. Белые пятна на ногтях: возможный дефицит цинка. JAMA 1974;228(2):157.

 

ГЛАВА 5

Дефицит тиамина

Автономии: анализ конкретных случаев и

Клинические Подсказки

Содержание

• Бери-бери, дисфункция вегетативной нервной системы и дефицит тиамина: симптомы и течение болезни
• Экспериментальный дефицит тиамина у здоровых людей
• Пороговые значения и переломные моменты при дефиците тиамина 
• Функциональная дизавтономия: Семейные исследования С подробным описанием случая 
• Семья 1: ночные страхи, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, гипотермия и другие автономии 
• Вопросы для рассмотрения 
• Семья 2. Дефицит тиамина, вызванный диетой, с постуральной ортостатической тахикардией
• Синдром и Пандизавтономия 
• Вопросы для рассмотрения 
• Семья 3. Рефлекторная симпатическая дистрофия/сложный региональный болевой синдром 
• Вопросы для рассмотрения 
• Значение семейных историй в сложных случаях 
• Детские случаи дизавтономии, поддающиеся лечению тиамином 
• Задержка роста у младенцев с дефицитом тиамина 
• Вопросы для рассмотрения 
• Замедленный рост у детей с дефицитом тиамина 
• Анорексия и дефицит тиамина 
• Вопросы для рассмотрения 
• Циклическая рвота 
• Вопросы для рассмотрения 
• Ночные страхи, лунатизм, гиперактивность и дефицит внимания 
• Вопросы для рассмотрения 
• Рецидивирующая Лихорадочная Лимфаденопатия 
• Вопросы для рассмотрения 
• Гипоксия: синдром Рея, синдром внезапной детской смерти и другие
• Нарушения измененного гемостаза 
• Вопросы для рассмотрения 
• Вариации в презентации 
• Вопросы для рассмотрения 
• Припадки 
• Пиридоксин, тиамин и воспаление головного мозга 
• Переоценка Сложных случаев 
• Дисавтономии, чувствительные к тиамину, у взрослых 
• Нарушения сердечной деятельности и связанные с ними симптомы 
• Вопросы для рассмотрения 
• Усталость как основная жалоба 
• Семейная дизавтономия и эпигенетика 
• Семейная дизавтономия 
• Молекулярные компоненты семейной дизавтономии 
• Заключение 
• Список литературы 

Дизавтономия указывает на нарушение вегетативной функции и представляет собой класс состояний с различными генотипами и фенотипами. Как было описано в предыдущих главах, вегетативная система регулирует непроизвольные реакции жизненно важных органов и базовый гомеостаз организма, поэтому люди с дизавтономией по определению плохо регулируют эти функции. Короче говоря, дизавтономия — это расстройство патологического преувеличения, при котором адаптивные процессы проявляются либо слишком сильно, либо слишком слабо. Однако то, как и каким образом нарушается работа вегетативной нервной системы, зависит от ряда переменных, включающих в себя сложный расчёт генетических, эпигенетических и факторов образа жизни.

Дизавтономия может быть первичной и вызванной генетическими аномалиями в ядерной ДНК (nDNA) или митохондриальной ДНК (mtDNA), вторичной или функциональной, развивающейся в результате приёма лекарств, воздействия токсичных веществ из окружающей среды и/или особенностей питания и образа жизни, или их сочетания.¹ Как первичная, так и вторичная дизавтономия может проявиться при рождении или в более позднем возрасте, в детстве и даже во взрослом возрасте. Несмотря на распространённость, митохондриальные компоненты дизавтономии² остаются в значительной степени неопознанными.^3,4 Тиамин, благодаря своему положению в начале пируватдегидрогеназного пути и роли в окислительном метаболизме, стал ключевым, но недооценённым игроком в вегетативной регуляции. Поскольку энергетический гомеостаз является неотъемлемым компонентом выживания организма, неудивительно, что изменения в клеточной биоэнергетике вызывают компенсаторные механизмы в вегетативной регуляции. В конце концов, энергетический гомеостаз представляет собой самый базовый из механизмов выживания, находящихся под регулирующим влиянием вегетативной системы. Именно с этой точки зрения мы считаем, что нарушение вегетативной функции является типичным примером нарушения работы митохондрий и, как следствие, совокупности симптомов, которые следует рассматривать как потенциально поддающиеся лечению тиамином.

В этой главе представлен сборник случаев функциональной дизавтономии, в которых напрямую задействованы митохондрии и тиамин. Эти случаи отражают те, с которыми доктор Лонсдейл сталкивался в своей практике; некоторые из них были опубликованы в медицинских журналах, а некоторые — нет. Большинство случаев связано с детьми, поскольку доктор Лонсдейл специализируется на педиатрии.

Берибери, дизавтономия и дефицит тиамина: симптомы и течение болезни

Прежде чем представить тематические исследования, необходимо рассмотреть симптомы, их проявления и течение болезни. Важное исследование с участием людей иллюстрирует полисимптомное воздействие дефицита тиамина.

Экспериментальный дефицит тиамина у здоровых людей

Исследование дефицита чистого тиамина (в отличие от пищевых аспектов авитаминоза) было проведено в 1943 году.⁵ Мы коснемся этого вопроса более подробно, поскольку он имеет большое значение для современного дефицита питательных веществ. Тяжелая нехватка тиамина приводила к подавленным психическим состояниям, общей слабости, головокружению, болям в спине, болезненности мышц, бессоннице, анорексии, тошноте, рвоте, потере веса, плохому мышечному тонусу, низкому кровяному давлению и брадикардии у испытуемых в состоянии покоя. При физической нагрузке возникали учащённое сердцебиение и дискомфорт в области сердца (псевдостенокардия). Наблюдались тахикардия и синусовая аритмия. Исследователи сообщили об изменениях на электрокардиограмме и нарушении моторики желудочно-кишечного тракта.

Умеренное, но продолжительное ограничение потребления тиамина, но не калорий, привело к эмоциональной нестабильности, которая проявлялась в раздражительности, переменчивом настроении, ссорах, отсутствии сотрудничества, смутных страхах и волнении, психической подавленности, переменном ограничении активности и многочисленных соматических жалобах — симптомах, распространённых в Америке сегодня. Последствия для одной испытуемой, 48-летней женщины, были подробно описаны. После 120 дней такой депривации артериальное давление составляло от 90 до 98 мм рт. ст., а диастолическое — от 50 до 60 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений составляла 50–60 ударов в минуту, наблюдалась выраженная синусовая аритмия. При вставании из положения сидя наблюдались бледность и головокружение, а встать из положения сидя на корточках можно было только с посторонней помощью. Рефлексы надколенника были гипоактивными, но их можно было усилить, а рефлекс ахиллова сухожилия отсутствовал. В комментариях авторов говорилось, что симптомы указывают на дисфункцию центральной и периферической нервной системы, которой предшествовали месяцы явных признаков неврологической дисфункции.

Результаты поучительны и показывают, насколько распространены ранние симптомы дефицита тиамина. На самом деле они настолько распространены, что, вероятно, их диагностировали бы как психосоматические, особенно если лабораторные исследования дали бы отрицательный результат. В 1965 году японские исследователи опубликовали основополагающую работу о дефиците тиамина.⁶ В ней они описали течение, проявления, химию и патологию естественного бери-бери. Функциональные изменения в вегетативной нервной системе играют важную роль в развитии этого заболевания.

Пороговые и переломные моменты дефицита тиамина

Одной из многих трудностей, связанных с выявлением дефицита тиамина, является нелинейная динамика симптомов. То есть симптомы могут усиливаться и ослабевать в течение определённого периода в зависимости от рациона питания и других факторов окружающей среды, пока не разовьётся явный дефицит тиамина. Даже в этом случае, если концентрация тиамина лишь немного превышает пороговый уровень, может наблюдаться некоторое улучшение. В одном из наиболее важных исследований на животных, посвящённых изучению дефицита тиамина, ⁷ исследователи отметили, что у крыс, лишённых тиамина, симптомы проявлялись в потере веса, прогрессирующей анорексии, выпадении волос и сонливости примерно через 2 недели.Через 5 недель после начала эксперимента. В то время не наблюдалось никаких неврологических признаков дефицита тиамина. Только после 4,5 недель постоянного дефицита тиамина исследователи отметили быстрое прогрессирование симптомов и ухудшение состояния здоровья. В течение следующих 5 дней появились явные симптомы, которые быстро прогрессировали. Эти симптомы включали в себя нарушение координации при ходьбе, ослабление рефлекса выпрямления, нежелание ходить, ходьбу задом наперёд, ходьбу по кругу, неустойчивость, напряжённую позу и, в конечном счёте, полную потерю способности к выпрямлению и сильную сонливость. Одна инъекция тиамина вернула животным нормальное неврологическое функционирование.

В рамках этого исследования измеряли уровень тиамина в мозге и другие показатели метаболизма тиамина, чтобы определить концентрацию тиамина, связанную с симптомами и выздоровлением. Неврологические симптомы появлялись, когда концентрация тиамина в мозге достигала 20% от нормы. Выздоровление начиналось, когда концентрация тиамина повышалась до 26% от нормы. Это говорит о том, что, по крайней мере, у грызунов 80% нормальных запасов тиамина в мозге должны быть истощены, прежде чем проявятся явные неврологические симптомы. Кроме того, для восполнения этого дефицита, по-видимому, не требуется много времени. В этом исследовании всего лишь 6-процентное повышение концентрации тиамина положило начало улучшению состояния. Однако обратите внимание, что некоторые симптомы проявились гораздо раньше: сильная сонливость, нежелание ходить (отсутствие мотивации) и нарушение равновесия (атаксия).

Теперь мы знаем, что у людей, получающих адекватное питание до полного исключения тиамина из рациона, дефицит тиамина наступает в течение ±18 дней.⁸ Если мы рассмотрим современные тенденции в питании и окружающей среде, то, вероятно, хроническая и субклиническая недостаточность тиамина наблюдается у широких слоёв населения. Возможно, это предрасполагает людей к более серьёзным синдромам дефицита тиамина в случае вторичных или третичных митохондриальных нарушений, таких как приём нового лекарства, вакцинация или болезнь, которая приводит к дальнейшему ухудшению питания.

С этой точки зрения легко понять, почему нарушения, вызванные дефицитом тиамина, развиваются нелинейно, по крайней мере, до определённого момента. Различные воздействия и провоцирующие факторы могут периодически снижать уровень тиамина вплоть до появления явных неврологических симптомов. Когда эти воздействия прекращаются и при отсутствии нарушений метаболизма и диеты симптомы могут ослабевать, по крайней мере, временно, до тех пор, пока не будет достигнут следующий порог и дефицит тиамина не станет неотложным состоянием.

В отличие от этого, более стойкий или хронический дефицит тиамина, который не достигает 80-процентного порога истощения (или эквивалентного уровня у человека), также может усиливаться и ослабевать, проявляясь всеми основными неврологическими симптомами, ожидаемыми при явной болезни Вернике, хотя и в гораздо меньшей степени. В той мере, в какой стойкий дефицит тиамина нарушает работу митохондрий и ухудшает окислительный метаболизм, последующие молекулярные каскады выживания запускают компенсаторные заболевания. В первую очередь страдают центры высшей нервной деятельности, отвечающие за выживание, а также нарушается симпатико-парасимпатический баланс.

При более хроническом и/или более серьёзном дефиците тиамина, особенно при наличии других заболеваний и/или потенциальных генетических отклонений, дозировка тиамина может потребовать увеличения, прежде чем будет достигнут терапевтический эффект. Кроме того, как обсуждалось в главе 4, часто требуются и другие питательные вещества. Важно понимать, что к заместительной терапии тиамином следует подходить индивидуально.

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИЗАВТОНОМИЯ: СЕМЕЙНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С ОПИСАНИЕМ СЛУЧАЕВ

За последние несколько десятилетий в литературе было опубликовано множество отчётов о случаях дизавтономии. По отдельности эти случаи мало что добавляют к нашим знаниям об этиологии, но при этом скрывают распространённость этих состояний. Однако при рассмотрении в совокупности отчёты о случаях выявляют общие клинические закономерности и бесчисленные этиологические признаки. Например, следующая серия отчётов о случаях, связанных с тремя семьями, иллюстрирует разнообразие фенотипических проявлений у членов одной семьи и между ними. Однако среди совокупности симптомов есть общие патофизиологические признаки. К ним относятся неадекватная чрезмерная реакция на стрессовые факторы, затрагивающие вегетативную нервную систему, и реакция на лечение тиамином и добавками с питательными веществами.

Семья 1: ночные страхи, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, гипотермия и другие нарушения вегетативной нервной системы

М.Д., белый мужчина, впервые был осмотрен в возрасте 6 месяцев из-за диареи, лихорадки и болей в животе. Сообщается, что подобное событие произошло в возрасте 7 недель, а периодические приступы необъяснимой диареи случались раз в неделю. Ему была назначена безмолочная диета, и стул нормализовался. Через неделю у него случались периодические приступы пароксизмальной боли в животе, крики и частые позывы к дефекации. Это прошло само по себе. В возрасте 5 лет он вернулся с 2-летней историей повторяющихся эпизодов гипотермии с температурой до 35°C. Перед каждым эпизодом отмечалось изменение личности, и он становился более замкнутым. Типичный приступ начинался после глубокого сна ранним вечером, когда его было трудно или невозможно разбудить. Затем он кричал, садился с широко раскрытыми глазами, вздыбленными волосами, синюшными губами и очень поверхностным медленным дыханием. Его мать заметила, что зрачки не сужались даже при ярком освещении. Он был совершенно не реагирующим на общение и казался слепым. Энурез возникал во время эпизода, и утром у него не было никаких воспоминаний об этом событии. Эти типичные ночные кошмары случались группами по две-три ночи подряд и часто сопровождались лихорадкой в течение нескольких дней. Каждый цикл повторялся каждые несколько месяцев.

Во время медицинского осмотра, когда пациент был в состоянии сна, наблюдалась сложная клиническая картина. Наблюдалась обширная пилоэрекция, брадикардия, практически 100-процентная брюшное дыхание без движения грудной клетки, артериальное давление 76/20 мм рт. ст. и кратковременный эпизод с овальным зрачком на одном глазу. Глубокие коленные рефлексы либо не вызывались, либо возникали непредсказуемо при медленном расслаблении, и при частичном пробуждении без полного пробуждения у него возникал раздражающий кашель. Лицо было бледным, наблюдался расходящийся косоглазие и медленные блуждающие движения глаз.

В период наблюдения зрачки стали точечными. Активность транскетолазы в эритроцитах (TKA) составила 69,8 мЕ/л/мин (норма 42,1–86,1), а процентное поглощение или эффект тиаминпирофосфата (TPPE) составил 27,7% (норма 0–17,4%), что свидетельствует о дефиците тиамина. Он отреагировал на витаминотерапию, включающую тиамин.

P.D., 7-летняя сестра M.D., была обследована из-за пожизненной истории пароксизмальной боли в животе. История рождения показала, что ее мать испытывала токсикоз во время беременности, и была некоторая неонатальная желтуха, требующая фототерапии. Раннее развитие было нормальным. В возрасте 6 недель у нее был острый эпизод гастроэнтерита, и она была хронически ослаблена в течение месяца. После этого у нее была хроническая заложенность носа и повторные эпизоды астматического бронхита, в основном в зимние месяцы. Пароксизмы боли в животе начались с явных колик в первый год и продолжались. Случалась многократная рвота, и с возраста 4,5 лет у нее был ночной энурез и отмечалось потоотделение во сне. Она часто вставала ночью для дефекации. Стул был очень обильным. Боли в животе возникали до двух-трёх раз в день, длились около получаса, иногда заставляли её плакать, и иногда были слышны громкие звуки. Она бледнела, кожа становилась липкой и покрывалась пятнами. У неё часто болела голова. Во время приступа у неё учащалось сердцебиение. В последнее время у неё появились ночные страхи и лунатизм. При осмотре не было выявлено никаких отклонений, за исключением заметного побледнения дермографизма на нижних конечностях при лёгком поглаживании кончиком пальца и вялых глубоких рефлексов надколенника, которые становились нормальными при усилении воздействия.

Вопросы для рассмотрения

В нашей нынешней модели заболевания крайне трудно представить, что у двух детей могут быть схожие функциональные нарушения, кроме как на чисто психологическом уровне объяснения. Функциональная природа ни в коей мере не оспаривается. Механизм считается автоматическим и биологическим и рассматривается как нарушенная реакция на стресс.

Аномальный уровень TPPE у первого ребёнка представляет интерес. Напомним, что ускоренное поглощение тиаминпирофосфата (TPP) эритроцитами явно указывает на его дефицит. Наш опыт показывает, что этот тест имеет далеко идущие последствия. Хотя он является специфическим индикатором дефицита питательных веществ, он может быть аномальным из-за генетических особенностей. У пациента с трисомией 21 и апноэ во сне, у другого пациента с синдромом Прадера-Вилли, который умер от лёгочной гипертензии, и у мальчика, у которого случился эпилептический припадок в бассейне и который перенёс длительную гипоксию головного мозга, мы наблюдали аналогичное воздействие этого лабораторного теста. Он может быть отличным индикатором гипоксического или псевдогипоксического стресса, и эта функция может быть более важной, чем его чисто питательные свойства.

У первого ребёнка в этой семье наблюдались явные признаки дизавтономии, в частности, во время сна. Самым очевидным признаком была общая потливость, которая является клиническим доказательством симпатической активности. Расширенные зрачки и потливость также являются признаками симпатической активности. С другой стороны, суженные зрачки свидетельствуют о парасимпатической активности и предполагают, что баланс между двумя системами нарушен или, возможно, нестабилен, что приводит к отсутствию скоординированной нормальной физиологической реакции. Токсикоз при беременности связан с дефицитом тиамина⁹ и мог повлиять на второго ребёнка ещё в утробе матери.

Приступообразная боль в животе с урчанием указывает на повышенную перистальтику, и это можно рассматривать как свидетельство несогласованного парасимпатического доминирования или избыточной активности. Семейная история, безусловно, не указывает на конкретное наследственное заболевание, если не рассматривать лежащий в его основе механизм с точки зрения соответствующей биохимии и его связи с вегетативными и эндокринными реакциями, вызванными стрессом. Семейная история позволяет предположить наличие аномального генетического фона. Тем не менее, лечение тиамином устранило симптомы у детей. Это указывает на то, что даже при генетически обусловленных состояниях тиамин, благодаря своей важнейшей роли в окислительном метаболизме митохондрий, необходим для нормальной работы вегетативной нервной системы.

Семья 2. Дефицит тиамина, вызванный диетой, с синдромом постуральной ортостатической тахикардии и пандисавтономией

1. D.M, 14 лет и 9 месяцев, жаловался на “приступы головокружения”. Он был белым мужчиной, который считался здоровым до тех пор, пока 3 недели назад он внезапно не почувствовал сильную усталость во время игры в баскетбол. У него обнаружили пирексию при температуре 101 ° F, ему сделали инъекцию пенициллина, и на следующий день он, по-видимому, был здоров. В течение прошлого года он испытывал незначительные приступы головокружения при вставании, а в недавнем эпизоде полностью “потерял сознание”, ударившись головой при падении. Было замечено, что во время потери сознания у него блуждали глаза и слегка дрожали руки. Он признался, что выпивал 36 унций колы и одну кварту чая со льдом в день, съедал полгаллона мороженого в неделю и обильно поливал кетчупом почти всю свою еду. У него периодически учащалось сердцебиение, и он жаловался на периодические боли в груди.

При осмотре было замечено, что он носит затемнённые очки, а конъюнктива заметно гиперемирована. Он признался, что страдает светобоязнью. Частота сердечных сокращений составляла 60 ударов в минуту, артериальное давление — 90/60 мм рт. ст., а бедренный пульс легко прослушивался при аускультации. Глубокие коленные рефлексы было трудно вызвать, но они были выраженными при усилении воздействия, а на нижних конечностях наблюдалась выраженная дермография. Ему посоветовали кардинально изменить свой рацион, исключив все высококалорийные углеводные продукты и напитки.

Через год он снова обратился к врачу из-за рецидива головокружения и признался, что вернулся к прежнему рациону питания. За год он набрал 6,4 кг в весе и 6,2 см в росте. Частота сердечных сокращений составляла 52 удара в минуту с лёгкой синусовой аритмией, а глубокие сухожильные рефлексы были в норме. Дермографизм присутствовал. Ему назначили добавку с тиамином в дозировке 150 мг в день, а также снова предупредили о необходимости соблюдать диету и направили к диетологу.

Д.М.М., сестре Д.М., было 12 лет и 4 месяца. Она обратилась к врачу из-за приступа онемения в ногах и обильного потоотделения. Прохладным вечером, когда она смотрела футбольный матч, у неё внезапно начались боли в животе и обильное потоотделение. Было отмечено, что она побледнела, и приступ длился около получаса. Впоследствии было ещё три или четыре подобных приступа, и по крайней мере один из них был связан с онемением в ногах. Её описывали как раздражительную, «злобную — она готова огрызнуться на тебя из-за любой мелочи», и она жаловалась на хроническую усталость. Она возвращалась из школы и ложилась спать, хотя у неё также была бессонница. У неё была хроническая заложенность носа, а менструации сопровождались сильными спазмами. Она призналась, что каждый день выпивала по 32 унции колы и 32 унции чая со льдом.

При осмотре частота сердечных сокращений составила 68 ударов в минуту, а артериальное давление — 134/40 мм рт. ст., с систолической и диастолической нестабильностью. При обсуждении ситуации с её матерью было замечено, что у неё явный цианоз стоп и кистей. Она заметила, что её сердце часто «пропускает удары» и что эти симптомы у неё уже много лет.

Вопросы для рассмотрения

В свете современных знаний можно было бы ожидать, что в качестве этиологии будет выступать передача аномальных митохондриальных генов, что крайне наводит на мысль о дефиците тиамина как о первопричине. В то время не было возможности проверить это. Общими для них были симптомы, связанные с нарушением вегетативной нервной системы. Приступы потери сознания были характерны для синдрома постуральной ортостатической тахикардии, вероятно, включая постуральную гипотензию. Фотофобия отмечалась как хронический симптом, как при пандизавтономии. Симптомы, которые наблюдались у девочки, скорее всего, в других случаях были бы классифицированы как психосоматические. Потливость была типичным вегетативным проявлением, и у неё было умеренно повышенное пульсовое давление и лабильность как систолического, так и диастолического компонентов. У матери были некоторые признаки повышенного симпатического тонуса, из-за которых у неё наблюдался феномен Рейно, и, по-видимому, это также было связано с вегетативной реакцией сердца.

Диета, безусловно, сыграла свою роль в этих случаях. Вспомните из главы 3, что чрезмерное потребление сахара и высококалорийное недоедание связаны не только с недостаточным потреблением тиамина, но и нарушают сам метаболизм тиамина, снижая его усвоение и увеличивая выведение из организма.¹⁰ В результате преобразование пирувата в ацетил-КоА ограничивается, что снижает синтез ацетилхолина¹¹ и нарушает вегетативный баланс. В то же время недостаток тиамина ухудшает окислительные процессы, снижая выработку АТФ и повышая уровень активных форм кислорода (АФК), запускает воспалительные каскады¹² и, если дефицит тиамина достаточно серьёзный или хронический, вызывает изменения в гемостазе, которые приводят к псевдогипоксии¹³. У взрослых эти каскады могут развиваться в течение нескольких лет, прежде чем станут достаточно выраженными, чтобы их можно было распознать клинически, но у детей и подростков, которым требуется огромное количество энергии для роста и развития, реакции проявляются быстрее.

Семья 3. Рефлекторная симпатическая дистрофия/сложный региональный болевой синдром

М.Ф. была 10-летней девочкой, которая 2 года назад растянула лодыжку. За этим последовал отёк сустава и сильная боль, которая, казалось, не соответствовала степени травмы. Впоследствии она получила несколько незначительных травм, каждая из которых вызывала отёк и боль. За 2 года ей шесть раз накладывали гипсовые повязки. У неё похолодели ноги и руки, а на ногах появились сосудистые звёздочки, которые были более выражены на повреждённой ноге. При осмотре у неё были обнаружены лёгкий систолический щелчок и систолический шум, вызванные пролапсом митрального клапана (ПМК), а также глиоз височной части обоих дисков зрительного нерва. Обе ноги были очень холодными на ощупь, с сосудистыми звёздочками, а при поглаживании кожи на неоднократно повреждённой ноге возникало выраженное эпикритическое болевое ощущение. Мать рассказала, что сама много лет страдала от полиневрита.

Доктор Лонсдейл описывает похожий случай у подростка. Этот случай подробно обсуждался в главе 3, но вкратце: мальчик получил травму, которая вызвала нетипичные симптомы в виде боли и отёка, а также невропатию, которая прошла после приёма добавок с тиамином и изменения рациона питания.

Вопросы для рассмотрения

Случай М.Ф. был типичным для рефлекторной симпатической дистрофии, которая сейчас называется сложным регионарным болевым синдромом¹⁴. Она была хорошо описана в медицинской литературе для взрослых, но только недавно появилась в педиатрической литературе на момент работы доктора Лонсдейла. Она не объясняла похолодание и нарушение вегетативной функции в неповреждённой ноге или синдром мышечной скованности, который, как известно, у большинства пациентов связан с вегетативной дисфункцией.¹⁵ Многие клинические проявления у пациентов с синдромом Марфана можно логически объяснить нарушением вегетативной нервной функции. Авторы предположили, что нарушение центральной регуляции барорефлексов является лучшим объяснением на тот момент.¹⁶ Неизвестно, были ли симптомы у матери связаны с симптомами у ребёнка, но это наводит на мысль о наследственном факторе. Возможно, травмы представляли собой повторяющиеся физические нагрузки, которые вызывали нарушение вегетативной реакции из-за наследственного компонента. В данном случае ничто не указывало на роль питания.

Неудивительно, что мы приходим к выводу, что у пациента развиваются психосоматические симптомы, которые каким-то неясным образом позволяют ему «прятаться за физическим заболеванием, которое мешает ему заниматься повседневными делами». Отрицание реальности, по-видимому, является краеугольным камнем такого объяснения и подразумевает потерю пациентом способности справляться с трудностями. По сути, это, конечно, верно, и общество «допускает» физические заболевания, но всё ещё настороженно относится к психическим.

Вопрос, по-видимому, очень важный. Мозг посылает сигналы органам тела через нейроэндокринную систему, которой управляет гипоталамус — своего рода компьютер. Тщательно модулированный сигнал вызывает соответствующую реакцию, но если вегетативная и эндокринная системы не синхронизированы, можно ожидать появления симптомов дизавтономии. Таким образом, в концепции дизавтономии нет ничего революционного, за исключением того, что она встречается чаще, чем можно было бы предположить, исходя из отдельных случаев. Например, в своё время в качестве подходящего диагноза рассматривалась абдоминальная эпилепсия, хотя многие врачи всегда отвергали эту теорию. По сути, пациент жалуется на пароксизмальную боль в животе, часто сопровождающуюся урчанием, а иногда и дефекацией или ощущением скорого опорожнения кишечника без каких-либо результатов. Несомненно, это можно представить как парасимпатический сигнал, вызывающий сокращение и перистальтику. Тот факт, что это происходит пароксизмально, очень похож на разряд нейронов, называемый эпилепсией. Почему это происходит в тот или иной момент, так же неясно, как и в случае с эпилепсией. Если причину боли нельзя обнаружить в момент её возникновения, она никогда не будет доказана, поскольку это функциональное явление.

Значение семейных историй в сложных случаях

Несмотря на то, что семейный анамнез является краеугольным камнем медицинского обследования, его значение в современной медицине не в полной мере оценено. Как врачи, мы ищем общие черты у членов семьи, чтобы оценить риск развития конкретного заболевания в связи с генетической предрасположенностью. Наличие рака в семейном анамнезе предсказывает повышенный риск развития рака у пациента. Точно так же болезни сердца у родителей указывают на риск развития болезней сердца у детей. Одно предсказывает другое. Здесь закономерность прямо противоположная. При митохондриальных нарушениях разнообразие болезненных процессов у одного человека и у членов его семьи указывает на закономерность. Это было проиллюстрировано анализом фенотипа в семье 1. По мере развития современной митохондриальной медицины подобные закономерности становятся всё более очевидными.¹⁷

Педиатрические случаи дизавтономии, вызванной дефицитом тиамина

Чтобы в полной мере оценить закономерности, которые проявляются в кажущемся разнообразии клинических симптомов и их связи с тиамином, приведённые ниже примеры клинических случаев были сгруппированы по наиболее заметным и легко определяемым симптомам. В каждой из серий клинических случаев ключевые симптомы и лабораторные показатели у пациентов схожи, но совокупность или сочетание симптомов у каждого из них всегда немного отличается, а иногда и сильно.

Неспособность развиваться у младенцев с дефицитом тиамина

Огромные энергетические затраты, необходимые для развития младенцев и детей, неизбежно влияют на снижение митохондриальной активности, вызванное дефицитом тиамина. То, каким образом проявляются сопутствующие симптомы, по большей части не имеет значения, поскольку они часто уникальны для каждого пациента и зависят от совокупности его генетических, эпигенетических и экологических факторов. Тем не менее, при составлении обобщённых историй болезни пациентов выявляются закономерности, такие как проблемы с дыханием, особенно во время сна, дисфагия и синдромы нарушения моторики желудочно-кишечного тракта.

Пример из практики 5.1 Трёхмесячная девочка с подозрением на хромосомную аномалию

У этого 3-месячного ребёнка были аномалии во внешности, и хромосомный дефект считался вероятным. Анализ хромосом показал, что всё в норме. Уровень транскетолазы в эритроцитах составил 47,75 ммоль/л/мин (норма 42,1–86,1), а уровень транскетолазы в плазме — 24,9%. Это было явным признаком дефицита транскетолазы, и по этой причине ей назначили тиамина гидрохлорид в дозе 150 мг в день, разделённую на несколько приёмов.

Через месяц родители заметили, что ребёнок стал более внимательным. Уровень TKA составил 54,89 мЕ/л/мин, а TPPE снизился до 10,8%. Был назначен высокоэффективный мультивитаминный комплекс, и через год наблюдалось медленное, но стабильное улучшение. Уровень TKA составил 129 мЕ/л/мин, а TPPE был равен нулю. Содержание креатина в моче увеличилось с 3,6 до 13,6 мг/кг массы тела за 24 часа, а содержание креатинина увеличилось с 10 до 19,1 мг/кг/24 часа. Это говорит о том, что в целом обмен веществ ускорился, хотя, возможно, по-прежнему возникали проблемы с поглощением креатина мышечными клетками или его накоплением в виде фосфокреатина.

Она росла и продолжала демонстрировать сильные вспышки гнева и проявляла признаки умственной отсталости, но внешне выглядела нормально. Она окончила среднюю школу и участвовала в марширующем оркестре. По мере взросления мать увеличивала дозу тиамина без консультации с врачом, когда симптомы указывали на ухудшение состояния. Она умерла в возрасте 27 лет от синдрома токсического шока, вызванного инфекцией. Доза, которую она получала перед смертью, достигала 7 г в день без каких-либо признаков токсичности. Невозможно узнать, какой она была бы без лечения.

Пример из практики 5.2 Мальчик 18 месяцев, отставание в развитии, гипофагия, апноэ, рвота

18-месячный ребёнок европеоидной расы мужского пола был обследован из-за отставания в росте, гипофагии, затруднённого ночного дыхания и рвоты. При рождении его вес составлял 4,1 кг. У матери не было меллитурии (гестационного диабета). В 6 месяцев он начал сидеть, ходить и говорить несколько слов. В возрасте 6 недель у него появилось «хриплое» дыхание и повторяющаяся рвота. Он был необычно бледным, у него были заложены дыхательные пути и он был раздражительным. В возрасте 8 месяцев у него была пневмония, а в 11 месяцев — трахеобронхит.

В 13 месяцев из-за серозного отита его положили в больницу для установки аэрационных трубок, но из-за инфекции операцию отложили до 15 месяцев. Во время госпитализации из-за этой процедуры у него сильно ухудшилось ночное дыхание, он задыхался, громко храпел и дышал так, как будто у него был круп. После выписки его мать заметила, что у него серьёзные проблемы с ночным дыханием. Громкий храп. Сон внезапно прерывался пробуждением, часто с криком, и цикл повторялся. Сон был беспокойным, длился 17–18 часов и дополнялся частыми дневными дремотами.

Наблюдалась рвота «кофейной гущей», он был вялым, раздражительным и мало ел. Он время от времени пил подслащённые фруктовые соки, из-за чего часто давился, у него было повышенное слюноотделение, кашель и обильное потоотделение. При осмотре он был раздражительным, бледным, а его вес и рост значительно отставали от третьего процентиля. Обвисшие складки кожи и недостаточное количество подкожного жира указывали на хроническое обезвоживание, а во время сна иногда слышался инспираторный стридор.

Частота сердечных сокращений составляла 176 ударов в минуту с выраженной синусовой аритмией, а артериальное давление — 120/0 с колебаниями в 20 мм во время систолы в фазах дыхания. Глубокие сухожильные рефлексы коленного сустава были непредсказуемыми, варьируясь от отсутствия до 1+. Электрокардиография выявила гипертрофию левого и правого желудочков, хотя рентгенография грудной клетки не выявила увеличения сердца.

Уровень TKA в эритроцитах составил 91,38 мЕ/л/мин, а уровень TPPE — 6,93%. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови составил 20,0 нг/мл, а уровень витамина B12 — 1100 пг/мл. Мониторинг насыщения крови кислородом в ночное время с помощью пульсоксиметрии показал, что ночью насыщение кислородом составляло всего 72% и неизменно было ниже, чем у здорового ребёнка того же возраста, за которым велось одновременное наблюдение. Уровень гемоглобина в крови составлял 6,8 г/100 мл, а концентрация железа в сыворотке крови — 2 мкг/100 мл при нормальной железосвязывающей способности. Аденоиды были умеренно увеличены, и после аденотомии у пациента наблюдался стойкий ларингоспазм.

Несмотря на операцию, циклы храпа продолжались, и после получения информированного согласия родителей ребёнку начали давать тиамин-тетрагидрофурфурилдисульфид (ТТФД) по 150 мг в день и поливитаминный препарат. Через месяц после осмотра ребёнок набрал вес, ночной храп и поведение улучшились. Сон больше не нарушался, и не было чрезмерного потоотделения.

Вопросы для рассмотрения

Этот хронически больной ребёнок страдал от апноэ во сне¹⁸, которое является относительно распространённой проблемой у взрослых. Исследования в лаборатории сна показали, что существует сочетание обструкции дыхательных путей и центрального нарушения, которые в совокупности представляют собой потенциально опасную ситуацию. Ночная гипоксия, по-видимому, является физиологическим явлением, но опасная степень гипоксии у пациентов с апноэ во сне, по-видимому, не стимулирует ретикулярную активность. Аденоидэктомия не избавила его от храпа и беспокойного сна, и TTFD применялась эмпирически в надежде стимулировать повышенное потребление кислорода как красными кровяными тельцами, так и мозгом. Состояние этого ребёнка значительно улучшилось, но клинические наблюдения не подтвердились лабораторными тестами, хотя его окончательное выздоровление стало неожиданностью для всех наблюдателей.

Замедленный рост у детей с дефицитом тиамина

Пример из практики 5.3 Недоношенность, дизавтономия и задержка развития

5-летняя девочка родилась недоношенной с весом 0,5 кг. Первыми проблемами были дыхательная недостаточность, нерегулярный сердечный ритм, желтуха, апноэ и недостаточный набор веса, а также хроническая, трудноизлечимая диарея и повторяющееся апноэ во сне в течение первых 6 месяцев жизни. У неё была небольшая задержка в развитии, и она постоянно болела простудными заболеваниями, отитами, астмой, рецидивирующей пневмонией, утомлялась, страдала от крупа, ночных кошмаров, чрезмерного ночного потоотделения и тахикардии. По росту и весу она значительно отставала от третьего процентиля. ТКА эритроцитов составила 85,7 мЕ, а TPPE — 19,9%. После 6 месяцев лечения тиамина гидрохлоридом (THCL) и высококонцентрированным мультивитаминным препаратом уровень креатинина в моче снизился, а уровень креатинина в крови повысился. Общее состояние здоровья и характер улучшились.

Такие случаи у детей всегда были проблемой, и многих из них лечили непрерывной антибиотикотерапией. Часто лабораторные исследования не выявляли отклонений в иммунной системе. ТКА эритроцитов указывала на возможную постоянную гипоксию или пониженное окисление.

Анорексия и дефицит тиамина

Анорексия является как симптомом, так и фактором, способствующим дефициту тиамина. Независимо от того, является ли склонность к отказу от еды результатом сознательного решения соблюдать диету, как в случае нервной анорексии, или представляет собой потерю аппетита, указывающую на повреждение митохондрий (см. главу 4, пути орексина/гипокретина), в обоих случаях наблюдается дефицит тиамина. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие это.

Пример из практики 5.4 Пятнадцатилетняя девочка с нервной анорексией

У 15-летней девочки была диагностирована нервная анорексия. В первые 3 месяца витаминотерапии уровень креатинина в моче повысился с 1,96 до 22,3 мг/кг/24 ч, а уровень креатинина снизился с 24,2 до 15 мг/кг/24 ч, что соответствует соотношению креатинин/креатинин в моче (C/CR) 1,5. В это время уровень TKA составил 74,8 мЕ, а TPPE — 16,7%. Ей назначили TTFD, и через 2 недели C/CR снизился до 0,17. TKA снизился до 57,8 мЕ/л, а TPPE — до 0. Эти наблюдения свидетельствовали о повышении метаболической активности, но обработка креатина по-прежнему была нарушена.

В клиническом состоянии наблюдалось явное улучшение.

Пример из практики 5.5 Пятнадцатилетний подросток, анорексия, усталость, боль в эпигастрии

15-летний юноша европеоидной расы был обследован из-за анорексии, усталости, болей в эпигастрии и потери веса, которые усилились после участия в футбольных тренировках. Приём пищи сопровождался тошнотой и повышенной усталостью, из-за чего он рано ложился спать, часто ничего не съев. У него постоянно текли сопли, он кашлял и охрип, был нервным и раздражительным, постоянно хрустел пальцами, терял самообладание и беспокойно спал. За эпизодом «гриппа» с лихорадкой, насморком, кашлем, тошнотой, болью в горле и анорексией последовали сильная усталость, тошнота и частые головные боли в височной области. Через месяц он стал чувствовать сильную усталость, спазматические боли в животе и тошноту после пробежки и начал терять вес. Похожие симптомы возникали при пробуждении по утрам, и он начал пропускать школу. После потери 7 кг веса его госпитализировали. Сообщается, что обследование выявило увеличение подмышечных лимфатических узлов и что «анализ крови показал повреждение печени».

Анализ рациона питания показал, что он практически питался печеньем и картофельными чипсами, и его описывали как «постоянного любителя перекусить». В неделю он выпивал 2 галлона молока и 1 галлон газированных напитков. При осмотре было установлено, что он был хорошо сложен и мускулист. Частота сердечных сокращений составляла 60 ударов в минуту, в области верхушки сердца был слышен систолический шум I степени. Бедренный пульс был хорошо слышен при аускультации над паховой связкой, а артериальное давление составляло 130 мм рт. ст. при систолическом давлении, с фазовым изменением при 50 мм рт. ст. и исчезновением диастолического давления при 20 мм рт. ст. Как систолический, так и диастолический компоненты были нестабильными.

Лабораторные исследования, в том числе TKA и TPPE, показали норму. Тест на толерантность к глюкозе показал, что уровень глюкозы в крови натощак составил 74 мг/100 мл, через 1 час — 72 мг/100 мл, через 2 часа — 80 мг/100 мл, через 3 часа — 66 мг/100 мл, через 4 часа — 66 мг/100 мл. Эта «плоская» кривая оказалась артефактом, потому что при повторном тесте на толерантность уровень сахара в крови измеряли каждые 10 минут. Произошло адекватное повышение уровня сахара в крови, и через полчаса он вернулся к уровню натощак. Это указывало на ускоренную реакцию инсулина на глюкозу. Ему назначили только поливитамины и диету. Через месяц он всё ещё жаловался на некоторую усталость, но тошнота, боль в животе и головная боль исчезли. Обследование показало, что он здоров, а артериальное давление составляло 120/60 без колебаний. Через 6 месяцев с ним связались по телефону, и он сообщил, что чувствует себя хорошо и занимается спортом.

Вопросы для рассмотрения

Этот молодой человек демонстрирует очень распространённую среди американских подростков симптоматику, которая возникает из-за чрезмерного потребления высококалорийной «мусорной» пищи или пустых калорий. Стресс, вызванный спортивной активностью, усугубил симптомы, а реакция на правильное питание в сочетании с приёмом необходимых витаминов убедительно свидетельствует о том, что симптомы были вызваны недостатком питательных веществ. Возможно, толерантность к глюкозе представляла собой дезадаптивную реакцию, которая сама по себе была вызвана высококалорийной углеводной диетой. Из более поздних исследований мы знаем, что пищевые сахара провоцируют диабет 2-го типа и связаны с нарушением всасывания тиамина и повышенной его выработкой.¹⁰

Циклическая Рвота

Синдром циклической рвоты (СЦР) — это плохо изученная и недостаточно признанная форма дизавтономии, характеризующаяся повторяющимися приступами сильной тошноты и рвоты, которые чередуются с периодами отсутствия симптомов. Изначально считалось, что это заболевание поражает только детей, но теперь известно, что оно развивается и сохраняется на протяжении всей жизни.¹⁹ Сопутствующие симптомы часто включают головную боль, головокружение, лихорадку, чувствительность к свету и диарею. По крайней мере у четверти пациентов с СЦР наблюдаются сопутствующие симптомы нервно-мышечных заболеваний.²⁰ Все чаще ССЗ выявляются среди совокупности митохондриальных заболеваний,²¹ с очевидным характером наследования по материнской линии.²² Это может проявиться в младенчестве, но также и позже в жизни в ответ на стресс, болезнь, воздействие окружающей среды или фармацевтического токсиканта.²³ Действительно, взрослые пациенты сообщают о стереотипных моделях стресса, которые провоцируют эпизоды.²⁴ Это наблюдалось и у детей.²⁵ Были выявлены вегетативные нарушения, соответствующие повышенной симпатической активности и ослабленной парасимпатической реакции.³ Вегетативная нестабильность влияет на вагусную регуляцию сердца и проявляется в виде симптомов, таких как вариабельность сердечного ритма и постуральная непереносимость.²⁶

К числу наиболее эффективных методов лечения, появляющихся сегодня, относятся добавки питательных веществ с l-карнитином и CoQ10, направленные на коррекцию дефицита или повреждений митохондрий.²⁷ Несмотря на признание потребности в питательных веществах при митохондриопатиях, таких как ССЗ, насколько нам известно, тиамин остается недооцененным. Десятилетия назад, еще до современного понимания митохондриальных заболеваний, доктор Лонсдейл определил тиамин как важнейший компонент функционирования митохондрий, а его дефицит способен вызывать то, что мы сейчас называем циклической рвотой. В практике доктора Лонсдейла синдром циклической рвоты был относительно распространённым проявлением вегетативных нарушений. Приведённые ниже клинические случаи иллюстрируют эффективность тиамина при циклической рвоте у детей.

Пример из практики 5.6 Циклическая рвота со сложными регионарными болями и нарушениями сна

5-летний мальчик европеоидной расы был обследован из-за повторяющейся рвоты. История родов и развитие ребёнка были нормальными. В возрасте 2 лет у него был эпизод сильного обезвоживания, и он провёл в больнице 9 дней. В возрасте 3 лет он начал часто жаловаться на боли в ногах, много плакал и часто отказывался ходить. Отёки на ступнях и лодыжках не позволяли ему носить обувь, а сыпь в виде крапивницы привела к диагнозу «ревматическая лихорадка». В течение следующих 6 месяцев ему делали инъекции пенициллина.

Отёк уменьшился, но он продолжал жаловаться на боль в левом колене. Активная стрептококковая инфекция так и не была подтверждена. Впоследствии у него начались повторяющиеся приступы рвоты, которые приобрели регулярный характер. Он просыпался утром с плохим самочувствием, просил пить, но его тут же рвало. Рвота продолжалась в течение следующих 12 часов. Температура тела поднималась до 39–40°C, и иногда случались приступы «скованности и оцепенения на несколько минут». Он не выносил прикосновений и кричал. Атака заканчивалась «истощением».

Семейный врач прописал преднизон из-за болей в колене, но отменил его из-за ночных симптомов, которые он связывал с этим препаратом. У ребёнка случались ночные кошмары, он говорил во сне о насилии, а однажды закричал, что не может пошевелиться, потому что его придавило дикое животное. По крайней мере, один миоклонический припадок случился перед началом приступа рвоты. Днём поведение ребёнка было нормальным, а ночные симптомы уменьшились после отмены преднизолона, хотя во время сна отмечались спонтанные подёргивания ног — явление, с которым также сталкивалась мать ребёнка. Хотя ребёнок храпел, апноэ у него не было. В младенчестве он часто просыпался во время сна и у него случались рецидивы лихорадки неизвестной этиологии. При приступах рвоты отмечалась тахикардия, а аппетит был капризным и непредсказуемым.

При обследовании был выявлен умный мальчик без каких-либо необычных физических отклонений, за исключением крайней изменчивости коленных рефлексов и очень чувствительной дермографии. Из истории семьи стало известно, что у брата в раннем детстве было два эпизода, похожих на эпилепсию, и что у родственников по обеим линиям семьи был диабет. У одной тёти по материнской линии были нарушены мыслительные процессы, и она находилась под наблюдением психиатра, как и бабушка по материнской линии. Электроэнцефалограмма выявила общую высокую амплитуду и плохую регуляцию, но не выявила пароксизмальных разрядов. Толерантность к глюкозе показала уровень глюкозы в крови натощак 70 мг / 100 мл, 117 мг / 100 мл через 10 мин, 106 мг / 100 мл через 1 ч, 59 мг / 100 мл через 3 ч и 78 мг/100 мл через 4 ч. Дегидрогеназа молочной кислоты составила 280 мЕ/мЛ (норма 100-225), а сывороточная глутаминово-щалоуксусная трансаминаза (SGOT) 57 мЕ /мл (норма 17-40). Ему назначили тиамина гидрохлорид в дозировке 150 мг в день. Несмотря на то, что в течение следующего месяца у него было один или два лёгких приступа рвоты, через 6 месяцев симптомы исчезли.

Вопросы для рассмотрения

Дизавтономный элемент циклической рвоты в этом случае представлен тахикардией, цефалгией, лихорадкой и рвотой. Синдром беспокойных ног, ночные страхи, нарушения сна в младенчестве и эпизод, который мог быть параличом сна, — всё это говорит о том, что у этого ребёнка были нарушены ритмы сна. Эпизоды ригидности и эпикритической боли напоминают загадочные клинические характеристики «синдрома ригидного человека», который связан с дисфункцией ствола головного мозга.²⁸

Вопросы для рассмотрения

В связи с рецидивирующим заболеванием этой девочки и её реакцией на дисульфидное производное тиамина, но не на водорастворимую соль тиамина, возникает ряд вопросов. При начале каждого из её отдельных приступов происходило явное изменение личности. Острая раздражительность и бледность лица неизменно предваряли эпизод неукротимой и продолжительной рвоты. Отдельные приступы заканчивались ненасытным аппетитом, сопровождавшимся повторяющимися носовыми кровотечениями. Возможно, самым важным признаком её периодического заболевания была ярко выраженная креатинурия. Соотношение креатина и креатинина в моче было гораздо ближе к норме после применения TTFD. Это говорит о том, что в усвоении тиамина была генетическая аномалия, поскольку для TTFD не требуется система переноса тиамина. Хотя в то время механизм был неизвестен, теперь мы знаем, что изменения в белках-переносчиках (SLC) происходят несколько чаще, чем предполагалось, и нарушают усвоение тиамина, что требует постоянной замены тиамина. Здесь это не описано, но при проблемах с переносчиком тиамина могут возникать проблемы с переносчиком биотина, что также требует замены биотина.²⁹

Пример случая 5.8 Рвота и носовое кровотечение

13-летняя девочка была направлена на обследование из-за эпизода рвоты, за которым последовал повышенный аппетит и повторяющиеся носовые кровотечения во время выздоровления. За 8 месяцев непрерывного лечения тиамина гидрохлоридом в дозировке 100 мг в день уровень TKA в эритроцитах увеличился с 64,9 до 86,3 мЕ, а TPPE снизился с 19,9% до 3,0%. Уровень креатинина в моче снизился, а уровень креатинина в крови повысился. Соотношение C/CR снизилось с 0,55 до 0,11. В возрасте 17 лет эта девушка чувствовала себя хорошо и больше не испытывала приступов рвоты.

Пример из практики 5.9 Циклическая рвота у 10-летней девочки

У другой пациентки, девочки 10 лет, наблюдались повторяющиеся симптомы, которые можно было классифицировать как циклическую рвоту. Три или четыре раза в год у неё случались приступы изнурительной рвоты, которые длились несколько дней и неизменно приводили к госпитализации. После выздоровления у неё на несколько дней появлялся ненасытный аппетит, во время которого у неё случались повторяющиеся спонтанные носовые кровотечения. Как и в других представленных случаях, соотношение креатинина и креатинина в моче во время приступа было выше 1,0 (рис. 5.2), и пациентке назначили TFFD в дозировке 150 мг в день. У неё больше не было приступов, и соотношение креатинина и креатинина в моче, а также их концентрация в моче и концентрация мочевой кислоты показаны на рисунке. Опять же, доказательства в основном косвенные. Никто не мог утверждать, что изменения в моче были доказательством того, что причиной была добавка, но полное отсутствие дальнейших приступов рвоты было впечатляющим и казалось достоверным.

Рисунок 5.2 Содержание креатинина, креатинина в моче, мочевой кислоты и соотношение креатинина к креатинину в моче за 24 часа у 10-летней девочки (пример 5.9), принимавшей тиамин-тетрагидрофурфурилдисульфид (ТТФД) при циклической рвоте.

Ночные кошмары, лунатизм, гиперактивность и дефицит внимания

Нарушения сна, такие как ночные страхи и лунатизм, являются распространёнными симптомами дисфункции вегетативной нервной системы и часто сочетаются с гиперактивностью в дневное время и дефицитом внимания. При ночных страхах ребёнок частично просыпается и безутешно кричит, плохо понимая, что происходит. Эти эпизоды связаны не с ночными кошмарами как таковыми, а с выбросом адреналина, который приводит к состоянию повышенного возбуждения, соответствующему реакции «страха». К сопутствующим симптомам, вызванным автономной нервной системой, относятся тахикардия, потливость, гипервентиляция и расширение зрачков. Ночная симпатическая активность также может приводить к сомнамбулизму или хождению во сне. Нарушение циклов сна может быть связано с дневной гиперактивностью и дефицитом внимания. Дневная гиперактивность и дефицит внимания также могут быть вызваны другими причинами, в том числе низкокалорийным питанием, которое, как мы показали, приводит к дефициту тиамина и других питательных веществ. Однако эти симптомы неизменно часто возникают у детей. При ближайшем рассмотрении обнаруживается характерное сочетание вегетативных симптомов, многие из которых можно устранить, питая митохондрии.

Пример из практики 5.10 Ночные страхи, пилоэрекция, энурез и гипотермия

У 5-летнего мальчика были ночные страхи. У его матери был токсикоз во время беременности, и при рождении у ребёнка были проблемы с дыханием и желтуха, потребовавшие фототерапии, что указывало на окислительный стресс.³⁰ Сильная рвота и диарея привели к обезвоживанию, потребовавшему госпитализации. Ночные страхи наблюдались матерью, которая отмечала цианоз, взъерошенные волосы, поверхностное дыхание, энурез, гипотермию и сильно расширенные зрачки, не реагирующие на свет. Уровень TKA в эритроцитах составил 69,8 ммоль/л, а TPPE — 27,2%. Он принимал тиамин, и клиническое улучшение коррелировало со снижением уровня креатинина в моче и уменьшением соотношения C/CR.

Пример из практики 5.11 Детская гиперактивность и ночные кошмары

Симптомы у 8-летнего мальчика включали гиперактивность и ночные страхи. Уровень транскетолазы в эритроцитах составил 97,3, а уровень транспептидазы — 19,5%. Через 4 месяца после начала приема добавок с тиамином наблюдалось заметное улучшение поведения и исчезновение ночных страхов. Уровень транскетолазы в эритроцитах составил 88,2 мЕ, а уровень транспептидазы — 1,5%. Уровень креатинина и креатинина в моче значительно повысился. Соотношение C/CR практически не изменилось.

Пример из практики 5.12 Ночные страхи, лунатизм, гиперактивность и трудности с чтением

7-летний мальчик европеоидной расы был направлен на обследование из-за ночных кошмаров. Он был вторым из трёх детей в семье с нормальной историей родов. Неонатальное и раннее развитие протекало нормально, за исключением того, что он начал говорить предложениями только после 2 лет. Он учился во втором классе и получал средние оценки, но занимался с репетитором по чтению. В возрасте 10 месяцев он был гиперактивным, и с возрастом это усилилось, пока не возникла необходимость в медикаментозном лечении. Ночные страхи и сомнамбулизм начались в возрасте 6,5 лет и повторялись каждую неделю, обычно сопровождаясь обильным потоотделением и часто недержанием мочи, при этом он не помнил о случившемся. Сон был беспокойным. Он храпел и просыпался по два-три раза за ночь, даже если не было ночных страхов. После ночных страхов у него поднималась температура, иногда возникала головная боль в правой половине головы.

Ему в изобилии давали конфеты и безалкогольные напитки. Заложенность носа и дыхание через рот сохранялись, несмотря на удаление миндалин и аденоидов, и у него наблюдались носовые кровотечения, полидипсия и частые мочеиспускания. Школьный психолог сообщил о низкой концентрации внимания, плохой многозадачности, импульсивности и слабой памяти, хотя результаты тестирования были в пределах нормы. При осмотре была выявлена преходящая дермография и лабильные коленные рефлексы с периодическими двойными или «зависшими» реакциями.

Артериальное давление было 114/20. Лабораторные исследования показали повышение сывороточных концентраций SGOT и лактатдегидрогеназы (LDH). Щелочная фосфатаза составляла 200 мкг/мЛ (норма для взрослых 30-85), а холестерин — 125 мг /100 мл (норма 150-300). В семейном анамнезе у матери и бабушки по отцовской линии были мигрени, и диабет присутствовал с обеих сторон семьи. Ребёнку назначили 150 мг тиамина гидрохлорида в день и диету с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов. Через 2 месяца его снова обследовали. Ночных кошмаров больше не было, и он стал менее гиперактивным. Обследование прошло нормально.

Вопросы для рассмотрения

Признаки проблемы у этого ребёнка проявлялись в его режиме сна, который включал в себя беспокойство, храп и ночные кошмары. Другие функциональные нарушения проявлялись в головных болях, гиперактивности и лёгкой умственной отсталости — всё это быстро исчезло после соблюдения соответствующих принципов питания и приёма добавок с тиамином. Лабораторные исследования были неспецифическими, но аномальными. Острая цефалгия была описана у детей из-за аномальной симпатической активности после травмы.³¹ В данном случае не было никаких травм в анамнезе, а исчезновение симптомов после приёма витаминов указывало на дизавтономическую этиологию. Изменения глубоких коленных рефлексов, преходящая белая дермография и повышенное пульсовое давление характерны для ранней стадии бери-бери.

Рецидивирующая лихорадочная лимфаденопатия

Рецидивирующая лихорадка с увеличением шейных лимфоузлов — распространённое явление. В большинстве случаев она вызвана вирусной или бактериальной инфекцией и почти всегда лечится антибиотиками. У двух мальчиков, истории болезни которых описаны ниже, рецидивирующие эпизоды лихорадочной лимфаденопатии были предотвращены приёмом мегадоз тиамина. Мы можем лишь попытаться объяснить механизм, предположив, что их рецидивирующие эпизоды были вызваны периодической псевдогипоксией в гипоталамо-вегетативно-эндокринной системе, которая запускала ложную защитную реакцию.

Пример случая 5.13 Два мальчика с рецидивирующей лихорадкой

На приём к доктору Лонсдейлу пришли два мальчика европеоидной расы в возрасте 6 лет. В течение 2–3 лет у каждого из них периодически возникала боль в горле, температура поднималась до 40°C, а шейные лимфоузлы увеличивались. Обоих, как и ожидалось, лечили антибиотиками. Поскольку оба мальчика ели сладости и пили сладкие напитки в неограниченном количестве, их проверили на транскетолазу эритроцитов. У одного из мальчиков это было отклонением от нормы, указывающим на дефицит тиамина. У другого мальчика всё было в норме, но анализ мочи показал наличие вещества, которое, как считалось в то время, подавляло действие тиаминтрифосфата. Сообщалось, что этот тест позволяет диагностировать болезнь Ли, но это так и не было доказано, и исследование было прекращено из-за нехватки средств.³² Доктор Лонсдейл во многих случаях обнаруживал положительный результат этого теста у пациентов, у которых он подозревал дефицит тиамина, и это не могло быть интерпретировано как пример болезни Ли. Обоих детей лечили 150 мг гидрохлорида тиамина в день, и эпизоды лихорадки исчезли.

Пример из практики 5.14 Семилетняя девочка с рецидивирующей лихорадкой и шейной лимфаденопатией

У девочки европеоидной расы в возрасте 7,5 лет в течение 5 месяцев наблюдалась рецидивирующая шейная лимфаденопатия и лихорадка. Через несколько недель после первого эпизода у неё появились недомогание и усталость, многократная рвота кофейной гущей, температура до 40°C и хроническая усталость. Её доставили на обследование из-за очередного эпизода лихорадки и шейной лимфаденопатии.

В анамнезе у неё были жалобы на беспокойство во время сна, разговоры во сне и сомнамбулизм. Дыхание во время сна было учащённым и поверхностным, она громко храпела. Она предпочитала употреблять в пищу большое количество углеводов. Она жаловалась на частые кратковременные боли в животе, вздутие и распирание живота. При осмотре она выглядела как приятный ребёнок с покрасневшими щеками, бледной кожей вокруг глаз и выступающими нитевидными сосочками на языке.

Сердце работало с повышенной активностью, частота сердечных сокращений составляла 150 ударов в минуту. Артериальное давление было 110/70 с колебаниями, а бедренный пульс прослушивался при аускультации над паховой связкой. Глубокие сухожильные рефлексы на колене были нестабильными. Рентгенография показала увеличение аденоидной ткани, а аудиограмма выявила лёгкую потерю слуха. Из зева было выделено несколько бета-гемолитических стрептококков, из-за которых она пропила курс перорального пенициллина.

Тиамина гидрохлорид в дозировке 150 мг в день принимался перорально. Храп, беспокойство во сне, поверхностное дыхание и заложенность носа исчезли. Общее самочувствие улучшилось. При осмотре она выглядела здоровой. Частота сердечных сокращений составляла 128 ударов в минуту, артериальное давление — 100/60 без колебаний, а видимый бедренный пульс и дермографизм исчезли. Была проведена аденотомия. Лабораторные анализы до и после приема тиамина представлены в таблице 5.1.

Вопросы для рассмотрения

Это было свидетельством нарушения гомеостаза TPP, возможно, с генетической подоплёкой. Снижение повышенного уровня TPPE коррелировало с клиническим улучшением. Исходная активность TKA после лечения всё ещё была ниже нормы, хотя и незначительно повысилась. Причина снижения уровня витамина B12 в сыворотке крови и повышения уровня фолиевой кислоты, представленных в таблице, неизвестна. Лимфаденопатия, рвота, лихорадка, усталость, боль в животе, метеоризм, запор, тахикардия, нестабильное артериальное давление и слышимый бедренный пульс — всё это признаки бери-бери, и есть основания полагать, что именно поэтому её симптомы исчезли после приёма тиамина.

Диета, возможно, не была единственной причиной, поскольку, несмотря на явно аномальные показатели TPPE, аномально низкий уровень TKA существенно не изменился после приёма добавок с тиамином. Бласс и Гибсон сообщили о генетических изменениях в транскетолазе.³³ Этот случай представлен как возможный пример аномальной реакции организма на стресс, вызванный инфекцией. Клиническая картина с покрасневшими щеками, побледневшими кругами под глазами и «клубничным языком» является характерной для стрептококковой инфекции, которая могла вызвать стресс. Покраснение щёк, побледнение кожи вокруг глаз и выступающие нитевидные сосочки на языке без каких-либо признаков инфекции, по нашему опыту, часто встречаются у детей с таким анамнезом и без стрептококковой инфекции. Возможно, симптомам уделяется недостаточно внимания с точки зрения организации и характера реакции организма и её отклонений. Приём витаминов может быть полезен независимо от этиологии стрессового фактора.

Таблица 5.1 Исходные и посттиаминные концентрации витаминов у 7-летней девочки с рецидивирующей лихорадкой (пример 5.14)

ТЭС, пирофосфат тиамина.

Пример из практики 5.15 Девятнадцатимесячный мальчик с повторяющимися приступами лихорадки неизвестной этиологии

У 19-месячного мальчика европеоидной расы периодически поднималась температура по неизвестной причине. Роды и развитие проходили нормально. В возрасте 2 недель у него впервые случился ночной приступ свистящего дыхания с потливостью и тахикардией. В возрасте 2 месяцев у него начались приступы, когда ночью он становился горячим на ощупь, что в других случаях интерпретировалось как «ушная инфекция». В возрасте 11 месяцев он проснулся после дневного сна с температурой 41 °C. Его госпитализировали, но причину заболевания установить не удалось. За подобными повторяющимися эпизодами лихорадки такого рода следовали гиперактивность, раздражительность, ночное беспокойство, пробуждения во сне, ночные страхи и потливость. Днём у него возникали неспецифические боли в ногах, головные боли и задержка дыхания с цианозом, особенно при лихорадке. Анорексию компенсировали, предлагая ему сладости, мороженое и безалкогольные напитки в неограниченном количестве.

Изучение семейного анамнеза выявило несколько случаев сочетания диабета и рака, а также несколько случаев пернициозной анемии. При осмотре рост и вес находились в 25-м и 97-м процентилях соответственно. Он был гиперактивным и раздражительным. Глубокие сухожильные рефлексы были повышенными. Автоматический анализ крови показал норму, за исключением небольшого повышения уровня ЛДГ. Были даны рекомендации по питанию, и ребёнок начал принимать тиамина гидрохлорид по 150 мг в день. Через 2 месяца его снова осмотрели. У него не было температуры, он спокойно спал, стал менее нервным и более послушным. Обильное потоотделение и тахикардия исчезли. Аппетит улучшился, и его мать сказала, что за год он никогда не был так здоров.

Вопросы для рассмотрения

Симптомы у этого ребёнка были вызваны отклонениями в работе мозга. Большинство врачей обвинили бы в этом тревожность матери и её образ жизни, особенно с учётом того, что во время беременности мать перенесла операцию. Однако, несмотря на то, что стресс мог сыграть свою роль, все симптомы нельзя было объяснить только этим, поскольку коррекция питания привела к их полному исчезновению. Кроме того, семейный анамнез указывал на генетические факторы. У трёх членов семьи были рак и диабет. И диабет, и рак связаны с вегетативной дисфункцией.^34,35 Мы хотели бы представить концепцию, согласно которой сочетание генетики, стресса, вызванного окружающей средой, и плохого питания по-разному влияет на взаимодействие, которое всегда следует учитывать при изучении этиологии заболеваний. Более подробно это будет рассмотрено в следующей главе. Упомянутые ранее пациенты с тиамин-зависимой лихорадочной лимфаденопатией более подробно рассматриваются в главе 4, а также упоминаются в медицинской литературе.³⁶

Гипоксии: синдром Рея, синдром внезапной детской смерти и другие нарушения гемостаза

Клеточное дыхание зависит от вдыхаемого кислорода и наличия в пище витаминов и минералов. Тиамин является ключевым питательным веществом, необходимым для насыщения кислородом, как из-за его роли в окислительном метаболизме, так и из-за того, что он повышает концентрацию оксигемоглобина, обеспечивая доставку кислорода в мозг. ³⁷ Таким образом, дефицит тиамина вызывает состояние дефицита молекулярного кислорода, ¹³ гипоксическое состояние, которое не является обструкцией, но не менее опасно, поскольку нарушается сама способность использовать кислород. Каскад последующих молекулярных реакций более подробно рассматривается в главе 3. Здесь же давайте рассмотрим случаи, когда дефицит тиамина приводил к критическому снижению уровня кислорода в крови.

Пример из практики 5.16 18-месячная девочка в коме с синдромом Рея

18-месячная девочка европеоидной расы была госпитализирована в состоянии комы. За четыре дня до этого у неё в течение 48 часов наблюдалась многократная рвота. В течение последующей ночи она была беспокойной, её несколько раз стошнило во сне, а утром у неё случился эпилептический припадок. Она потеряла сознание и была госпитализирована в местную больницу. Было отмечено повышение концентрации SGOT и ЛДГ, а уровень аммиака в крови составил 1000 мкг/дл. Ей поставили диагноз «синдром Рея» и направили в Кливлендскую клинику для дальнейшего лечения.

Кома была оценена как третья стадия, наблюдалось дыхание Куссмауля с кряхтением, плотно сжатая челюсть и беспорядочные движения конечностей. Реакция на боль была минимальной, зрачки вяло реагировали на свет. Кома быстро прогрессировала, и пациентка перестала реагировать на боль. Рентгенография грудной клетки выявила инфильтрат в средней доле правого лёгкого. Уровень аммиака в крови составил 856 мкг/дл. На левой руке была наложена артериовенозная фистула, а для мониторинга внутричерепного давления была введена вентрикулостомическая трубка. Невролог провёл обменное переливание крови в объёме двух объёмов без каких-либо изменений в клиническом состоянии. Был введён кураре и установлен автоматический респиратор. На следующий день уровень аммиака в крови составил 50 мкг/дл, а время частичного тромбопластинового времени — 74 с (в норме 37 с). Уровень SGOT составил 400 мЕ/мл, ЛДГ — 500 мЕ/мл, а креатинфосфокиназы — 600 мЕ/мл. Была проведена вторая процедура обменного переливания крови, во время которой наблюдались повторные судороги, затрагивающие правую руку и лицо, вертикальный нистагм и моргание. Был введён декадрон в дозировке 10 мг и 6 единиц инсулина. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) показала отсутствие альфа-ритма и диффузную медленную активность высокого напряжения. Роговица, глоточный и зрачковый рефлексы были в норме. Наблюдался нистагм в сторону, движения рта и конечностей. Внутрижелудочковое давление составляло 40–45 мм рт. ст.

На следующий день невролог оценил её состояние как «на уровне ствола головного мозга». Зрачки стали неподвижными и расширенными, наблюдалось отсутствие реакции на раздражители, хотя спонтанное дыхание происходило независимо от аппарата ИВЛ. Было решено, что она находится в терминальном состоянии, и аппарат ИВЛ был отключён. Она начала спонтанно гипервентилировать. Уровень холестерина в сыворотке крови составил 152 мг/дл, а триглицеридов — 180 мг/дл.

Через неделю после госпитализации её состояние не изменилось. Она находилась в глубокой коме, и всё лечение, кроме обычной поддержки жизнедеятельности, было прекращено. После получения информированного согласия родителей TTFD в дозе 100 мг вводили через назогастральный зонд каждые 4 часа, а также 150 мг вводили внутривенно — в общей сложности 750 мг за 24 часа. Через 24 часа после начала лечения губы стали ярко-красными по сравнению с предыдущим бледным цветом, а щёки покраснели. Через два дня появилась реакция на боль, а через 3 дня после начала лечения появились спонтанные движения конечностей и снизилась гипертонусность. Зрачки реагировали на свет, и у неё был кашлевой рефлекс. Она немного скрежетала зубами и причмокивала. Интратрахеальную трубку убрали.

Через 1 неделю внутривенное введение TTFD было прекращено, а пероральная доза была снижена до 300 мг в день. Через 9 дней после начала лечения появилась обширная экзантема в виде мелких поверхностных буллезных высыпаний, содержащих прозрачную жидкость. TTFD был отменен, высыпания постепенно исчезли, и TTFD был возобновлен в дозе 150 мг в день. На 15-й день пациент находился в состоянии так называемой бодрствующей комы. Можно было установить зрительный контакт, и она реагировала на звуки, но не была в сознании. Впоследствии она начала есть желе с ложки и проявляла примитивные реакции на плач. Правый зрачок был больше левого. Контроль над головой улучшился, хотя общая мышечная гипотония сохранялась. На 21-й день она могла жевать и могла поддерживать собственный вес с посторонней помощью. Уровень холестерина в сыворотке крови повысился до 363 мг/дл, а уровень триглицеридов снизился до 134 мг/дл. Грубая двигательная функция по Денверской шкале составила 7 месяцев, а по личной социальной шкале — 10 месяцев. Она начала ходить, держась за руку, самостоятельно есть и говорить. Через месяц после начала TTFD её выписали из больницы. Лекарства продолжали принимать в той же дозировке, и через 3 месяца она чувствовала себя хорошо, хотя мышечный тонус был снижен. Уровень холестерина в сыворотке крови составил 221 мг/дл, а триглицеридов — 169 мг/дл.

В ходе последующего наблюдения мышечный тонус постепенно улучшался, но так и не стал нормальным. В возрасте 8 лет у неё начались эпилептические припадки, каждый из которых длился около 30 секунд и чаще всего случался после того, как ей делали замечание. Она повторно посещала детский сад и училась в первом классе, умела читать и считать. Электроэнцефалограмма показала медленные комплексы спайков и волн.

Вопросы для рассмотрения

Этот ребёнок лечился в 1975 году, и это объясняет, почему в отчётах говорится о традиционном лечении с помощью обменного переливания крови и использования инсулина и глюкозы. В настоящее время от этих методов отказались. Хотя в настоящее время это заболевание в основном можно предотвратить, поскольку известно, что оно вызывается приёмом аспирина для снижения температуры, оно всё равно возникает по неизвестным причинам, и до сих пор не существует метаболического лечения этого разрушительного заболевания. В настоящее время используются более эффективные методы поддержания жизни, и, следовательно, смертность ниже. Также хорошо известно, что синдром Рея может проходить сам по себе, иногда даже в очень тяжёлых случаях. Из-за этого очень сложно оценить эффективность любого метода лечения, как и в случае с любым другим заболеванием, которое может проходить само по себе. Однако было бы неразумно не применять неинвазивную, абсолютно безопасную меру, если есть основания полагать, что она оказывает положительный эффект, независимо от убедительных доказательств, особенно при таком разрушительном заболевании. Здесь не утверждается, что жизнь этого ребёнка была спасена, но переход от, казалось бы, безнадёжного состояния к относительной норме был впечатляющим, и эффективность TTFD следует изучить подробнее. Мы не использовали его в других случаях синдрома Рея по ряду причин, в том числе из-за скептицизма и отсутствия возможности.

Поскольку тиамин и, возможно, даже в большей степени TTFD оказывают терапевтический эффект в условиях, когда энергетический обмен находится под угрозой, казалось логичным попытаться использовать TTFD в этом случае, когда было предписано «только паллиативная помощь». Было бы очень легко назначать это лекарство всем остальным пациентам из этой группы, которые в противном случае получали бы обычную помощь при этом заболевании.

Возникает соблазн предположить, что механизм развития синдрома Рея связан с нарушением физиологии клеточных мембран и что систематическое исследование восполнения запасов витаминов и минералов может привести к разработке относительно простого метода лечения.

Пример из практики 5.17 Синдром Рея у 10-летнего мальчика

Был обследован 10-летний мальчик, у которого было более 30 эпизодов состояния, поразительно похожего на синдром Рея, но с повторным спонтанным выздоровлением. Исследования, проведённые в других местах, не дали представления о том, что представляет собой это рецидивирующее заболевание. После того, как наши исследования с использованием TTFD были завершены, их прекратили, и впоследствии мальчик умер во время одного из этих эпизодов. К сожалению, было проведено совершенно недостаточное вскрытие, поэтому ответа так и не было получено. Брат этого ребёнка умер от похожего заболевания, а у другого брата был ревматоидный артрит, который прошел сам по себе. Были изучены два таких эпизода: один в течение 3 дней, а другой — в течение 9 дней. В одном из них (рис. 5.3) концентрация креатинина в моче снизилась, а концентрация креатинина в крови повысилась. Выздоровление было спонтанным и не сопровождалось лечением. Во время второго эпизода (рис. 5.4) он принимал по 150 мг TTFD в день, разделив дозу на несколько приёмов. Наблюдалось то же явление: уровень креатина и мочевой кислоты снизился, а уровень креатинина оставался относительно стабильным. Поскольку болезнь этого ребёнка могла пройти сама по себе, практически невозможно определить, оказал ли TTFD какое-либо терапевтическое воздействие. Тем не менее, эксперимент выявил последовательные изменения в метаболитах, и это может иметь значение для демонстрации динамических изменений в ходе заболевания.

Пример из практики 5.18 Повторяющиеся эпизоды диареи, цианоза и синдрома внезапной детской смерти у двухлетнего мальчика

Двухлетний ребёнок европеоидной расы был направлен на обследование из-за эпизодов бледности, потливости и цианоза. История родов, а также неонатальный и ранний период развития были нормальными. Слезящиеся глаза с пятого дня жизни были вызваны «аллергией на молоко». В 9 месяцев у него развилась серия ушных инфекций, и ему установили тимпанические аэрационные трубки. В 11 месяцев у него были повторяющиеся эпизоды диареи. В 15 месяцев за ночным приступом плача последовал припадок, а нестабильное артериальное давление и повышение уровня катехоламинов в моче были единственными отклонениями от нормы. Диарея прекратилась в 18 месяцев, а уровень катехоламинов в моче был незначительно повышен. В возрасте 20 месяцев его нашли в кроватке рано утром бледным и вялым, с синюшными губами и ногтями, и он выздоровел сам по себе. В возрасте 22 месяцев подобные эпизоды стали повторяться регулярно, обычно при пробуждении после дневного сна. Неоднократно наблюдались бледность, вялость, потливость и цианоз. Сообщалось о повышении уровня катехоламинов в моче и нестабильном артериальном давлении, а также о частых бронхиальных хрипах и тахикардии. После введения седативных препаратов для проведения электроэнцефалографии он стал бледным, вялым, и на коже появились пятнистые цианотические пятна. Чрезмерная активность сопровождалась огромным аппетитом, который, по оценкам, был выше, чем у его старшего брата в возрасте 5 лет. В семейном анамнезе по линии отца и матери был по одному случаю диабета. При осмотре ребёнок находился в 75-м процентиле по росту и весу и выглядел здоровым. Артериальное давление составляло 100/80, наблюдалась синусовая аритмия. Анализ мочи на аминокислоты и кетокислоты был в норме. Уровень пирувата в сыворотке натощак составил 2,0 мг/100 мл через 4 часа после введения адреналина. Толерантность к глюкозе была в норме.

Тиамина гидрохлорид был назначен эмпирически в дозе 150 мг в день. Через 3 месяца у него не было никаких симптомов. Вес увеличился на 0,7 кг, а рост — на 3,1 см, что свидетельствует о небольшом ускорении роста. Примечательно, что только концентрация ванилилминдальной кислоты коррелировала с клиническим улучшением. Изменения в содержании других аминокислот в моче были непостоянными. Симптомы были похожи на те, что наблюдаются при синдроме внезапной детской смерти, но проявились в более позднем возрасте. Впоследствии симптомы рецидивировали при попытках отказаться от приёма тиамина. Связь между концентрацией катехоламинов и дефицитом тиамина была выявлена в исследованиях на животных.³⁸

Вопросы для рассмотрения

Это был случай функциональной дизавтономии. Ремиссия всех симптомов наступила, когда он принимал витаминную добавку, что позволяет предположить, что он зависел от неё в период ускоренного роста. Неясно, можно ли классифицировать проблему ребёнка как «связанную с питанием», поскольку вполне возможно, что в основе лежат генетические факторы, которые не были выявлены. Большинство описанных эпизодов были связаны со сном.

Вариации в представлении

В следующем разделе мы приводим дополнительные случаи дизавтономных симптомов, часто с совершенно разными клиническими проявлениями, которые поддавались терапии тиамином.

Пример из практики 5.19 Метаболическая нестабильность, сильная рвота и диарея у 22-месячной девочки

У 22-месячной девочки, младшей сестры ребёнка с церебральным параличом, было обнаружено стойкое повышение соотношения C/CR в моче до 1,5. Когда у неё развилась сильная диарея и рвота, за которыми последовали судороги, это было расценено как возможная метаболическая аномалия. Уровень TKA в эритроцитах составил 65,9 мЕ/л/мин, а TPPE — 18,2%. Ей назначили большие дозы тиамина гидрохлорида.

При повторном обследовании 2 месяца спустя C/CR снизился до 0,48. TKA эритроцитов составил 42,09 мЕ, а TPPE — 0. Поскольку в то время она чувствовала себя хорошо, приём витаминов был прекращён. При повторном обследовании 4 месяца спустя C/CR увеличился до 1,2. Предполагается, что это было нестабильное состояние, которое повысило восприимчивость к внезапному началу заболевания. Было высказано предположение, что у двух детей присутствовал наследственный фактор, например, нарушение функции клеточной мембраны, и что он сильнее повлиял на старшую сестру. Это также говорит о том, что C/CR нельзя использовать в качестве однозначного теста на наличие заболевания, и он, очевидно, зависит от состояния питания, а также от степени стресса, вызванного окружающей средой.

Пример из практики 5.20 Двухлетний ребёнок с плохим зрением, гиперактивностью и дефицитом питательных веществ

2,5-летний ребёнок был осмотрен офтальмологом из-за низкой остроты зрения. Хрусталики обоих глаз были смещены, и ребёнка направили на обследование метаболизма. Гиперактивность и рассеянность указывали на то, что основным заболеванием могла быть гомоцистинурия³⁹, но анализ мочи на нитропруссид дал отрицательный результат, а гомоцистеин не был обнаружен с помощью хроматографии. Анализ аминокислот в моче показал некоторое повышение уровня гистидина. Ребёнку дали пероральную дозу _L-метионина (100 мг/кг массы тела), а затем в течение 24 часов последовательно проводили анализ аминокислот в плазме крови и моче. Уровень метионина в плазме умеренно повысился и вернулся к норме в течение 24 часов, что указывает на отсутствие нарушений в нормальном метаболизме метионина.

Анализ мочи показал наличие смешанных дисульфидов цистеина и гомоцистеина, что также считается нормой. Затем ребёнка направили к доктору Голлу для дальнейшего обследования, и он не смог выявить аномально низкое содержание каких-либо ферментов, участвующих в трансметилировании и транссульфурации, о которых сообщалось ранее в случаях гомоцистинурии.⁴⁰

Уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови превышал 30 нг/мл, а уровень витамина B12 составлял 1450 пг/мл. ТКА эритроцитов составила 29,7 мЕ/л/мин (норма 42,1–86,1 мЕ/л/мин), а TPPE — 32,3% (норма 0–17,4%). Анализ TKA и TPPE ясно показал, что в эритроцитах ребёнка не хватало кофактора TPP, и можно предположить, что повышенный уровень фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке был вторичным по отношению к низкой скорости окислительного метаболизма.

Это можно было бы предсказать при таких обстоятельствах, что привело бы к частичному дефициту АТФ. Было высказано интересное предположение, что гомоцистинурия может быть вызвана аномальным состоянием окислительного метаболизма при хромосомных заболеваниях.⁴¹ Не будет лишним провести аналогию с неисправными механизмами в автомобиле. Окислительный метаболизм можно сравнить с двигателем, а энергозатратные процессы трансметилирования — с трансмиссией. Эти важные биохимические взаимосвязи понятны биохимикам, но редко используются врачами. Ситуацию можно описать следующим образом:

1. Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови, по-видимому, может повышаться, когда в клетках наблюдаются признаки «активного» дефицита фолиевой кислоты, о чём свидетельствует полиморфно-ядерная гиперсегментация. Это позволяет предположить, что биологический дефицит возникает из-за накопления метилированной фолиевой кислоты. Активная форма витамина образуется, когда лабильная метильная группа переносится на метионин.
2. Недостаток белка в рационе может привести к снижению концентрации метионина, необходимого для получения лабильной метильной группы, что приводит к накоплению метилированного фолиата и, возможно, витамина B12.
3. Нарушение синтеза S-аденозилметионина может привести к накоплению метилированного фолиата, который вырабатывается в избытке из-за сбоя в контуре отрицательной обратной связи, регулирующем активность метилентетрагидрофолатредуктазы. Это может произойти из-за генетического дефекта фермента, активирующего метионин, или из-за неспособности по какой-либо причине использовать АТФ для преобразования метионина в S-аденозилметионин.
4. Трансметилирование — это сложный жизненно важный механизм, обеспечивающий передачу энергии и зависящий от окислительного метаболизма, а следовательно, от достаточного количества АТФ. Участие фолиевой кислоты и витамина B12 в реметилировании метионина является важной частью внутреннего баланса, который необходимо поддерживать для нормального функционирования этой функции.
5. По перечисленным выше причинам процесс зависит от правильного питания, поскольку многие ингредиенты являются необходимыми питательными веществами.

Пример из практики 5.21 Функциональная дизавтономия у 6-летнего мальчика

У 6-летнего мальчика была функциональная дизавтономия и отклонения в лабораторных анализах. После начала лечения THCL уровень креатинина в моче повысился с 0,4 до 8,3 мг/кг/24 ч, а уровень креатинина повысился с 2,4 до 22,8 мг/кг/24 ч за 1 месяц. Соотношение C/CR повысилось с 0,17 до 0,36. В последующие 2 месяца уровень креатинина в моче снизился до 4,1, а уровень креатинина — только до 18,1 мг/кг/24 часа. Таким образом, наблюдалось симметричное повышение уровня креатинина и креатинина в моче, за которым последовало относительное снижение уровня креатинина. Предполагается, что это соответствует периоду «парадокса», когда метаболизм усилился, но сохранялась временная аномалия в переработке креатинина. По мере того как этот механизм совершенствовался, C / CR снижался.

Пример из практики 5.22 Круп, угрожающий жизни 6-летнего мальчика

У 6-летнего мальчика был тяжёлый круп, угрожавший жизни, и у трёх его братьев и сестёр была аналогичная история болезни. Подобные приступы случались пять или шесть раз в год, начиная с 1-летнего возраста, и только в зимние месяцы. Каждый приступ начинался между 2:00 и 4:00 утра и характеризовался затруднённым дыханием, тахикардией, лающим кашлем, типичным крупом и иногда сопровождался многократной рвотой. Из-за плохого аппетита мать сильно беспокоилась и пыталась его накормить. У него часто случались приступы гнева, он беспокойно спал и часто разговаривал во сне. Из анамнеза выяснилось, что в возрасте 4 лет он переболел заболеванием, которое характеризовалось сыпью и субфебрильной температурой в течение 2 недель, а закончилось шелушением кожи на руках и ногах. При осмотре были обнаружены втяжение межрёберных промежутков, инспираторные хрипы и стридор. Надгортанник был воспалён, а на лице были видны петехиальные кровоизлияния. После симптоматической терапии наступило быстрое улучшение, и через 2 недели его снова обследовали. Он был бледен, и у него была отмечена грубая ихтиозиформная кожа ниже коленей. Коленные рефлексы было трудно вызвать без стимуляции. ТКА эритроцитов составила 46,49 мЕ/л/мин, а TPPE — 23,6%. Наблюдалось снижение концентрации креатина и повышение концентрации креатинина. В течение следующих 2 месяцев у него было ещё 2 приступа ночного крупа. Артериальное давление составляло 100/0, и наблюдалось много «избыточных» движений хореического характера. После месячного курса лечения тиамина гидрохлоридом его общее состояние улучшилось. У него был нормальный аппетит, он спокойно спал, и у него больше не было крупа. Приём препарата был продолжен, и через год он чувствовал себя совершенно здоровым, без повторных приступов крупа.

Приём тиамина был прекращён, и через 3 недели случился ещё один приступ крупа, потребовавший госпитализации. До возобновления приёма тиамина уровень TKA в эритроцитах составлял 47,1 мЕ, а TPPE — 18,3%. Интересно, что основное изменение C/CR происходило в дневное время: изначально он составлял 0,9, а через год — 0,08, хотя в ночное время C/CR увеличился с 0,35 до 0,49 за тот же период. Ночной кашель, возможно, был признаком приступов крупа, которые неизменно случались ночью, как это часто бывает при крупе. Артериальное давление, зафиксированное у этого ребёнка, типично для вазомоторных изменений при бери-бери, а нулевое диастолическое давление было распространённым явлением у многих детей, которых обследовал доктор Лонсдейл.

Пример из практики 5.23 Пиридоксин и тиамин при детском миоклонусе

У 6-месячного мальчика был детский миоклонус. На ЭЭГ у него была выявлена гиперритмия. Его лечили только пиридоксином (витамином B6) по 150 мг в день. У него быстро прошли судороги, и через 2 месяца ЭЭГ была в норме. Однако у него было по 4–5 жидких испражнений зелёного цвета в день, что указывало на зелёный стул при детском бери-бери, описанном в главе 1, и он начал отказываться от еды. Тиамин был назначен в дозировке 150 мг в день, а пиридоксин продолжали принимать. Диарея прекратилась, и аппетит вернулся. Через несколько месяцев приём обоих витаминов был прекращён, и состояние пациента оставалось стабильным. Уровень креатинина в моче не был зафиксирован.

При совместном приёме больших доз тиамина и пиридоксина наблюдался синергетический терапевтический эффект, каждый из которых устранял возможные функциональные нарушения у пациента при приёме по отдельности. В некоторых случаях детский миоклонус может быть вызван дефицитом витаминов, о чём может свидетельствовать только реакция на клинические испытания. У этого ребёнка приём триптофана не выявил повышения уровня ксантуреновой кислоты в моче — тест, который часто даёт положительный результат при дефиците пиридоксина.

Припадки

Пиридоксин, тиамин и воспаление головного мозга

В последние годы роль пиридоксина в воспалении головного мозга^42–44 была изучена более подробно. Химические процессы сложны, но заслуживают упоминания, поскольку взаимосвязь между тиамином и пиридоксином критически важна для здоровья мозга и не всегда учитывается. Пиридоксин (пиридоксаль-5′-фосфат) является не только необходимым кофактором для более чем 140 ферментов, участвующих в синтезе, деградации и взаимном превращении аминокислот, необходимых для синтеза нейромедиаторов, но и играет важную роль в митохондриальной энергетике и является критически важным для циклов фолиевой кислоты и метионина.⁴⁵ См. рис. 5.5 и 5.6.

Нарушения в катаболизме триптофана приводят к изменению баланса нейромедиаторов, а также к гибели клеток или апоптозу в жизненно важных областях мозга посредством ряда механизмов, которые пересекаются в митохондриях. Когда всё функционирует нормально, избыток триптофана расщепляется с образованием никотиновой кислоты и никотинамидадениндинуклеотида (НАД⁺), продукта ниацина. Реакция НАД–НАДН происходит на протяжении всего цикла лимонной кислоты и цепи переноса электронов. Нарушение метаболизма ниацина по этому пути может привести к серьёзным заболеваниям, наиболее известным из которых является пеллагра.

 

Рисунок 5.5 Витамины группы B в функционировании митохондрий. Роль витаминов группы B в выработке энергии митохондриями. Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) — это последовательность химических реакций, в результате которых в митохондриях эукариот вырабатывается энергия в виде АТФ. Углеводы, жиры и белки сначала превращаются в ацетил-КоА, чаще всего с помощью пирувата, а затем проходят восемь ферментативных реакций, в результате которых образуются НАДН и ФАДН2, передающие энергию, вырабатываемую в цикле трикарбоновых кислот, в цепь переноса электронов. Это, в свою очередь, приводит к синтезу АТФ — энергетической валюты клеток. Витамины группы B участвуют (как показано) в этом процессе в качестве кофакторов/ферментов, таких как ФАД (B2), НАД (B3), а также в качестве компонента КоА (B5) или коэнзима Q10 (B5). Промежуточные соединения цикла также используются в качестве субстратов для синтеза других соединений, в том числе аминокислот и жирных кислот, и некоторые из них впоследствии должны быть восстановлены путём анаплеротического синтеза, происходящего вне цикла. Наиболее распространёнными примерами являются образование сукцинил-КоА из α-кетобутирата, образующегося из метионина в цикле метионина (см. рис. 5.2), и синтез оксалоацетата непосредственно из пирувата. BCKDC, комплекс α-кетокислотдегидрогеназы с разветвлённой цепью; CS, цитратсинтаза; КоА, кофермент А; FAD/FADH2, флавиндениндинуклеотид (окисленный/восстановленный); IDH, изоцитратдегидрогеназа; NAD, никотинамидадениндинуклеотид (+/H = окисленный/восстановленный); MDH, малатдегидрогеназа; MCM, метилмалонил-КоА мутаза; OGDH, α-кетоглутарат дегидрогеназа; PCC, пропионил-КоА карбоксилаза; PC, пируваткарбоксилаза; PD, пируватдегидрогеназа; SCS, сукцинил-КоА синтетаза; SQR, сукцинаткоэнзим Q редуктаза.

 

Рисунок 5.6 Пиридоксин в циклах фолиевой кислоты и метионина.Взаимосвязанные циклы фолиевой кислоты и метионина. Фолиевая кислота, поступающая с пищей, вступает в цикл фолиевой кислоты и проходит через несколько ферментативных модификаций, в результате которых образуются одноуглеродные соединения, необходимые для синтеза ДНК/РНК, и метильные группы, необходимые для восстановления метионина из гомоцистеина. «Цикл метионина» обеспечивает метильные группы, необходимые для всех реакций геномного и негеномного метилирования, в форме S-аденозилметионина (SAM). Эти два ферментативных цикла необходимы для функционирования клеток, в том числе благодаря взаимодействию с другими путями. В качестве примера последнего можно привести восстановление тетрагидробиоптерина из дигидробиоптерина, который является важным кофактором в синтезе нейромедиаторов следовых аминов и катехоламинов, а также в выработке оксида азота. Скорость этого процесса зависит от количества фермента дигидрофолатредуктазы, вырабатываемого фолатным циклом. * ФАД (витамин B2) является кофактором для метионинсинтазоредуктазы при рециркуляции кофактора витамина B12 для метионинсинтазы. AADC, декарбоксилаза ароматических _L-аминокислот; AAAH, гидроксилазы ароматических аминокислот; АТФ, аденозинтрифосфат; BH2, дигидробиоптерин; BH4, тетрагидробиоптерин; CBS, цистатионин бета-синтаза; CGL, цистатионин гамма-лиаза; DHFR, дигидрофолатредуктаза; dTMP, тимидинмонофосфат; dUMP, дезоксиуридинмонофосфат; GR, глутатионредуктаза; GSSG, глутатиондисульфид; MAT, метионинденозилтрансфераза; MS, метионинсинтаза; MTHFR, метилтетрагидрофолатредуктаза; NOS, синтаза оксида азота; SAH, S-аденозилгомоцистеиногидролаза; SAHH, S- аденозилгомоцистеиногидролаза; SAM, S-аденозилметионин; SH, серингидроксиметилтрансфераза; THF, тетрагидрофолат; TS, тимидилатсинтаза.

Дефицит пиридоксина нарушает катаболизм триптофана, в результате чего образуется несколько нейротоксичных метаболитов, в том числе хинолиновая кислота. Хинолиновая кислота является мощным и самоподдерживающимся нейротоксином, если не противодействовать ей в мозге.⁴⁶ Она генерирует избыток АФК и гиперстимулирует N-метил-D-аспартатные (NMDA) глутаматные рецепторы, значительно повышая синтез глутамата, ⁴⁷ который затем вызывает апоптоз посредством цитотоксичности, одновременно подавляя способность астроцитов головного мозга удалять избыток глутамата. Как только этот цикл запускается, хинолиновая кислота усиливает собственное высвобождение и высвобождение других нейротоксинов, обеспечивая постоянное воспаление и повреждение головного мозга.

При надлежащей концентрации витамина B6 хинолиновая кислота не является конечным продуктом катаболизма триптофана, NAD⁺, и любое повреждение, вызванное хинолиновой кислотой как естественным побочным продуктом этого процесса, компенсируется двумя нейропротекторными факторами: кинуренином и пиколиновой кислотой. Витамин B6 необходим для ферментов кинуренин-аминотрансферазы и кинуриназы, которые приводят к образованию нейропротекторных соединений: кинуренина или пиколиновой кислоты. Кинуренин блокирует цитотоксическое действие хинолиновой кислоты, блокируя NMDA-рецептор и делая его недоступным для хинолиновой кислоты, в то время как пиколиновая кислота является основным хелатором металлов в мозге. Сам по себе дефицит пиридоксина может вызывать судороги. Однако его роль в преобразовании НАД, которое начинается с пирувата и ацетил-КоА и повторяется на протяжении всего цикла лимонной кислоты, указывает на связь с тиамином. Тот факт, что тиамин, вводимый одновременно с пиридоксином при пиридоксин-зависимых судорогах, в примере 5.23, представленном здесь, а также в других случаях, дополнительно подтверждает эту взаимосвязь.⁴⁹

Переоценка Сложных случаев

Все эти случаи представляют собой относительно распространённые педиатрические проблемы, лечение которых в большинстве случаев не даёт удовлетворительных результатов при использовании медикаментозных препаратов. Многие из них были направлены в Кливлендскую клинику в качестве консультационного центра и не лечились по какому-либо протоколу. Каждый из них представлял собой проблему, требующую клинического решения. КТ-артрография — полезный тест, но только в сочетании с КТ-перфузией. Насколько нам известно, только в передовых лабораториях, выполняющих этот тест, проводится только КТ-артрография. TPPE считается «неспецифичным» и не используется. Опыт доктора Лонсдейла, который провёл тысячи таких тестов, убедительно показывает, что TKA может быть в норме, когда TPPE сильно отклоняется от нормы. Клинический ответ, повышение TKA и снижение TPPE — всё это представляет собой очень объективный анализ клинической ситуации.

Тиамин-зависимые дизавтономии у взрослых

Доктор Лонсдейл работал педиатром в Кливлендской клинике с 1962 по 1982 год, когда проводилось исследование большинства описанных здесь детей. В 1982 году он начал частную практику, специализируясь на диетотерапии, и стал принимать взрослых пациентов, а также детей. Эта работа примечательна тем, что она иллюстрирует более сложную симптоматику у пациентов старшего возраста. Со временем и по мере воздействия стрессовых факторов вегетативные и митохондриальные адаптации становятся всё более выраженными, но их легче распознать как признаки бери-бери.

Нарушения сердечной деятельности и связанные с ними симптомы

Пример из практики 5.24 Прогрессирующая вегетативная нестабильность у 36-летней женщины

36-летняя женщина пожаловалась на перебои в работе сердца. В возрасте 4 лет она переболела коклюшем, а в 5 лет — заболеванием, характеризующимся пятнистой сыпью на верхней части туловища и лице, сопровождающимся высокой температурой и светобоязнью. В возрасте 12 лет у неё наблюдались неадекватные эмоциональные реакции, периодическая диплопия, постоянное слезотечение при чихании и светобоязнь. Впоследствии у неё начались проблемы с учёбой в школе. В возрасте 26 лет её первая беременность прервалась преждевременно. За второй беременностью последовала кровоточащая язва двенадцатиперстной кишки, а за третьей — тромбофлебит.

После местной анестезии в стоматологии с использованием адреналина у неё в течение нескольких часов наблюдались затруднённое дыхание, нерегулярный пульс и гипертония. Затем последовали повторяющиеся приступы учащённого сердцебиения, усталость, непереносимость жары и холода, анорексия и потеря веса. Был эпизод кровохарканья и затруднённого дыхания, а в другой раз она проснулась ночью от учащённого сердцебиения и приступа астмы. Нарушения сердечного ритма лечили дигиталисом. Серия абсцессов зубов сопровождалась постуральной гипотензией, анорексией, вялостью, слабостью и рецидивирующей сердечной аритмией.

Другие симптомы включали ichthyosiform-пятна на коже на локтях и коленях, боль в эпигастрии, запор, дисфагию, охриплость или афонию, бессонницу и необоснованный страх. При поступлении в больницу пациентка была бледной, измождённой, с явной потерей веса, холодными цианотичными конечностями, отёком стоп и болезненностью икр.

Артериальное давление варьировалось от 194/50 до 144/88, а частота пульса увеличилась со 100 ударов в минуту в положении лёжа до 150 в положении стоя. Шум в сердце был вызван митральным стенозом.¹⁶ Анализ мочи за 24 часа показал увеличение общего содержания кетокислот и 196 мг 1-метилгистидина на грамм креатинина (в норме менее 108). После начала приёма поливитаминных добавок у неё возникла тахикардия, за которой последовала брадикардия и нерегулярное сердцебиение. После начала приёма добавок с тиамина гидрохлоридом у неё возникла временная бессонница, но затем общее самочувствие быстро улучшилось, и симптомы исчезли. У членов семьи наблюдались случаи внезапной смерти по неизвестным причинам.⁵⁰

Вопросы для рассмотрения

Клинические характеристики соответствуют диагнозу неполной формы семейной дизавтономии^51,52. Состояние пациента значительно улучшилось после того, как в его рацион были добавлены умеренные дозы тиамина и мультивитамины. В настоящее время известно, что MVP возникает в сочетании с вегетативной дисфункцией.¹⁶

Пример из практики 5.25 Двадцатишестилетняя женщина после лечения препаратом «Гардасил» при дефиците тиамина, синдроме постуральной ортостатической тахикардии, болезни Хашимото и других дизавтономиях

26-летняя женщина, сделавшая прививку «Гардасил» 9 лет назад, страдающая от синдрома постуральной ортостатической тахикардии (СОПТ), синдрома хронической усталости, отёков, проблем с моторикой кишечника, тяжёлой пищевой аллергии и проблем со щитовидной железой, обратилась к доктору Лонсдейлу. До вакцинации она была абсолютно здоровой 18-летней девушкой, которая училась в колледже и занималась бегом на длинные дистанции.

После введения второй дозы вакцины она почувствовала сильную усталость и отёки, у неё развился хронический вирус Эпштейна — Барр, а также другие рецидивирующие вирусы и тиреоидит Хашимото. До обращения к доктору Лонсдейлу она была прикована к постели в течение 3 лет. Её симптомы включали затуманенность сознания, сильные отёки и усталость, учащённое сердцебиение, перепады артериального давления, тревожность, бартонеллёз и пищевую аллергию. Обычные лабораторные исследования показали в основном нормальные показатели, за исключением низкого уровня витамина D и B12 и нарушения метаболизма жирных кислот.

Анализ на транскетолазу показал крайне серьёзный дефицит тиамина. Помимо широкого спектра добавок, она уже принимала витамины C и B, магний и минералы; она принимала до пяти таблеток Allithiamine (TTFD; 250 мг тиамина) в день.

Примерно через 8 недель лечения TTFD у неё заметно уменьшились отёки, повысился уровень энергии и уменьшилась «туманность» в голове. Её лабораторные показатели значительно улучшились. Тиамин, по-видимому, помогал другим добавкам лучше усваиваться. Примечательно, что если она уменьшает дозу тиамина или прекращает его приём, симптомы возвращаются.

Несмотря на значительное улучшение состояния, пациентка оценивает своё выздоровление примерно на 85% и продолжает бороться с синдромом постуральной ортостатической тахикардии, пищевой аллергией и тревожностью. Недавнее генетическое тестирование выявило несколько мутаций в генах транспорта тиамина SLC.

Вопросы для рассмотрения

Подробности этого случая были сообщены доктору Лонсдейлу по электронной почте. После 4 лет безуспешного лечения мать провела собственное исследование и пришла к выводу, что у её дочери была бери-бери. Ей удалось получить результаты исследования транскетолазы эритроцитов, которые подтвердили дефицит тиамина и позволили предположить, что ПОТР, от которого страдала её дочь, маскировался под бери-бери. Можно лишь предположить, что эта удивительная взаимосвязь представляет собой вакцинацию как неспецифический стрессовый фактор, накладывающийся на дефицит тиамина, что приводит к клинически выраженному дефициту тиамина.

Усталость как основная жалоба

Пример из практики 5.26 Сильная усталость у 77-летней женщины

77-летняя женщина жаловалась на сильную усталость, из-за которой она засыпала за рулём. Кроме того, она страдала от утреннего головокружения и запоров и обратилась за помощью к доктору Лонсдейлу и его коллегам. Среди дополнительных симптомов были повышенное внутриглазное давление в одном глазу, постоянная потребность в добавках с трийодтиронином,и остеопороз. Тестирование показало, что TKA в норме, но TPPE (18%) в норме, что указывает на лёгкий дефицит тиамина. Ей назначили поливитамины, 3 г аскорбиновой кислоты (для улучшения работы кишечника), 300 мг магния/калия/аспартата, 250 мг кальция и 166 мг магния в комбинированной таблетке, которую нужно принимать перед сном, 5 мг фитонадиона (витамина K1), 200 мг липоевой кислоты и 150 мг TTFD.

Через 2 месяца лечения пациентка сообщила о повышении уровня энергии и некотором ослаблении симптомов, но анализы показали снижение уровня TKA и повышение уровня TPPE. Через 3 месяца лечения её лабораторные показатели продолжали ухудшаться, и ей вводили питательные вещества внутривенно. Впоследствии уровень TPPE снизился до 3%.

Пример из практики 5.27 Мужчина 56 лет с жалобами на усталость, сильные мышечные спазмы и периодические боли в нижней части живота при физической нагрузке

В клинику доктора Лонсдейла обратился 56-летний мужчина с 15-летней историей легко растяжимых мышц и сильных спазмов лучезапястного сустава при физических нагрузках. Клиническое обследование выявило, что он долгое время неправильно питался, употребляя сладости и простые углеводы. Анализ показал аномальные значения TPPE. Ему были назначены поливитаминные добавки, в том числе TTFD и магний/калий/аспартат. Через два месяца, несмотря на улучшение показателей TPPE, симптомы оставались тревожными. Питательные вещества вводились внутривенно, после чего симптомы исчезли, а лабораторные показатели нормализовались. После прекращения внутривенного введения препаратов симптомы вернулись, а показатели TKA начали повышаться, хотя TPPE оставался в норме.

Пример из практики 5.28 Женщина 72 лет с повторяющимися симптомами гриппа после физической нагрузки

Как по часам, каждые 2 недели после занятий кадрилью у этой пациентки возникали типичные симптомы гриппа, включая жар, озноб, тошноту и усталость. Каждый эпизод длился примерно 4 дня. Она выздоравливала, но после занятий танцами симптомы возвращались. Анализы показали дефицит тиамина и гемоконцентрацию. После лечения внутривенными витаминами, в том числе тиамином, эти повторяющиеся эпизоды прекратились, и она смогла возобновить занятия кадрилью. Гемоконцентрация вернулась к норме. Был сделан вывод, что дефицит тиамина вызвал псевдогипоксию, которая повлияла на датчики кислорода в стволе головного мозга. Физическая активность вызвала эффект, аналогичный горной болезни.

СЕМЕЙНАЯ ДИЗАВТОНОМИЯ И ЭПИГЕНЕТИКА

Хотя в этой главе основное внимание уделяется функциональным дизавтономиям, при которых наблюдается дефицит тиамина и митохондриальная дисфункция, новые данные свидетельствуют о том, что на наследственные дизавтономии также может влиять доступность питательных веществ. В частности, механизмы, участвующие в распространении мутаций, вызывающих наследственные дизавтономии, соответствуют наличию и отсутствию питательных кофакторов в сочетании со стрессовыми факторами, которые напрямую влияют на дыхательную способность митохондрий. В свете этих открытий представляется целесообразным рассмотреть наследственные дизавтономии и молекулярные механизмы, выявленные в последние годы.

Семейная Дизавтономия

Семейная дизавтономия — это аутосомно-рецессивная мутация, которая встречается у людей ашкеназского еврейского происхождения с частотой 1 случай на 3700.⁵³ Первичное нарушение при этом заболевании вызвано точечной мутацией в гене IKBKAP (ингибитор гена энхансера каппа-легкого полипептида в В-клетках), которая влияет на сплайсинг IKAP, также называемого удлиняющими белками (ELP).⁵⁴ Ошибка сплайсинга приводит к аномальному развитию и выживанию афферентных сенсорных нейронов. ⁵⁵ Семейная дизавтономия проявляется в младенчестве и считается заболеванием с высоким уровнем смертности, вероятно, вызванным необычной восприимчивостью к инфекциям, а также внезапной смертью. С момента первого описания Конрадом Милтоном Райли и Ричардом Лоуренсом Дэем в 1949 году симптомы были подробно описаны в литературе. Анализ симптомов позволяет предположить, что они схожи с симптомами функциональной дизавтономии и отличаются только степенью тяжести и масштабом патологии. Симптомы семейной дизавтономии включают следующее:

• Сбой общего роста организма, несмотря на нормальный уровень гормона роста.
• Трудности с кормлением, удушье и нарушение глотания в сочетании с отставанием в развитии.
• Сильная рвота, приводящая к потере сознания, возможно, вызвана сбоями в работе ствола головного мозга и ретикулярной системы, хотя могут быть задействованы и другие механизмы мозга.
• Отсутствие грибовидных сосочков и вкусовых рецепторов на языке. Считается, что это связано с трофическим нарушением при вегетативной денервации.
• Чрезмерное потоотделение, особенно на голове во время сна.
• Неспособность вырабатывать слёзы. Это также является холинергической функцией и подтверждает, что повреждение связано с центральным управлением системой, а не с синтезом периферического нейромедиатора.
• Вазомоторная нестабильность с частыми, но преходящими высыпаниями в виде крапивницы во время еды или волнения; это явление наблюдается у многих внешне здоровых, но «нервных» людей.
• Безразличие к боли.
• Отсутствие глубоких сухожильных рефлексов.
• Неадекватные эмоциональные реакции (у детей старшего возраста).
• Высокая распространенность сколиоза.

Симптомы семейной дизавтономии также схожи с симптомами митохондриального заболевания, например, подострой некротической энцефалопатии Лея — заболевания, при котором патология чётко выражена в стволе головного мозга и верхних отделах спинного мозга, но имеет митохондриальное происхождение. Хотя митохондрии ещё не были напрямую связаны с семейной дизавтономией, взаимодействие между ядерной и митохондриальной ДНК требует рассмотрения этого вопроса, и новые исследования подтверждают такую возможность.

Молекулярные компоненты семейной дизавтономии

Напомним из главы 3, что большинство из примерно 1500 белков, необходимых для нормального функционирования митохондрий, транскрибируются ядерными генами и транслируются в цитозоле клетки, прежде чем попасть в митохондрии⁵⁶. Это условная взаимность, если учесть, что процессы транскрипции и трансляции сами по себе зависят от АТФ. Изучая IKBKAP, ген, кодирующий белки IKAP/ELP⁵⁷, ответственные за семейную дизавтономию, мы обнаружили, что белки IKAP/ELP играют важнейшую роль в клеточной реакции на стресс, особенно на нехватку питательных веществ, а также на температурные и химические стрессы. Помимо этого, они участвуют в транскрипции/ремоделировании хроматина, подавлении теломер, передаче сигналов о повреждении ДНК и делении клеток.⁵⁸ Другими словами, белки IKAP/ELP вносят значительный вклад в то, что исследователи называют митохондриальным регуломом, выступая в качестве «экологических» датчиков, которые реагируют на эпигенетические модификации и влияют на них. Хотя механизмы до конца не изучены, по крайней мере в клеточной линии HeLa, белковый комплекс ELP напрямую влияет на передачу сигналов в митохондриях.⁵⁹ Кроме того, исследователи выявили как ферментативные,⁶⁰ и неферментативные ⁶¹ митохондриальные процессы, регулируемые белковым комплексом ELP, в основном связаны с его ролью в процессах ацетилирования лизина.

Наиболее примечательно для наших целей то, что способность IKAP/ELP распознавать стресс, связанный с питанием/голоданием, расширяет возможности, по крайней мере с точки зрения эволюции, и позволяет предположить, что ошибка сплайсинга возникла в ответ на ограничения в питании и может быть устранена путём изменения этих условий. Действительно, некоторые исследования показывают, что это так. В частности, изофлавоны сои генистеин и дайдзеин (фитоэстрогены), а также токотриенол (витамин Е), флавоноид эпигаллокатехингаллат (EGCG; антиоксидант, содержащийся в зелёном чае⁶²) и растительный цитокин кинетин (компонент кокосового молока⁶³) благоприятно влияют на сплайсинг IKBKAP в клетках, полученных из пациентов с семейной дизавтономией. То есть эти соединения по отдельности или вместе увеличивают соотношение белков дикого типа к мутировавшим белкам.⁶⁴ Сочетание EGCG и генистеина восстановило соотношение белков дикого типа к мутировавшим белкам, аналогичное соотношению в нормальных клетках.

Хотя это и не связано напрямую с тиамином, представление о том, что соединения, содержащиеся в потребляемых продуктах, регулируют транскрипционную активность белков, участвующих в распознавании питательных веществ, напрямую или косвенно связанных с функциями митохондрий, указывает на то, что процессы, которые мы раньше считали запрограммированными, могут быть изменены. Не так уж сложно предположить, что могут существовать и другие питательные вещества, способные поддерживать здоровое развитие и/или функционально устранять генетические ошибки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У многих врачей сложилось впечатление, что витамины можно использовать только в том случае, если есть дефицит питательных веществ в рационе или генетическая предрасположенность, связанная со способностью витамина связываться с ферментом. Цбинден сообщил о 696 опубликованных статьях, в которых терапия тиамином применялась при более чем 230 различных заболеваниях с разной степенью успеха.⁶⁵ Эта информация, важная для здоровья миллионов людей, была забыта до относительно недавнего времени, когда витамины вновь появились в медицинской прессе благодаря своей истинной терапевтической ценности. Поскольку многие различные диагностированные заболевания иногда реагировали на введение тиамина как на единое целое, это противоречило существующей медицинской модели заболеваний. Поскольку исцеление — это функция самого организма, всё, что ему требуется, — это энергия, и, по-видимому, необходима новая модель заболеваний. Мы показали, что дефицит тиамина или всё, что влияет на гомеостаз тиамина, снижает синтез энергии, в первую очередь влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и сердце.

ССЫЛКИ

1. Кларк В.Л., Круз Дж.А. Клинические методы: сбор анамнеза, физикальное и лабораторное обследование. JAMA 1990;264(21):2808–9.
2. Ди Лео Р., Мусумечи О., де Грегорио К., Рекуперо А., Гримальди П., Мессина К., Коглиторе С., Вита Г., Тоскано А. Доказательства вегетативных нарушений сердечно-сосудистой системы при митохондриальных заболеваниях. J Neurol 2007;254(11):1498–503.
3. Аксельрод Ф.Б., Челимски Г.Г., Виз-Майер Д.Э. Вегетативные расстройства у детей. Педиатрия 2006;118(1):309–21.
4. Парсонс Т., Веймер Л., Энгельстад К., Линкер А., Баттиста В., Вэй Й., Хирано М., ДиМауро С., Дэррил К., Кауфман П. Вегетативные симптомы у носителей мутации митохондриальной ДНК m. 3243A>G. Arch Neurol 2010;67(8):976–9.
5. Уильямс Р.Д., Мейсон Х.Л., Пауэр М.Х., Уайлдер Р.М. Вызванный дефицит тиамина (витамина B1) у человека: связь между недостатком тиамина и развитием биохимических нарушений и полинейропатии. Arch Intern Med 1943;71(1):38–53.
6. Симадзоно Н., Кацура Э. Обзор японской литературы о бери-бери и тиамине. 1965.
7. МакКэндлесс Д.В., Шенкер С. Энцефалопатия при дефиците тиамина: исследования внутримозговых механизмов. J Clin Invest 1968;47(10):2268.
8. Фатталь-Валевски А. Тиамин (витамин B1). J Evid Based Complement Altern Med 2011;16(1):12–20.
9. Ирвин Дж. Б. Естественный способ избежать проблем во время беременности: связь между токсикозом и тиамином. Издательство «Аслан», 2008.
10. Пакал Л., Томандл Й., Свояновски Й., Крусова Д., Штепанка С., Регорова Й., Ольшовски Й., Белобрадкова Й., Танхаузерова В., Томандлова М., Мужик Й. Роль уровня тиамина и генетической вариабельности транскетолазы и других ферментов пентозофосфатного цикла в прогрессировании диабетической нефропатии. Nephrol Dial Transpl 2011;26(4):1229–36.
11. Мартин П.Р., Синглтон К.К., Хиллер-Штурмхофель С. Роль дефицита тиамина в развитии алкогольной болезни мозга. Alcohol Res Health 2003;27(2):134–42.
12. Навио Р.К. Метаболические особенности реакции клеток на опасность. Митохондрия 2014;16:7–17.
13. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, вызванная витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
14. Хигашимото Т., Болдуин Э.Э., Голд Дж.И., Боулз Р.Г. Рефлекторная симпатическая дистрофия: сложный региональный болевой синдром I типа у детей с митохондриальной болезнью и материнской наследственностью. Arch Dis Child 2008;93.
15. Стайрес К.С. Феномен дизавтономии и пролапс митрального клапана. J Am Acad Nurse Pract 1994;6(1):11–5.
16. Коглан Х.С., Фарес П., Коули М., Копли Д., Джеймс Т.Н. Дизавтономия при пролапсе митрального клапана. Am J Med 1979;67(2):236–44.
17. Тейлор Р.В., Тернбулл Д.М. Мутации митохондриальной ДНК при заболеваниях человека. Nat Rev Genet 2005;6(5):389–402.
18. Гиллемино С., Элдридж Ф.Л., Демент У.К. Бессонница с апноэ во сне: новый синдром. Science 1973;181(4102):856–8.
19. Парик Н., Флейшер Д.Р., Абелл Т. Синдром циклической рвоты: что нужно знать гастроэнтерологу. Am J Gastroenterol 2007;102(12):2832–40.
20. Боулз Р.Г., Пауэрс А.Л., Адамс К. Синдром циклической рвоты плюс. J Child Neurol 2006;21(3):182–9.
21. Боулз Р.Г., Уильямс Дж.К. Митохондриальная болезнь и синдром циклической рвоты. Dig Dis Sci 1999;44(Приложение 8):103S–7S.
22. Боулз Р.Г., Адамс К., Ли Б.У.К. Материнское наследование при синдроме циклической рвоты. Am J Med Genet Part A 2005;133(1):71–7.
23. Абелл Т.Л., Адамс К.А., Боулз Р.Г., Бусварос А., Чонг С.К.Ф., Флейшер Д.Р., Хаслер У.Л., Хайман П.Е., Иссенман Р.М., Ли Б.У.К., Линдер С.Л. Синдром циклической рвоты у взрослых. Neurogastroenterol Motil 2008;20(4):269–84.
24. Флейшер Д.Р., Горнович Б., Адамс К., Бёрч Р., Фельдман Э.Дж. Синдром циклической рвоты у 41 взрослого: заболевание, пациенты и проблемы лечения. BMC Med 2005;3(1):1.
25. Каул А., Каул К.К. Синдром циклической рвоты: функциональное расстройство. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2015;18(4):224–9.
26. То Дж., Иссенман Р.М., Камат М.В. Оценка нейрокардиологических сигналов у детей с синдромом циклической рвоты с помощью спектрального анализа мощности вариабельности сердечного ритма. J Pediatr 1999;135(3):363–6.
27. Боулз Р.Г. Высокая эффективность лечения синдрома циклической рвоты с помощью комбинации коэнзима Q10, L-карнитина и амитриптилина, серия случаев. BMC Неврология 2011;11(1):1.
28. Гордон Э.Э., Янушко Д.М., Кауфман Л. Критический обзор синдрома мышечной скованности. Am J Med 1967;42(4):582–99.
29. Игберг С., Насс К., Эрикссон М., Страннехейм Х., Леско Н., Барбаро М., Вибом Р., Ванг С., Веделл А., Викстрём Р. Заболевание базальных ганглиев, чувствительное к биотину и тиамину, — важный дифференциальный диагноз у младенцев с тяжёлой энцефалопатией. Eur J Paediatr Neurol 2016;20(3):457–61.
30. Дахия К., Тивари А.Д., Шанкар В., Харб С., Данкхар Р. Антиоксидантный статус при неонатальной желтухе до и после фототерапии. Indian J Clin Biochem 2006;21(1):157–60.
31. Виджайан Н., Дрейфус П.М. Посттравматическая дисрегуляторная цефалгия: клинические наблюдения и лечение. Arch Neurol 1975;32(10):649–52.
32. Купер Дж. Р., Итокава Ю., Пинкус Дж. Х. Дефицит тиаминтрифосфата при подострой некротической энцефалопатии. Science 1969;164(3875):74–5.
33. Бласс Дж. П., Гибсон Дж. Э. Нарушение работы фермента, требующего тиамина, у пациентов с синдромом Вернике-Корсакова. N Engl J Med 1977;297(25):1367–70.
34. Беннетт Т., Эванс Д., Хэмптон Дж. Р., Хоскинг Д. Дж. Аномальные сердечно-сосудистые рефлексы у пациентов с вегетативной нейропатией. J Physiol 1975;246(2):47P.
35. IVY HK. Потеря натрия почками и бронхогенная карцинома: ассоциированная вегетативная нейропатия. Arch Intern Med 1961;108(1):47–55.
36. Лонсдейл Д. Рецидивирующая фебрильная лимфаденопатия, леченная большими дозами витамина B1: отчет о двух случаях. Dev Pharmacol Ther 1979;1(4):254–64.
37. Ишимару Т., Ята Т., Хатанака-Икено С. Гемодинамическая реакция лобной коры головного мозга, вызванная внутривенным введением пропионилдисульфида тиамина. Chem Senses 2004;29(3):247–51.
38. Кэннон У.Б. «Смерть от вуду». Психосоматическая медицина 1957; 19(3):182–90.
39. Карсон Н.А., Касуорт Д.К., Дент К.Э., Филд К.М.Б., Нил Д.В., Уэстолл Р.Г. Гомоцистинурия: новая врожденная метаболическая патология, связанная с умственной отсталостью. Arch Dis Child 1963;38(201):425.
40. Голл Дж. Э. Клиническое значение ферментативной диагностики: гомоцистинурия. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1973;10(4):247–51.
41. Лежен Ж. О механизме умственной отсталости при хромосомных заболеваниях. Hereditas 1977;86(1):9–14.
42. Леманн М., Регланд Б.О.Р., Бленнов К., Готфриз К.Г. Лечение витаминами B12-B6-фолиевой кислотой улучшает функцию гематоэнцефалического барьера у пациентов с гипергомоцистеинемией и лёгкими когнитивными нарушениями. Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16(3):145–50.
43. Зиссе-Бурри Д.К., Беллак К.Л., Лейб С.Л., Виттвер М. Витамин B6 снижает апоптоз гиппокампа при экспериментальном пневмококковом менингите. BMC Infect Dis 2013;13(1):1.
44. Стоклер С., Плечко Б., Госп С.М., Коултер-Мэки М., Коннолли М., ван Карнебек К., Мерджимек-Махмутоглу С., Хартманн Х., Шарер Г., Струйс Э., Тейн И. Зависимая от пиридоксина эпилепсия и дефицит антуквитина: клинические и молекулярные характеристики и рекомендации. Рекомендации по диагностике, лечению и наблюдению. Mol Genet Metab 2011;104(1):48–60.
45. Кеннеди Д.О. Витамины группы B и мозг: механизмы, дозировка и эффективность — обзор. Nutrients 2016;8(2).
46. Зингер А., Барсия С., Эрреро М.Т., Гильмен Г.Дж. Участие нейровоспаления и кинуренинового пути в развитии болезни Паркинсона. Parkinson’s Dis 2011;2011.

45. Баумайстер Ф.А., Шин Ю.С., Эггер Дж., Гселл В. Глутамат при пиридоксин-зависимой эпилепсии: Концентрация нейротоксичного глутамата в спинномозговой жидкости и ее нормализация с помощью пиридоксина. Педиатрия 1994;94(3):318–21.

48. Пол Л., Юланд П.М., Селхуб Дж. Механистическая точка зрения на взаимосвязь между пиридоксаль-5′-фосфатом и воспалением. Nutr Rev 2013;71(4):239–44.
49. Альфадель М., Сиррс С., Уотерс П.Дж., Шейтц А., Струйс Э., Коултер-Маки М., Стоклер-Ипсироглу С. Вариативность фенотипа у двух сестер с зависимой от пиридоксина эпилепсией. Can J Neurol Sci 2012;39(04):516–9.
50. Лоуэн Б., Верриер Р.Л., Рабиновиц С.Х. Нервные и психологические механизмы и проблема внезапной сердечной смерти. Am J Cardiol 1977;39(6):890–902.
51. Пирсон Дж., Аксельрод Ф., Дансис Дж. Современные представления о дизавтономии: невропатологические нарушения. Ann N Y Acad Sci 1974;228(1):288–300.
52. Райли К.М., Мур Р.Х. Семейная дизавтономия, отличающаяся от родственных заболеваний. Отчеты о случаях и обсуждение современных концепций. Педиатрия 1966;37(3):435–46.
53. Дитрих П., Юэ Дж., Шуй Э., Драгацис И. Делеция 20-го экзона гена семейной дизавтономии Ikbkap у мышей вызывает задержку развития, сердечно-сосудистые дефекты и раннюю эмбриональную летальность. PLoS One 2011;6(10):e27015.
54. Рубин Б.Ю., Андерсон С.Л. Молекулярная основа семейной дизавтономии: обзор, новые открытия и их значение для направленной терапии. Нейромолекулярная медицина 2008;10(3):148–56.
55. Норклифф-Кауфман Л., Слаугенхаут С.А., Кауфман Х. Семейная дизавтономия: история, генотип, фенотип и трансляционные исследования. Prog Neurobiol http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobio.2016.06.003.
56. Стюарт Дж. Б., Чиннери П. Ф. Динамика гетероплазмии митохондриальной ДНК: влияние на здоровье и болезни человека. Nat Rev Genet 2015;16(9):530–42.
57. Андерсон С.Л., Коли Р., Дейли И.У., Кичула Э.А., Рорк М.Дж., Вольпи С.А., Экштейн Дж., Рубин Б.Й. Семейная дизавтономия вызвана мутациями гена IKAP. Am J Human Genet 2001;68(3):753–8.
58. Тигано М., Руотоло Р., Даллабона К., Фонтанези Ф., Барриентос А., Доннини К., Оттонелло С. Зависимая от элонгатора модификация цитоплазматической тРНК LysUUU необходима для функционирования митохондрий в условиях стресса. Nucleic Acids Res 2015:gkv765.
59. Бартон Д., Брает Ф., Марк Дж., Овервол Р., Гардинер Дж. ELP3 локализуется в митохондриях и богатых актином доменах на краях клеток HeLa. Neurosci Lett 2009;455(1):60–4.
60. Стилджер К.Л., Салливан У.Дж. Лизин-ацетилтрансфераза удлиняющего белка 3 (Elp3) — это митохондриальный белок с хвостовым якорем у Toxoplasma gondii. J Biol Chem 2013;288(35):25318–29.
61. Вагнер Г.Р., Пейн Р.М. Широко распространенное и независимое от ферментов Nε-ацетилирование и Nε-сукцинилирование белков в химических условиях матрикса митохондрий. J Biol Chem 2013;288(40):29036–45.
62. Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, Wang CZ. Эпигаллокатехингаллат (EGCG) — наиболее эффективный полифенол, предотвращающий рак, в зелёном чае. Nutrients 2012;4(11):1679–91.
63. Ге Л., Йонг Дж. В. Х., Го Н. К., Чиа Л. С., Тан С. Н., Онг Э. С. Идентификация кинетина и кинетин-рибозида в кокосовой (Cocos nucifera) воде с помощью комбинированного подхода, включающего жидкостную хроматографию — тандемную масс-спектрометрию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и капиллярный электрофорез. J Chromatogr B 2005;829(1):26–34.
64. Андерсон С.Л., Лю Б., Цю Дж., Стурм А.Дж., Шварц Дж.А., Питерс А.Дж., Салливан К.А., Рубин Б.Й. Восстановление уровней белка IKAP, кодируемого IKBKAP, в клетках, полученных из пациентов с семейной дизавтономией, с помощью нутрицевтиков. Mol Nutr Food Res 2012;56(4):570–9.
65. Збинден Г. Терапевтическое применение витамина B1 при заболеваниях, отличных от бери-бери. Ann N Y Acad Sci 1962;98(2):550–61.

ГЛАВА 6

Высококалорийное недоедание и его влияние на здоровье

Содержание

• Высококалорийное недоедание: другой вид митохондриального стресса 
• От очевидных до не столь очевидных признаков высококалорийного недоедания 
• Ожирение, сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания 
• Высококалорийное недоедание, Варбург и рак: адаптивные механизмы в энергетике
• Гомеостаз 
• Расстройства аутистического спектра, Сахар и тиамин 
• Активность транскетолазы 
• Эффект тиаминпирофосфата 
• Вопросы для рассмотрения 
• Тиамин при синдроме внезапной детской смерти 
• Вопросы для рассмотрения 
• Тиамин при гипоксии и повреждении красных кровяных телец 
• Тиамин при нарушениях менструального цикла и репродуктивной функции 
• Тиамин при нейродегенеративных заболеваниях 
• Тиамин в акушерстве 
• Высококалорийное недоедание и дефицит тиамина: клинические случаи 
• Эозинофильный эзофагит 
• Заболевания кожи: крапивница, ангионевротический отёк и дерматит 
• Вопросы для рассмотрения 
• Повторные инфекции, иммунитет и аутоиммунные заболевания у пациентов с дизавтономией 
• Вопросы для рассмотрения 
• Вопросы для рассмотрения 
• Заключение 
• Список литературы 

В предыдущих главах мы рассматривали функции нормальной вегетативной нервной системы и приводили некоторые литературные источники, в которых описывались клинические проявления вегетативной дисфункции. В настоящее время нет доказательств того, что вегетативная дисфункция является предшественником конкретного заболевания или просто сопутствующим явлением. Однако мы видели, что она проявляется во многих, казалось бы, совершенно не связанных между собой болезненных состояниях, и было бы разумно попытаться прояснить этот вопрос. Интересно, что Селье начал свои исследования из-за очень простого и очевидного факта. Будучи студентом-медиком, он заметил и был впечатлен тем фактом, что все люди с различными заболеваниями, которых показывали его классу, выглядели одинаково. Короче говоря, все они выглядели «больными».

Подобно Ньютону, который задавался вопросом, почему яблоко падает, Селье спрашивал себя, почему этот внешний вид должен быть таким же и каков может быть механизм, лежащий в его основе. Человечество время от времени делает гигантские шаги в понимании, делая такие простые и очевидные наблюдения и изучая их, а не просто принимая их как необъяснимые факты жизни. Подобно Селье, мы тоже должны искать общие черты. Мы должны искать закономерности, лежащие в основе таксономических различий, и задавать самый главный вопрос: что является причиной этого? Когда мы прослеживаем множество нарушенных молекулярных процессов, связанных с каждым заболеванием, до их истоков, мы приходим к митохондриям. Митохондрии, контролируя клеточный метаболизм, находятся в центре всех заболеваний, иногда инициируя их, а иногда просто адаптируясь и реагируя на болезнетворную среду. В любом случае митохондрии контролируют регуляторные функции, которые определяют, будут ли клетки жить или погибнут, и каким образом.^1,2 Они управляют метаболической реакцией на опасность для клеток^3,4 и поэтому представляют собой как начало, так и конец заболевания. Поскольку вегетативная нервная система регулирует реакции более высокого порядка на сигналы об опасности для клеток, не будет лишним предположить, что вегетативные нарушения при различных заболеваниях являются маркерами митохондриального дисбаланса. Поэтому, задаваясь самым простым вопросом — почему при разных заболеваниях все пациенты выглядят «больными или нездоровыми?» — мы видим самый очевидный ответ: нарушение функций митохондрий. Именно эта схожесть проявлений болезни на фоне калейдоскопа разрозненных симптомов приводит нас к тому, где мы находимся сейчас, — на перепутье, где мы должны сделать выбор между тем, чтобы добавить ещё одну таксономическую категорию к постоянно растущему списку заболеваний, или выйти за рамки таксономии и искать общие черты среди различий.

В предыдущих главах мы описали обширные потребности в питательных веществах, необходимых для функционирования митохондрий, вегетативный хаос, возникающий при нарушении окислительного метаболизма, и клинические случаи, которые иллюстрируют и то, и другое. Здесь мы хотели бы подробнее остановиться на одной из наиболее распространённых, но редко признаваемых причин нарушения окислительного метаболизма: высококалорийном недоедании. Несмотря на десятилетия исследований, ⁵ всякий раз, когда неразумное питание называют причиной плохого самочувствия, его неизбежно отвергают как нечто «ненаучное» и шарлатанство, которым занимаются только «эти чудаковатые сторонники альтернативной медицины». ^6,7 В результате пациенты и их врачи рассматривают возможность диетического лечения и нутритивной терапии только после того, как все другие методы лечения будут исчерпаны. Даже в этом случае это считается своего рода «авоськой» и последней попыткой спасти безнадёжную ситуацию. Когда это срабатывает и состояние пациента улучшается, реальные механизмы, с помощью которых питательные вещества влияют на активность ферментов, игнорируются в пользу эффекта плацебо или какого-то другого когнитивно диссонирующего магического мышления. Как мы утверждали на протяжении всей этой книги, мы считаем, что подход должен быть прямо противоположным. В первую очередь следует рассмотреть возможность коррекции рациона питания и приема питательных веществ, особенно тех, которые воздействуют на митохондрии, а лекарства следует использовать гораздо реже.

Высококалорийное неполноценное питание: другой вид митохондриального стресса

Общей темой всех представленных на данный момент тематических исследований является наличие высококалорийного недоедания. В отличие от недоедания, вызванного абсолютным дефицитом пищи, при котором наблюдается одновременное отсутствие как калорий, так и микроэлементов, при высококалорийном недоедании избыток калорий соответствует дефициту некалорийных питательных веществ, одновременно перегружая митохондрии, которые перерабатывают углеводы в АТФ и выводят токсины, поступающие с пищей ежедневно. При высококалорийном недоедании организм дополнительно подвергается стрессу из-за избытка сахара, трансжиров и химических веществ, используемых для выращивания, обработки и хранения современных продуктов питания. Таким образом, этот тип недоедания наносит организму тройной удар: серьёзная метаболическая перегрузка в сочетании с чрезмерной потребностью в детоксикации при отсутствии питательных веществ для выполнения этих задач. В результате снижается эффективность метаболизма и гибкость организма, ⁸ что делает человека более восприимчивым к болезням в условиях дополнительного стресса.

На самом базовом уровне не хватает энергии для поддержания основных функций, формирования иммунного ответа и выведения токсинов.^9,10 Это может объяснять, почему симптомы дизавтономии возникают и/или усиливаются при незначительных заболеваниях или в сочетании с медикаментозными препаратами и реакциями на вакцины.¹¹ По мере перераспределения ресурсов доступность энергии становится непостоянной, и эта непостоянность приводит к вегетативному хаосу, характерному для дизавтономии. То, как и где проявляется этот дефицит энергии, уникально для каждого человека, но сам факт его проявления не следует считать уникальным. Мы бы ожидали не меньшего хаоса из-за перебоев с электричеством в нашей энергосистеме, но почему-то ожидаем, что человеческая энергосистема будет поддерживать гомеостаз в условиях ограниченных ресурсов и многочисленных факторов стресса. Это в лучшем случае нелогично.

Таким образом, употребление в пищу продуктов с высоким содержанием калорий и низким содержанием питательных веществ снижает способность митохондрий к окислительному метаболизму, запуская защитные механизмы, которые в конечном итоге наносят вред здоровью и выживанию.¹² Окислительный стресс является ключевым компонентом современных заболеваний¹³, и возникающее в результате повреждение не оставляет в покое ни одну ткань. В мозге и сердце метаболический гомеостаз имеет решающее значение, и именно поэтому мы наблюдаем явный дефицит тиамина в этих системах, особенно по мере прогрессирования и хронизации заболеваний. Однако мы должны помнить, что, несмотря на явные нарушения в энергетике мозга и сердца, они остаются частью более масштабного и многоуровневого процесса энергетической компенсации.

На молекулярном уровне, где тиамин и другие питательные вещества регулируют энергетические возможности, окислительная недостаточность напоминает аноксические/ишемические повреждения.¹⁴ Отсутствие питательных веществ¹⁵ само по себе, но особенно в сочетании с хроническим воздействием токсичных веществ, запускает гомеостатические каскады, такие как экспрессия индуцируемого гипоксией фактора^16,17, которые проявляются в виде биохимических нарушений там, где это позволяет сочетание генетики и эпигенетики. Следует признать, что мы можем нарушить функционирование митохондрий множеством других способов. Многие, если не все, фармацевтические препараты, например, повреждают митохондрии.¹⁸ Однако, независимо от того, откуда исходит вред, конечным общим результатом является снижение окислительной способности¹⁹, и до тех пор, пока окислительная способность не будет восстановлена, любой терапевтический подход, не затрагивающий эту функцию, следует считать в лучшем случае вспомогательным.

ОТ ОЧЕВИДНЫХ ДО НЕОЧЕВИДНЫХ ПРИЗНАКОВ КАЛОРИЙНОГО НЕДОСТАТКА

Ожирение, сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания

Уровень ожирения — одна из самых тревожных тенденций современности, которая считается причиной целого ряда заболеваний, от диабета 2-го типа до сердечно-сосудистых заболеваний и множества других нарушений обмена веществ. На первый взгляд, ожирение — это простая математическая задача: слишком много калорий поступает в организм и недостаточно расходуется. Однако, если копнуть немного глубже, мы увидим, что, хотя эта базовая арифметика объясняет процент случаев, она не объясняет все случаи. Точно так же вес как абсолютный показатель вероятности заболевания в лучшем случае вводит в заблуждение. Действительно, дополнительный вес служит защитой от смертности по всем причинам²⁰, что говорит о том, что накопление жира само по себе не является механизмом развития болезни как таковой. Более того, это может быть защитным механизмом^21,22. Аналогичным образом, люди с нормальным весом²³ и даже худые составляют 21% от общего числа людей с диабетом 2-го типа²⁴, что говорит о том, что вес не является единственным фактором, способствующим развитию диабета 2-го типа. Скорее, определяющим фактором является метаболическое здоровье²⁵ или, точнее, метаболическая гибкость²⁶

Метаболическая гибкость — это сочетание факторов, внешних и внутренних, которые позволяют человеку адаптироваться к изменениям в доступности энергии. Можно утверждать, что метаболическая негибкость неизбежно приводит к дизавтономии, особенно в сочетании с высококалорийным недоеданием, независимо от того, проявляется ли оно в виде набора веса или нет. Таким образом, в той мере, в какой избыточное количество продуктов с высоким содержанием химических веществ, не содержащих питательных веществ, ограничивает поступление молекулярного кислорода и активирует компенсаторные механизмы, такие как анаэробный метаболизм, заболевания, которые обычно связывают только с избыточным весом, правильнее было бы рассматривать как признаки метаболической негибкости с ожиданием компенсаторных реакций со стороны вегетативной нервной системы. Вегетативные компенсаторные реакции слишком часто рассматриваются как отдельные патологические процессы, такие как сопутствующая усталость, ²⁷ невропатии, ^28,29 гормональные нарушения, ³⁰ когнитивные нарушения, ^31,32 и лабильность настроения.³³ С этой точки зрения вес больше не является проблемой. Это больше не отдельная таксономическая категория на нашей диагностической шкале. Вместо этого статус питательных веществ, который позволяет митохондриям дышать и перерабатывать макронутриенты, становится более важным, потому что именно он определяет метаболическое здоровье и гибкость. Благодаря этому простому изменению точки зрения мы начинаем видеть, что «болезненное поведение» по Селье одинаково, несмотря на совокупность разрозненных симптомов. Что ещё более важно, мы открываем реальную возможность излечения болезни, а не просто устранения симптомов.

При диабете 2-го типа, в частности, часто наблюдается дефицит тиамина и других питательных веществ.³⁴ Одно исследование показало, что у 72% и 64% диабетиков 1-го и 2-го типа соответственно наблюдался дефицит тиамина.³⁵ Постоянное состояние гипергликемии приводит к накоплению триозофосфатов из-за нарушения зависящего от тиамина пути выведения.³⁶ Для выведения триозофосфатов требуется транскетолаза, содержащая тиамин, в пентозофосфатном пути. Дефицит тиамина также ограничивает поступление глюкозы и жиров в организм из-за его роли в пируват-трансацетилазном цикле, ^37,38 фермента HACL1, ³⁹ и абсолютной потребности в тиамине для клеточного дыхания — потребления молекулярного кислорода. ⁴⁰ Другими словами, избыток сахаров и обработанных пищевых продуктов, а также отсутствие необходимых питательных веществ препятствуют митохондриальной переработке, ограничивая выработку энергии.⁴¹ Это одновременно препятствует детоксикации, ⁴² вызывая образование активных форм кислорода (АФК), ⁴³ воспалительные процессы ⁴⁴ и нарушение иммунной функции. ⁴⁵ Примечательно, что сильный стресс, например травма или критическое состояние, вызывает гипергликемию, ⁴⁶ для компенсации которой требуется дополнительный тиамин. ⁴⁷ В случае ожирения повышенное накопление жира ⁴⁸ и инсулинорезистентные каскады ⁴⁹ могут быть лишь сопутствующими, даже защитными, факторами при митохондриальном голодании и гипоксии. Интересно, что однонуклеотидные полиморфизмы в гене переносчика тиамина SLC1943 обеспечивают защиту от диабетического повреждения сосудов, ⁵⁰ предположительно за счёт увеличения поглощения тиамина даже при длительной гипергликемии.

При сердечно-сосудистых заболеваниях, дислипидемии и гипертонии развиваются схожие процессы. Действительно, дислипидемия напрямую связана с потреблением сахара, а не с потреблением жиров, что так часто запрещается.⁵¹ Чрезмерное потребление сахара повышает уровень триглицеридов,⁵² увеличивает белое ожирение и, что наиболее важно, приводит к неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП),⁵³ предположительно ответственной за нарушения в использовании инсулина,⁵⁴ которая лежит в основе диабета 2 типа и связана с нарушениями в митохондриях.⁵⁵ Чрезмерное потребление сахара само по себе наносит ущерб метаболизму, но при отсутствии других питательные вещества и / или в сочетании с генетическими и эпигенетическими переменными, которые ограничивают усвоение и использование питательных веществ, приводят к значительной заболеваемости и смертности. Несмотря на то, что исследователи и врачи бьют тревогу уже несколько десятилетий, роль пищевых сахаров в развитии заболеваний упускается из виду в большинстве современных медицинских практик. Попытки скорректировать гипергликемию слишком часто сводятся к фармацевтическим и хирургическим вмешательствам, таким как приём метформина и шунтирование желудка. Оба метода лечения усиливают дефицит тиамина, усугубляя и без того нарушенный обмен веществ.^34,56,57 Метформин, препарат номер один, назначаемый для контроля гипергликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, подавляет поглощение тиамина⁵⁸, одновременно снижая типичную чувствительность к инсулину, вызванную физической нагрузкой,⁵⁹ способность к физической нагрузке, ⁶⁰ и количество единиц АТФ на целых 48%.⁶¹ Это в дополнение к истощению запасов витамина B12,⁶² cQ10,⁶¹ и запуску каскадов, вызывающих жировую дистрофию печени,⁶³ предполагаемую причину резистентности к инсулину.⁶⁴ Аналогичным образом, распространенным последствием операции желудочного шунтирования является Энцефалопатия Вернике,⁶⁵ вызванная закупоркой просвета кишечника, который поглощает пищевой тиамин. Более разумным подходом может быть коррекция рациона и отказ от сахара.

Высококалорийное недоедание, синдром Варбурга и рак: адаптивные механизмы энергетического гомеостаза

Одной из нерешённых проблем в онкологии является необычное использование глюкозы раковыми клетками. В онкологии эффект Варбурга — это наблюдение, согласно которому большинство раковых клеток преимущественно вырабатывают энергию за счёт высокой скорости гликолиза с последующим молочнокислым брожением в цитозоле, а не за счёт сравнительно низкой скорости гликолиза с последующим окислением пирувата в митохондриях.^66,67 Хотя Варбург предположил, что это является причиной рака, сегодня считается, что мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей приводят к злокачественной трансформации, хотя по этому поводу до сих пор ведутся споры.⁶⁸

Как мы уже упоминали в этом тексте, дефицит тиамина всё чаще обнаруживается у тяжелобольных пациентов. Распространённость дефицита тиамина среди онкологических больных неизвестна. Однако недавнее исследование показало, что он может быть очень распространённым. Среди 217 пациентов с различными видами рака дефицит был выявлен не менее чем у 55,3%. Факторами риска были значительная потеря веса и активное лечение рака. Почти у всех пациентов вес был в норме, а у некоторых также был дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты. Измерение концентрации тиамина в сыворотке крови предшествовало консультации психиатра только в 10,6% случаев. Авторы пришли к выводу, что дефицит тиамина широко распространён среди пациентов с онкологическими заболеваниями и при отсутствии других дефицитов витаминов. Интересно, что оценку дефицита тиамина чаще всего не проводили онкологи, ⁶⁹ что позволяет предположить, что дефицит тиамина до сих пор не распознаётся врачами, которым пациенты могут принести наибольшую пользу.

В последние десятилетия особое внимание уделяется тому, какую роль в патогенезе рака играет высококалорийное недоедание или, в частности, потребление сахара. С эпидемиологической точки зрения диабет 2-го типа связан с более высокой заболеваемостью всеми видами рака и 41% повышением смертности.⁷⁰ Диабет 2-го типа является одним из многих последствий высококалорийного недоедания. Хронически высокое потребление сахара с пищей приводит к изменениям в митохондриях печени, что приводит к накоплению как периферических адипоцитов, так и НАЖБП, которые отвечают за нарушение регуляции инсулина и стойкую гипергликемию.

С молекулярной точки зрения гипергликемия уже давно известна своей ролью в гликолитическом переключении, необходимом для развития ракового фенотипа.⁶⁷ Гипергликемия нарушает морфологию митохондрий, увеличивает выработку АФК и способствует мутациям митохондриальной ДНК.⁷¹ В попытке компенсировать и уменьшить ущерб снижается митохондриальное дыхание (запускаются гипоксические каскады) и корректируется динамика митохондрий (деление/слияние). Одновременно мы получаем повышенную выработку лактата, который питает анаэробное дыхание и онкогенез,⁷⁰ но мы также наблюдаем заметное увеличение аэробного гликолиза, что предполагает адаптацию как к состояниям нормоксии, так и гипоксии.⁶⁶ Все это происходит в присутствии микросреды, где гипергликемия навязывается клеткам и должна вызывать адаптивный ответ. Онкогенез, по-видимому, является механизмом выбора, при котором избыток сахаров может быть изолирован и метаболизирован независимо от митохондриальной и нормальной клеточной функции.

В элегантном исследовании, проведённом с использованием 3D-модели клеточной культуры с клетками рака молочной железы, учёные обнаружили, что глюкоза в микроокружении клеток может вызывать или подавлять онкогенез. Принудительный метаболизм избытка глюкозы был онкогенным событием, запускающим раковые процессы, а подавление поглощения глюкозы обращало онкогенные процессы вспять. ⁷² Хотя в этой модели выработка АТФ митохондриями не нарушалась, между АТФ и несколькими онкогенными белками, активность которых повышалась при постоянном поступлении глюкозы, существовала обратная зависимость.

Возвращаясь к роли тиамина в окислительных процессах в митохондриях, следует отметить, что до сих пор неясно, как раковые клетки регулируют клеточный гомеостаз кофакторов. Однако мы предполагаем, что тиамин должен быть задействован в этом процессе, учитывая его роль в цитозольном и митохондриальном метаболизме глюкозы. Мы также знаем, что дефицит тиамина часто встречается при раке, как и нарушения в работе переносчиков тиамина.⁷³ В одном обзоре рассматриваются современные знания об изменениях в доступности тиамина, гомеостазе и использовании раковыми клетками тиамин-зависимых путей. ⁷⁴ Похоже, что прием добавок с тиамином следует неожиданной кривой зависимости от дозы. Низкие и умеренные дозы тиамина повышают активность опухоли, в то время как сверхфизиологические дозы подавляют или останавливают рост опухоли. ⁷⁴ Доктор Лонсдейл давно заметил, что при хроническом и/или тяжёлом дефиците тиамина для восстановления активности ферментов требуются высокие дозы витамина. Так ли это в данном случае, ещё предстоит выяснить, но это интригующая возможность и новый способ лечения. Точно так же трудно не задаться вопросом, не является ли повсеместное потребление сахара, возможно, вызывающее дефицит тиамина, причиной онкогенеза.

Расстройства аутистического спектра, ахар и тиамин

Интерес доктора Лонсдейла к тиамину возник в результате изучения им 6-летнего ребёнка с периодическими приступами мозжечковой атаксии, что стало первым случаем зависимости от тиамина.⁷⁵ К нему обращались по поводу многих случаев эмоциональных расстройств у детей, и вскоре стало очевидно, что решающим фактором было избыточное потребление простых углеводов и беспорядочное питание, а не чрезмерный контроль со стороны родителей. Активность транскетолазы эритроцитов (ETKA) и эффект тиаминпирофосфата (TPPE)⁷⁶ стали инструментами, с помощью которых он смог доказать дефицит тиамина. Вскоре стало очевидно, что дефицит тиамина может проявляться по-разному и что не существует какого-то конкретного фенотипа. Когда началась эпидемия аутизма, доктор Лонсдейл обнаружил, что у многих из этих детей действительно была нарушена активность транскетолазы эритроцитов.

Основываясь на этих результатах, доктор Лонсдейл провёл пилотное исследование, чтобы выяснить, сколько детей с аутизмом отреагируют на тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина (TTFD).⁷⁷ Хотя это было неконтролируемое исследование, родители заполняли анкеты, разработанные Институтом исследований аутизма в Сан-Диего. Эти анкеты, которые анализировались компьютером, тестировались в течение многих лет, и было обнаружено, что они удивительно точно предсказывают результаты у детей с аутизмом. Исследование показало, что у 8 из 10 человек наблюдались явные симптомы, что убедительно свидетельствует о том, что это заболевание имеет митохондриальную этиологию, которая с тех пор была подтверждена.⁷⁸ Впоследствии были опубликованы истории болезни матери и двух детей.⁷⁹

Мать была бывшей алкоголичкой. У неё и двух её детей, у которых были симптомы, типичные для расстройства аутистического спектра (РАС), была диагностирована дизавтономия. У всех периодически наблюдались отклонения в результатах анализов на транскетолазу эритроцитов, и у обоих детей была необычно высокая концентрация мышьяка в моче. У всех наблюдалось улучшение симптомов при ограничении рациона и дополнительной витаминной терапии, в том числе тиамином, но после употребления сахара, молока или пшеницы симптомы быстро возвращались. Стресс, вызванный избытком тяжёлых металлов, накладывающийся на существующие генетические или эпигенетические факторы риска, в сочетании с употреблением сахара, может играть важную роль в этиологии РАС. Оба этих ребёнка, по-видимому, были совершенно неспособны отказаться от сахара, даже несмотря на то, что их симптомы очень быстро возвращались после его употребления.

Недавно было доказано, что сахар и алкоголь связаны с распространением и потенциальной этиологией аутизма в Соединённых Штатах. Анализ грудного молока показал, что в нём содержится меньше витамина B, чем в коровьем молоке. Было обнаружено, что злоупотребление алкоголем во время беременности широко распространено и также связано с частотой случаев аутизма. Автор предположил, что рост потребления сахара среди населения напрямую связан с дефицитом витамина B в грудном молоке.⁸⁰ Давно известно, что дефицит тиамина, вызванный алкоголизмом, приводит к заболеваниям головного мозга.

Доктор Лонсдейл изучил истории болезни 157 детей с РАС. Среди них было 128 мальчиков (81,5%) и 29 девочек (18,5%). Поскольку эта информация была получена из медицинских карт, а не в результате исследования, он обнаружил, что только 91 из этих пациентов прошли тесты ETKA и TPPE в рамках лабораторных исследований.

Активность транскетолазы

Это базовая активность транскетолазы, и у 82 (90%) детей она была в пределах нормы. Только у двоих (2%) она была ниже нормы, а у семерых (8%) — выше нормы.

Эффект Тиаминпирофосфата

Из 91 теста в 19 (21%) TPPE превысил допустимый диапазон в 18%, и только в 6 (7%) случаях TPPE не ускорился. Из 91 записи в 66 (72%) случаях TPPE составил от 1% до 18%.

Вопросы для рассмотрения

За многие годы практики доктор Лонсдейл неоднократно обнаруживал, что активность транскетолазы (TKA) находилась в пределах нормы, в то время как TPPE явно превышал допустимый предел в 18% ускорения. Он пришёл к выводу, что единственным строго нормальным показателем TPPE является нулевой показатель, указывающий на то, что фермент транскетолаза полностью насыщен тиамином в качестве кофактора. Нормальный диапазон TPPE изначально был получен от якобы здоровых людей, то есть у них не было симптомов, указывающих на ухудшение здоровья. Вполне возможно, что постепенно увеличивающееся ускорение TPPE находится в диапазоне от нуля до процентного ускорения, соответствующего симптомам у конкретного человека. Если это так, то 66 детей с РАС, у которых TPPE составляет от 1% до 18%, могут быть классифицированы как дети с РАС, у которых митохондриальная дисфункция вызвана не дефицитом тиамина⁷⁸, но в котором играет роль незначительная степень дефицита. Лучшим доказательством этого было бы включение тиамина в комплекс питательных добавок и повторное проведение теста на транскетолазу через некоторое время после улучшения симптомов. Базовый уровень TKA ниже нормы может указывать на необычно тяжёлую степень дефицита тиамина или генетически обусловленную дисфункцию тиаминового гомеостаза.⁸¹ Сообщается, что уровень TKA выше нормы позволяет отличить пернициозную анемию, вызванную дефицитом витамина B12 и фолиевой кислоты, ⁸² и может указывать на то, что митохондриальная дисфункция при аутизме имеет различные биохимические нарушения, связанные с генетической предрасположенностью и стрессом, например вакцинацией и низкокалорийным питанием.

Тиамин при синдроме внезапной детской смерти

Синдром внезапной детской смерти до сих пор не до конца изучен. Его существование признано во всех частях света, и отсутствие очевидной причины смерти при вскрытии остаётся загадкой. Это само по себе наводит на мысль, что причиной является несбалансированное патофизиологическое состояние. Существует почти столько же теорий, объясняющих этот синдром, сколько и исследователей.⁸³ На серии семинаров, организованных Национальным институтом детского здоровья и развития человека, обсуждались вопросы инфекции и иммунитета, поведенческие аспекты, нейрофизиологические факторы, эпидемиология и патология, но без достижения определённого вывода относительно этиологии, ⁸⁴ хотя некоторые исследования всё чаще указывают на вегетативную нервную систему как на источник процесса, приводящего к внезапной смерти. ^85–89 Возникает вопрос о том, как выявить младенцев, находящихся в группе риска, и как предотвратить такие случаи смерти. Из совокупности данных по общественному здравоохранению можно извлечь несколько важных статистических данных.

• Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 до 4 месяцев⁹⁰
• Чаще встречается у мужчин, чем у женщин⁹⁰
• Большая заболеваемость при низком социально-экономическом статусе⁹¹
• Низкий вес при рождении⁹²
• Предрасположенность к холодной погоде с пиком заболеваемости в конце зимы и начале весны⁹³
• Смерть наступила в период с полуночи до 6:00 утра⁹⁴

Результаты многочисленных исследований клинической картины и патологии указывают на связь между стволом головного мозга, ретикулярной активирующей системой и сердечно-лёгочной функцией, что подразумевает наличие механизма в вегетативной системе. Штайншнайдер⁸⁵ был одним из первых исследователей, описавших исследования во время сна у младенцев, и он описал некоторые характеристики младенцев, подверженных риску внезапной смерти. Его исследования выявили изменения в частоте, вариативности и характере дыхания во время сна, а также снижение чувствительности дыхательных центров к изменениям концентрации CO₂. В пяти случаях он сообщил, что у младенцев из группы риска были частые приступы апноэ во сне, некоторые из которых сопровождались цианозом и в некоторых случаях были достаточно серьёзными, чтобы потребовалась реанимация. Двое из пяти младенцев впоследствии умерли.

Другие исследователи также связывали этот синдром с нарушением вегетативной регуляции, и их результаты указывали на расстройство ствола головного мозга.⁸⁶ Нае⁹⁵ описал 38-летнего пациента, смерть которого была связана с нарушением работы дыхательного центра, вызванным аномалиями в лёгочных сосудах. Клинические проявления включали общую мышечную слабость, тахикардию и кардиомегалию с лёгочной гипертензией. Лабораторные исследования показали уровень сахара в крови 198 мг/дл, повышенное содержание CO₂, гипохлоремию, гиперкалиемию и повышение давления спинномозговой жидкости. Смерть наступила в результате повторяющихся кровавых рвотных позывов и необратимого ларингоспазма. При макроскопическом исследовании головного мозга отклонений обнаружено не было, но во многих областях наблюдались застойные явления в сосудах и дегенерация нейронов. Гемодинамические особенности этого случая были связаны с хронической десатурацией артериальной крови и объясняли лёгочную гипертензию, гипертрофию гладкой мускулатуры лёгочных артерий и расширение лёгочного артериального русла, связанное с полицитемией. Особенно важно обратить внимание на тот факт, что вирус азиатского гриппа был обнаружен в лёгких этого пациента, если учитывать «стрессовые» факторы, и «наблюдалось некоторое сходство с поражениями при некоторых нарушениях обмена веществ и питания, таких как энцефалопатия Вернике, но других признаков таких нарушений не было». История болезни в отношении питания не была зафиксирована.

Тот же исследователь сообщил о схожих аномалиях лёгочных артерий при синдроме внезапной детской смерти (СВДС) и связал их с хронической рецидивирующей гипоксемией у этих младенцев.⁹⁶ Известно, что хроническая гипоксемия в младенчестве приводит к сохранению значительной части бурых жировых клеток, которые в норме замещаются белыми жировыми клетками после рождения. У таких младенцев также наблюдается аномальное сохранение внекостномозгового кроветворения — аномалии, которые были обнаружены у многих жертв СВДС.⁹⁷

Возможно, гипоксию можно было бы заменить термином «псевдогипоксия». Это позволило бы избавиться от стигматизации, связанной с неспособностью выявить адекватную оксигенацию артериальной крови, поступающей в мозг. Это позволило бы рассмотреть все возможные аспекты окислительного метаболизма, включая необходимые витамины и минеральные катализаторы, а также способность клеток адекватно использовать кислород. Данные свидетельствуют о том, что нарушение фосфорилирования может быть одним из общих факторов патофизиологии.⁹⁸

Дэвис и др.⁹⁹ сообщили о высокой концентрации тиамина у младенцев, умерших в колыбели, и предположили, что это связано с накоплением неактивной формы витамина (личное сообщение). Наш собственный опыт^100,101 показал, что это может быть терапевтическим подходом к лечению некоторых младенцев с угрозой СВДС. Аналогичные мысли привели другого исследователя к предположению, что у некоторых пациентов, умирающих от СВДС, возможной причиной является нарушение нейрохимических процессов, связанных с тиамином.¹⁰² В статье дефицит тиамина опровергается как важный фактор, а в качестве критерия приводится отрицательный результат теста на тиамин в эритроцитах.¹⁰³ Авторы сообщают о нормальном уровне тиаминпирофосфата в эритроцитах, но, что, возможно, более важно, это исследование ничего не говорит о состоянии тиаминтрифосфата в мозге, и, возможно, именно этот компонент лучше вписывается в гипотезу. Сообщалось о дефиците тиаминтрифосфата в диафрагмальном нерве жертвы СВДС.¹⁰⁴

Наш опыт показывает, что у младенца, подверженного риску СВДС, можно выявить один или несколько симптомов вегетативной дисфункции, в том числе апноэ разной степени тяжести, удушье, рвоту, затруднённое дыхание, сильную бледность, мышечную гипотонию, брадикардию, тахикардию, избыточное количество слизи в глотке или нарушение терморегуляции; другими словами, сопутствующие симптомы вегетативной дисфункции. В некоторых случаях история болезни, рассказанная родителями, подтверждалась при поступлении младенца в больницу и круглосуточном кардиореспираторном мониторинге. В одном случае у 3-месячной девочки наблюдались одышка, рвота, бледность, мышечная слабость и тахикардия. При поступлении в возрасте 5 месяцев врач, знакомый с доктором Лонсдейлом, исследовал мочу ребёнка на наличие моноаминов. Лечение не назначалось, но пациентка оставалась подключённой к ночному кардиореспираторному монитору до тех пор, пока не было решено, что она достигла возраста, когда риск снижается.

В таблице 6.1 показаны изменения в уровне биогенных аминов в моче, которые произошли спонтанно всего за 2 месяца. Обратите внимание на повышение уровня дигидроксифенилаланина (ДОФА), снижение уровня дофамина, уменьшение концентрации серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты и нормальную концентрацию 5-гидрокситриптофана. Превращение ДОФА в дофамин и 5-гидрокситриптофана в серотонин катализируется пиридоксин-зависимым ферментом, декарбоксилазой L-ароматических аминокислот, и эти результаты указывают на временное нарушение работы этой ферментной системы. Подобные изменения были описаны при семейной дизавтономии.¹⁰⁵ Пока нельзя утверждать, что внезапная смерть младенца может быть вызвана несбалансированной или односторонней работой вегетативной системы.

Таблица 6.1 Биогенные амины в моче у девочки-младенца с угрозой внезапной смерти

5-HIAA, 5-гидроксииндолуксусная кислота; 5-HTP, 5-гидрокситриптофан; DOPA, дигидроксифенилаланин; HVA, гомованилиновая кислота; VMA, ванилилминдальная кислота.

Доктор Лонсдейл представил доказательства того, что некоторые случаи смерти от СВДС, если не все, связаны с нарушением метаболизма тиамина.⁸⁹ Доктор Дэвид Рид, физиолог из Сиднейского университета, не только на основе собственного клинического опыта, но и на основе исследований, проведённых в Сиднее, обнаружил доказательства того, что метаболизм тиамина играет роль в этиологии СВДС.^102,107 Эта концепция была подтверждена обнаружением аномальных слуховых вызванных потенциалов ствола головного мозга, что указывает на электрохимическую этиологию.¹⁰⁸

В поддержку гипотезы о нарушении окислительного метаболизма исследователи продемонстрировали значительное снижение иммунореактивности орексина при посмертном анализе у младенцев, умерших от СВДС, по сравнению с младенцами, не умершими от СВДС.¹⁰⁹ У младенцев, умерших от СВДС, иммунореактивность орексина в гипоталамусе была снижена на 21% по сравнению с младенцами, не умершими от СВДС, но также на 50% в ядрах моста. Примечательно, что исследователи не обнаружили корреляции между снижением уровня орексина и более распространёнными причинами СВДС, такими как поза во время сна или воздействие сигаретного дыма. Снижение уровня орексина даёт интересную подсказку в отношении СВДС, предполагая молекулярный подход, который нечасто рассматривается, но соответствует дисфункции вегетативной нервной системы при дефиците тиамина.

Напомним из главы 3, что орексиновые/гипокретиновые ядра расположены в гипоталамусе и активируются для поддержания бодрствования.¹¹⁰ Они имеют обширные иннервационные пути по всему мозгу, напрямую влияя на вегетативные функции,¹¹¹ в том числе на синапсы в мостах ствола головного мозга — ядрах, отвечающих за поддержание двигательного контроля дыхания.¹¹² Напомним также, что орексиновые нейроны являются датчиками АТФ, глюкозы и температуры. При низком уровне АТФ орексиновые нейроны перестают возбуждаться.¹¹⁰ При высокой концентрации глюкозы во внеклеточной жидкости нейроны, вырабатывающие орексин, перестают возбуждаться¹¹³, а при повышенной температуре нейроны, вырабатывающие орексин, перестают возбуждаться¹¹⁴. Снижение уровня АТФ¹¹⁵ и повышение уровня глюкозы во внеклеточной жидкости напрямую связаны с дефицитом тиамина, а лихорадка является распространённым стрессовым фактором в младенчестве. Когда эти сигналы воспринимаются нейронами, вырабатывающими орексин, возбуждение и симпатическая активность нарушаются. У младенцев, у которых не до конца сформирована координация деятельности ствола головного мозга, это может привести к летальному исходу.

Примечательно, что если мы посмотрим на семейные истории, в которых внезапная смерть встречается непропорционально часто, то увидим явные признаки функциональной дизавтономии, которые в совокупности указывают на нарушение биоэнергетики. Чтобы проиллюстрировать это, мы приводим восемь случаев и связанных с ними семейных историй. В пяти семьях на обследование были направлены шесть младенцев, чтобы определить, подвержены ли они риску СВДС. В каждом случае в семье был по крайней мере один младенец, которого нашли мёртвым в кроватке. Хотя критерии, по которым такое событие можно считать примером СВДС, чётко не определены, внезапная необъяснимая смерть младенца всегда является драматичным событием, и в каждом из описанных здесь случаев история была такова: ранее здоровый младенец был найден мёртвым в своей кроватке. Всем детям было 7 месяцев или меньше, за исключением нескольких случаев, когда возраст был неизвестен. Ни один из них не проходил лечение от каких-либо симптомов, предшествовавших обнаружению.

Пример из практики 6.1 Внезапная смерть двухмесячной девочки

Двухмесячная девочка была рождена с помощью кесарева сечения на 40-й неделе беременности из-за токсикоза и гипертонии. Мать курила по пачке сигарет в день на протяжении всей беременности. У ребёнка не было никаких симптомов, и при физическом осмотре всё было в норме, за исключением слабого тонуса мышц шеи. Ребёнку был назначен домашний аппарат для мониторинга апноэ, и через 3 дня он дважды за ночь подал сигнал об апноэ. Каждый раз ребёнок дышал нормально. Электроды были прикреплены правильно, и монитор работал нормально.

Пример случая 6.2 Трехнедельный мальчик

Трёхнедельный младенец мужского пола, родственник ребёнка из примера 6.1 (рис. 6.1), был рождён на 36-й неделе беременности путём кесарева сечения из-за предлежания плаценты. Оценка по шкале Апгар составила 2 балла через 5 минут и 6 баллов через 10 минут. Ему потребовалась реанимация и 11 дней интенсивной терапии, в том числе непрерывная подача кислорода в течение 7 дней. При физикальном обследовании отклонений не выявлено, за исключением слабого тонуса мышц шеи и конечностей. Был назначен домашний прибор для отслеживания апноэ у младенцев. В течение следующей недели прибор для отслеживания апноэ у младенцев срабатывал четыре раза, и каждый раз у ребёнка обнаруживалось апноэ. Физическая стимуляция восстанавливала нормальное дыхание. В возрасте трёх месяцев у него было четыре или пять эпизодов жидкого стула зелёного цвета, а также поднялась температура, появился кашель и хрипы в бронхах, из-за чего его госпитализировали в другую больницу. После выписки из больницы в течение 24 часов неоднократно срабатывала сигнализация о брадикардии, и мать подтвердила, что частота сердечных сокращений составляет менее 80 ударов в минуту, прощупав пульс на сонной артерии. Она сообщила, что в течение этих 24 часов ногти и губы были синеватого цвета.Это дело было потеряно для дальнейшего рассмотрения.

Пример из практики 6.3 Двухнедельная девочка из группы риска СВДС

Двухнедельная девочка-младенец без каких-либо симптомов была доставлена на обследование из-за риска СВДС. Во время беременности мать выкуривала по полпачки сигарет в день. Она потеряла двух предыдущих детей из-за внезапной смерти, причём каждый из них был рождён от другого отца. В семейном анамнезе было восемь родственников мужского пола по материнской линии с неизвестным медленно прогрессирующим нервно-мышечным заболеванием. Два умерших в младенчестве ребёнка тоже были мальчиками. Мать сообщила, что наблюдала у ребёнка тахипноэ и периодические короткие апноэ во время сна. При физикальном обследовании был выявлен лёгкий акроцианоз и низкий тонус мышц шеи. Был назначен монитор апноэ у младенцев. В возрасте 2 месяцев сработал сигнал об апноэ, и у ребёнка было обнаружено апноэ. После физической стимуляции она сделала вдох и возобновила нормальное дыхание. Это было единственное зафиксированное событие. Дальнейшее наблюдение за этим случаем не проводилось.

Пример из практики 6.4 Девочка четырёх недель от роду с наследственной предрасположенностью к СВДС

4-недельная девочка с подтверждённым СВДС в семейном анамнезе была рождена в срок с помощью кесарева сечения. Во время беременности мать выкуривала по полпачки сигарет в день. У неё были камни в почках. Сообщалось, что ребёнок иногда задыхался во сне и был чрезмерно чувствителен к шуму, часто просыпаясь. При физическом осмотре отклонений не было, за исключением слабого тонуса мышц шеи и диффузных пятен на коже. В возрасте 3 месяцев у ребёнка трижды или четырежды за 10 дней срабатывала сигнализация апноэ, и во время бодрствования у неё наблюдалось апноэ с цианозом. Дальнейшее наблюдение за этим случаем не проводилось.

Пример из практики: мальчик 6,5 недель от роду с наследственной предрасположенностью к СВДС

5-недельный младенец мужского пола, не имевший симптомов, был направлен на обследование из-за того, что в его семье было два случая внезапной детской смерти (рис. 6.4). У матери в другом месте был диагностирован синдром апноэ во сне. Роды проходили с помощью кесарева сечения. При физикальном обследовании отклонений выявлено не было, но тонус мышц шеи был слабым. Был назначен мониторинг состояния ребёнка, хотя отец был против. В возрасте 2 месяцев сработал сигнал об апноэ, и ребёнок был обнаружен бездыханным и вялым. Физическая стимуляция восстановила нормальное дыхание. Этот случай убедил отца в целесообразности использования монитора, поскольку он считал, что это могло привести к летальному исходу. Этот случай также не был доведён до конца.

Пример из практики 6.6 Месячный младенец с семейной историей внезапной смерти

Месячного ребёнка доставили на обследование из-за необъяснимой детской смертности в семье. У матери был гестационный сахарный диабет, и в семейном анамнезе было это заболевание (рис. 6.5). У ребёнка периодически наблюдались хрипы во время кормления, а также заложенность носа и раздражительность. При физическом осмотре отклонений обнаружено не было. Был назначен аппарат для выявления апноэ, но о случаях его срабатывания не сообщалось.

Пример из практики 6.7 Одиннадцатилетняя девочка с эпизодом цианоза

У 11-летней девочки в анамнезе были головные боли, повторяющиеся боли в животе, необъяснимая лихорадка и головокружение. После инфекции верхних дыхательных путей у неё появилась пятнистая сыпь на шее и груди, продолжительная рвота, затруднённое дыхание, удушье и цианоз, которые лечили в отделении неотложной помощи с применением кислорода. В этой большой семье было девять младенцев, которых нашли мёртвыми в кроватках. В каждом случае смерть была совершенно неожиданной, но подробности о возрасте и обстоятельствах не сообщались.

Мать утверждала, что у них было много заболеваний. Среди них были гипертония, рак, диабет, умственная отсталость и кардиомиопатия неизвестной этиологии. На первом году жизни наблюдалась удивительная частота внезапных детских смертей. В каждом случае ребёнок был найден мёртвым в кроватке утром без каких-либо объяснений.

Пример из практики 6.8 Внезапная смерть в кровнородственной семье с историей дизавтономии

Ребенку в этой семье потребовалась интенсивная реанимация при рождении. На протяжении всего детства она испытывала периодическую усталость, периорбитальный отёк, необъяснимую лихорадку, обильное ночное потоотделение, непереносимость холода и крайнюю раздражительность. Мать не знала о семейной истории до тех пор, пока не родила

Вопросы для рассмотрения

Этот клинический опыт не поддаётся никакому статистическому анализу. Но при бесконечной вариативности биологических проявлений статистика в лучшем случае играет ограниченную роль и иногда может вводить в заблуждение. В этих семьях, по-видимому, есть ряд закономерностей, и их интерпретация может иметь первостепенное значение в нашем подходе к сложной проблеме СВДС. Во-первых, если смерть наступает в результате нарушения функций, она вряд ли оставляет после себя какие-либо признаки серьёзных структурных повреждений, и мы обнаруживаем это при вскрытии жертв СВДС.

В пяти семьях было по шесть младенцев с минимальными симптомами или вообще без них — явление, с которым каждый врач, имеющий дело с СВДС, знаком не понаслышке. Невозможно сказать, был бы смертельным какой-либо из эпизодов, выявленных с помощью системы оповещения. Некоторые из них, вероятно, вообще не были бы обнаружены. Однако у пяти из шести младенцев, которые считались подверженными риску с исторической и клинической точек зрения, случались более или менее серьёзные инциденты.

Стало довольно очевидно, что факторы, связанные с беременностью, имеют первостепенное значение для прогнозирования риска. Пожалуй, самым известным из них является курение, которое было зафиксировано как возможный фактор в трёх из этих историй болезни. В четырёх из шести случаев дети были рождены с помощью кесарева сечения, но это могло быть связано со здоровьем матерей и, следовательно, имело косвенное значение. В одном случае кесарево сечение было проведено из-за токсикоза, в другом — из-за предлежания плаценты, а в третьем случае у матери были камни в почках и инфекция мочевыводящих путей.

В семи семьях было 26 младенцев, которые неожиданно умерли, и для их смерти не было адекватного объяснения. Известно, что было проведено только восемь вскрытий, и в шести случаях смерть была связана с синдромом внезапной детской смерти. У двух младенцев из одной семьи (рис. 6.1) вскрытие показало наличие пневмонии, хотя ни у одного из этих младенцев не было симптомов, которые могла бы заметить мать. Райли и Мур¹¹⁶ сообщили о внезапном отёке лёгких, связанном с внезапной смертью у пациента с семейной дизавтономией, но не смогли определить, было ли это связано с вегетативной дисфункцией.

Из этих историй болезни можно сделать вывод о наличии наследственных факторов. В каждой из двух семей (рис. 6.2 и 6.5) младенцы умирали от двух разных отцов, а в одной (рис. 6.2) в анамнезе было прогрессирующее нервно-мышечное заболевание. Учитывая нашу нынешнюю заинтересованность в менделевском наследовании, это можно рассматривать как совершенно другое и не связанное с ним заболевание. Однако с точки зрения биохимии смерть младенцев вполне могла быть вызвана либо митохондриальной патологией, либо нарушением холинергической нейротрансмиссии, что также могло бы объяснить нервно-мышечное заболевание. В примере 6.6 (рис. 6.5) в семейном анамнезе был сахарный диабет, а мать страдала гестационным диабетом. Потенциальная связь между диабетом и дизавтономией уже обсуждалась¹¹⁷ и в настоящее время является хорошо известным осложнением этого заболевания, которое будет рассмотрено в следующей главе. В примере 6.5 (рис. 6.4) сообщалось, что у матери испытуемого было апноэ во сне, и существуют доказательства того, что у некоторых родителей детей, умерших от СВДС, снижена реакция на гиперкапнию и снижена компенсаторная реакция на дополнительную дыхательную нагрузку по сравнению с родителями здоровых детей.¹¹⁸

В семье, представленной в примере 6.4 (рис. 6.3), наблюдается высокая частота заболеваемости, и было два случая СВДС, подтверждённых вскрытием. Опять же, с точки зрения менделевской генетики это бессмысленно, но вполне возможно, что существовали конституциональные факторы, о которых мы в настоящее время не знаем и которые, тем не менее, могут иметь смысл в контексте такой семейной истории.

У детей в примерах случаев 6.7 (рис. 6.6) и 6.8 (рис. 6.7) были симптомы, которые включали необъяснимую лихорадку, легочные нарушения, раздражительный характер, повышенное потоотделение, морбиллиформную сыпь на груди, рвоту, необычную усталость, боли в животе, головную боль и непереносимость холода — все это было описано при семейной и других формах дизавтономии.^119-121 Центрально-опосредованные аномальные вегетативные рефлексы были описаны у младенцев, которые позже умерли от СВДС.^85,86

Эти краткие истории болезни показывают, что внезапная смерть чаще встречается в некоторых семьях. Две семьи, в которых у детей наблюдалась вегетативная дисфункция, представляют интерес, поскольку в обоих случаях матери не знали о внезапной смерти членов семьи. В примере 6.7 мать попросили навести справки о своих родственниках, и она была очень удивлена, обнаружив такую высокую частоту смертей младенцев. В другом случае (пример 6.8) мать не знала подробностей семейной истории. Она также была удивлена, обнаружив, что её брак был заключён между родственниками и что случались неожиданная смерть младенцев в колыбели. Совершенно неясно, указывает ли это на преобладание конституциональных, экологических или пищевых факторов или на сочетание всех трёх. Однако, исходя из того, что мы знаем об орексине, митохондриях и тиамине, нетрудно представить, что они могут быть вовлечены в этот процесс.

Тиамин при гипоксии и рваных красных волокнах

Любое биохимическое явление, препятствующее нормальному потреблению кислорода в клеточном метаболизме, называется здесь псевдогипоксией. Невропатия и умеренные митохондриальные изменения, наблюдаемые при заболеваниях с “красными пятнами”, вызваны дефицитом тиамина.¹²² В биоптатах из болезненных мышц обнаружено снижение содержания высокоэнергетических фосфатов, и наиболее характерным морфологическим признаком являются неровные красные волокна, которые можно увидеть при митохондриальных нарушениях.¹²³ Автор предположил, что это следствие длительной гипоксии. Были изучены два брата и две сестры с митохондриальной миопатией и семейным дефицитом тиамина с мутацией A3243G в митохондриальной ДНК. У братьев и сестёр, а также у их родителей наблюдался дефицит тиамина, а при биопсии мышц были отмечены рваные красные волокна. Терапия тиамином устранила симптомы.¹²⁴ Возможно, это наводит на мысль о том, что мутация возникла из-за дефицита тиамина или была в первую очередь генетической. Это, безусловно, подчёркивает потенциальную связь между генетикой и питанием.

У мальчика с болезнью Ли, вызванной нарушением окислительного фосфорилирования, симптомы проявились в возрасте 2,5 лет после лёгкой респираторной инфекции. Исследования выявили частичный дефицит цитохром-С-оксидазы и аномальное соотношение лактата и пирувата. Хотя биопсия мышц выявила изолированную атрофию волокон, рваных красных волокон не было, что ставит вопрос о специфичности или степени тяжести нарушения окислительных функций. Авторы сообщили, что он клинически реагировал на леводопу, креатин и терапевтические дозы тиамина и липоевой кислоты.¹²⁵ Это говорит о том, что окислительный метаболизм был нарушен на генетическом уровне, а простая инфекция выступила в качестве стрессового фактора, потребляя энергию и в конечном итоге вызывая клинические проявления. Несмотря на значительный прогресс в определении биохимических дефектов и молекулярных механизмов нарушений окислительного фосфорилирования, информация об эффективном лечении ограничена. Сообщалось о дозозависимом увеличении синтеза АТФ в лимфоцитах пациентов, проходивших кофакторное лечение с использованием коэнзима Q10 в терапевтических целях.¹²⁶ Это подчёркивает необходимость определения биохимического нарушения.

Наличие «рваных красных волокон» при биопсии мышц, по-видимому, является важным признаком митохондриальной болезни. У 9-летнего мальчика в возрасте 5 лет развилась генерализованная мышечная слабость, задержка роста, генерализованные судороги и эпизоды, похожие на инсульт (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и эпизоды, похожие на инсульт, MELAS). При биопсии мышц были обнаружены многочисленные рваные красные волокна с чрезмерным накоплением липидных капель и частиц гликогена. В отдельных волокнах не было цитохром-С-оксидазы. Хотя авторы утверждают, что приём высоких доз тиамина перорально в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров привёл к «значительному улучшению неврологических и биохимических показателей», он умер от сердечной и почечной недостаточности в возрасте 9 лет.¹²⁷ Митохондриальные заболевания сильно различаются по клиническим проявлениям. Типичный случай миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами показал быстрое ухудшение состояния при приёме вальпроата натрия, которое частично обратилось вспять при приёме «митохондриального коктейля» и отмене препарата, вызвавшего ухудшение. Авторы заявили, что фенобарбитал, хлорамфеникол и многие противовирусные препараты являются митохондриальными ядами и могут принести больше вреда, чем пользы.¹²⁸ У пациентки и её брата, у которых была выявлена мутация A3243G, одновременно наблюдались MELAS и диабет.¹²⁹ MELAS — это прогрессирующее мультисистемное митохондриальное заболевание с непредсказуемыми проявлениями и клиническим течением. Его часто ошибочно диагностируют как энцефалит, инфаркт головного мозга или новообразование головного мозга. Взаимосвязь между мутациями и фенотипами остаётся неясной, но доказательства наследования по материнской линии и биопсия мышц, показывающая рваные красные волокна, являются важными подсказками.¹³⁰ Болезнь базальных ганглиев, чувствительная к биотину и тиамину, является излечимым и недостаточно диагностируемым заболеванием, при котором для постановки диагноза можно использовать магнитно-резонансную томографию головного мозга.¹³¹

У двух братьев и сестёр была выявлена митохондриальная миопатия. Была обнаружена мутация A3243G в митохондриальной ДНК. У братьев и сестёр, а также у их родителей был выявлен дефицит тиамина, а при биопсии мышц у братьев и сестёр были отмечены рваные красные волокна. Лечение тиамином снизило концентрацию лактата и пирувата в сыворотке крови у одного из братьев и сестёр, но не у другого.¹²⁴ Аномалии, наблюдаемые в мышцах крыс с дефицитом тиамина, но не в мышцах контрольной группы, указывали на то, что двигательная нейропатия и лёгкие митохондриальные изменения, подобные тем, что наблюдаются при «рваной красной» болезни, вызваны чистым дефицитом тиамина.¹²² Хотя об этом исследовании на животных было сообщено в 1975 году, оно представляется важным наблюдением, которое, безусловно, требует дальнейшего изучения.

Тиамин при нарушениях менструального цикла и репродуктивной функции

Менструальный цикл у здоровой женщины представляет собой довольно регулярную 28-дневную смену фаз, управляемую биологическими часами. Неизвестно, влияют ли на эти часы внешние раздражители, хотя известно, что женщины, живущие в общежитии, как правило, синхронизируют свои менструальные циклы. Другой пример: возможно, на цикл влияет мощное гравитационное притяжение Луны, поскольку цикл синхронизирован с ним. Практически ничего не известно о влиянии естественных природных ритмов на человека, но есть много примеров у животных, и вполне разумно предположить, что бессознательная реакция гипоталамуса регулируется или на неё влияет что-то подобное.

У женщин с предменструальным синдромом напряжения (ПМСН) (теперь называемым предменструальным дисфорическим расстройством [ПМДР]) перед менструальным циклом возникают тревожные симптомы, которые обычно считаются психогенными по своей природе. Симптомы варьируются от тяжёлой депрессии (холинергической?) до крайней раздражительности и агрессивности (адренергической?). Это может быть связано с изменениями в груди, от болезненности до образования кист или мастита. Это заболевание эндокринной природы. Во время менструации часто возникают сильные спазмы, и, поскольку известно, что матка снабжается нервами, эти спазмы должны быть симпатическими. Предменструальную тягу к еде, обычно к шоколаду или чему-то сладкому, можно рассматривать как дезадаптивный механизм в гипоталамусе, схожий с тягой к еде во время беременности.

Во время цикла может наблюдаться целый ряд неврологических или функциональных симптомов, в том числе сильная усталость, изменения режима сна, постуральная гипотензия, плохая переносимость холода, похолодание конечностей, парестезия, учащённое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, боль в животе, вагинальный кандидоз, псевдоангина, чувство удушья, заложенность носа, учащённое сердцебиение, повышенное потоотделение и пилоэрекция (характерная для симпатического доминирования). Могут наблюдаться резкие перепады аппетита, а также диарея или запор. Такие женщины плохо адаптируются к окружающей среде и не могут справляться с метаболическими нарушениями, связанными с менструацией.

Ключ к пониманию этого синдрома лежит в распознавании отсутствия гипоталамической координации. Частота дрожжевых инфекций связана с этим, поскольку дрожжи — это хищники, способные обнаруживать биохимические изменения, которые выгодны им и невыгодны хозяину. У многих женщин с этим синдромом, как было описано ранее, наблюдается «гипоталамический язык». Это может быть связано с «географическим языком» или покраснением нитевидных сосочков. Многие женщины также страдают от синдрома височно-нижнечелюстного сустава.

Предполагается, что механизм ПМСТ причинно связан с неэффективным окислительным метаболизмом в гипоталамусе и что это объясняет множество симптомов, связанных с нарушением вегетативной и эндокринной функций. Поскольку мозг чрезвычайно чувствителен к кислородному голоданию или, если говорить более точно, к окислительному метаболизму, легко понять, что ПМСТ вызывается сочетанием недоедания и повышенного внутреннего стресса. Лечение препаратами иногда помогает подавить симптомы, но только эффективный подход с использованием питательных веществ является терапевтическим.

Пролапс митрального клапана не является редкостью при этом синдроме, вероятно, из-за дисфункции вегетативной нервной системы, которая является частью этого синдрома.¹³² Сопутствующая дисфункция вегетативной нервной системы может быть выраженной. Доктор Лонсдейл наблюдал пациентку с этим синдромом, у которой частота пульса сразу же удваивалась, когда она вставала, и у неё наблюдалась тяжёлая постуральная гипотензия. Она была практически прикована к постели, но её выписали из больницы, объяснив это тем, что «ничего серьёзного не было обнаружено». Как неоднократно подчёркивалось, изменения в функциях могут быть серьёзными, но без каких-либо признаков органического заболевания, и клиническое наблюдение является самым простым и наименее затратным способом постановки диагноза. Относительно недавнее и быстро развивающееся научное направление сосредоточилось на образовании свободных радикалов кислорода. Считается, что избыточное образование кислорода в такой форме разрушительно действует на клетку, но, возможно, можно выдвинуть и другую гипотезу. Если кислород в такой форме недоступен для клетки при окислительном фосфорилировании, это может пропорционально снизить эффективность использования энергии, что приведёт к нарушению клеточных функций. Повышенная скорость гибели клеток может привести к накоплению органических отходов, что стимулирует рост дрожжей, поскольку экологическая цель дрожжей — переработка органических веществ.

Этот синдром ясно показывает, что основная причина дисфункции имеет центральное происхождение и поддаётся определению с точки зрения биохимии. Более того, многие врачи знают, что он поддаётся лечению с помощью диетотерапии, поскольку они неоднократно наблюдали явные клинические улучшения. Пациентам уже недостаточно предлагать один из множества доступных транквилизаторов, а гормональная терапия, по-видимому, создаёт лишь дополнительные проблемы, поскольку гормоны оказывают собственное воздействие на гипоталамус. Если роль питания можно правильно воспринимать как источник как топлива, так и воспламенения, то относительно легко перейти к новой концепции, и идея лечения сложного синдрома таким простым способом кажется менее странной.

Тиамин при нейродегенеративных заболеваниях

В коре головного мозга 18 пациентов с болезнью Альцгеймера, умерших в результате вскрытия, по сравнению с 20 здоровыми людьми из контрольной группы, уровень тиаминдифосфата был значительно снижен во всех трёх исследованных областях коры головного мозга. Авторы предположили, что это снижение может быть объяснено дефицитом АТФ, необходимого для синтеза тиаминдифосфата. Несмотря на то, что снижение уровня тиаминдифосфата было незначительным, авторы предположили, что хронический субклинический дефицит такого рода может способствовать ухудшению работы мозга при болезни Альцгеймера и может быть причиной незначительного улучшения когнитивных функций у некоторых пациентов с этим заболеванием с помощью тиамина.¹³³ Нарушение поведения во время фазы быстрого сна (RBD) часто является первым признаком надвигающегося заболевания, связанного с альфа-синуклеином, например, болезни Паркинсона. Поскольку RBD является продромальным синдромом болезни Паркинсона и связанных с ней расстройств, он представляет собой возможность для разработки модифицирующей заболевание терапии с использованием кофактора.¹³⁴

Пятьдесят пациентов с болезнью Паркинсона получали 100 мг тиамина внутримышечно два раза в неделю. Такое лечение привело к значительному улучшению двигательных и недвигательных симптомов. У некоторых пациентов с более лёгкой формой заболевания наблюдалось полное клиническое выздоровление. Клиническое улучшение было стабильным во времени у всех пациентов.¹³⁵ Болезнь Альцгеймера — наиболее распространённая форма деменции. У пациентов с этим заболеванием снижен уровень тиамина и активность тиаминзависимых ферментов в мозге и периферических тканях. Генетические исследования позволили определить, какие белки связывают тиамин с патологией при болезни Альцгеймера.

Парентеральное введение тиамина успешно используется в лечении, но необходимы дальнейшие исследования. У пожилых людей тиамин, принимаемый перорально, плохо усваивается.¹³⁶ Это убедительно свидетельствует в пользу клинических испытаний TTFD — открытой кольцевой формы тиамина, которая неферментативно восстанавливается на клеточной мембране. Она не требует тиаминных переносчиков, и, поскольку было доказано, что она проникает через гематоэнцефалический барьер, она может стать идеальным пероральным препаратом для клинических испытаний.¹³⁷

Тиамин в акушерстве

Приведённая ниже информация взята из книги Джона Б. Ирвина, доктора медицинских наук, FACOG, «Естественный путь к беспроблемной беременности». ¹³⁸ Уровень материнской смертности в США составляет около 8–11 на 100 000 живорождений, то есть около 400 смертей матерей в год. Давно известно, что диета играет важную роль в исходе беременности, и приём витаминов стал стандартной практикой. Несмотря на то, что на поиски причины токсикоза были потрачены миллиарды долларов, она до сих пор неизвестна. Частота его возникновения варьируется от 4% до 6% от всех беременностей, а смертность плода, связанная с токсикозом, намного превышает материнскую смертность и составляет более 30 000 смертей плода в год и более 30 000 детей из неблагополучных семей в США. Большинство судебных исков акушеров касаются неблагоприятных последствий токсикоза, и примерно 25% американских младенцев рожают с помощью кесарева сечения, в основном из-за угрожающих особенностей сердцебиения плода. Медицинское сообщество долгое время считало, что токсикоз и болезни сердца, вызванные беременностью, не имеют известной причины и не имеют известной специфической терапии, кроме удаления плода, независимо от его недоношенности. В этой книге четко описано, как автор узнал о роли тиамина в профилактике или лечении токсикоза. Принимая по 100 мг тиамина в день, он описывает, как более чем у 1000 пациенток, принимавших этот препарат во время беременности, не было проблем с вынашиванием, и они родили здоровых, крепких детей без преждевременных родов, задержки роста, гибели плода, преждевременной отслойки плаценты и необходимости в кесаревом сечении из-за нарушений в работе сердца плода. Филип Деннен, коллега-акушер, услышав об этом от доктора Ирвина, одобрил книгу. Он назначал всем беременным пациенткам по 100 мг тиамина в день. За несколько лет практики у него не было ни одного случая токсикоза или гипертонии, вызванной беременностью.

Этот удивительно простой и безвредный метод профилактики кажется нам очевидным. Потребовалось несколько лет, чтобы признать целесообразность приёма мегадоз фолиевой кислоты во время беременности для профилактики дефектов нервной трубки. Нетрудно распространить этот принцип на использование тиамина и других водорастворимых витаминов в мегадозах. Похоже, что нынешняя доза витаминов для беременных слишком мала, возможно, потому, что в целом высококалорийное неполноценное питание является наиболее приемлемой формой приёма пищи.

Высококалорийное неполноценное питание и тиамин: клинические случаи

Учитывая разнообразие симптомов, которые устраняются с помощью добавок с тиамином, трудно не сомневаться в эффективности такого подхода к лечению. В медицине мы склонны придерживаться принципа «одно лекарство — одно заболевание». Как может одно и то же вещество быть полезным при таком разнообразии заболеваний? Чтобы ответить на этот вопрос, мы должны постоянно напоминать себе, что организму требуется много некалорийных питательных веществ, и при их недостатке каскады реакций, необходимых для выживания, сильно нарушаются. Если мы посмотрим на абсолютный минимум, необходимый для функционирования митохондрий, то увидим, что тиамин играет ключевую роль в пируват-карбоксилазном цикле и, следовательно, является одним из важнейших компонентов.

По мере того, как мы будем приводить дополнительные примеры, мы приглашаем вас составить карту механизмов, с помощью которых диета влияет на каждый уровень гомеостатической регуляции, от вегетативной нервной системы до митохондрий и обратно. Однако имейте в виду, что, хотя мы сосредоточились на тиамине, для функционирования митохондрий и выработки АТФ, а также для управления окислительно-восстановительными циклами и множеством других процессов, от стероидогенеза до воспалительных сигналов, зависящих от целостности митохондрий, требуется по меньшей мере 22 витамина и минерала.

Эозинофильный эзофагит

Эозинофильный эзофагит (ЭЭ) — это воспалительное заболевание пищевода, вызывающее дисфагию, непроходимость пищи и боль в груди. Для постановки диагноза необходимо наличие не менее 15 эозинофилов в поле зрения при биопсии пищевода. За последние два десятилетия он стал всё более распространённой причиной желудочно-кишечных заболеваний¹³⁹, представляя собой новейшую форму пищевой аллергии. Он часто плохо поддаётся лечению, и общепринятого долгосрочного лечения не существует. Обычные методы лечения включают в себя ограничение в питании, применение местных кортикостероидов, отказ от глютена и диету на основе аминокислот. Диагноз ставится с помощью эндоскопии, и его отличают от других причин воспаления по наличию эозинофилов в области воспаления. Если мы посмотрим на совокупность сопутствующих симптомов, то станет ясно, что эозинофильный эзофагит — это нечто большее, чем просто нарушение функции пищевода. Он явно протекает по типу дизавтономии, которая, по-видимому, напрямую связана с митохондриальной дисфункцией и напрямую зависит от питания. Рассмотрим следующий случай.

Пример из практики 6.9 14-летний мальчик с эозинофилией

Эзофагит, дисавтономные реакции и замедленный рост

14-летний мальчик с ЭоЭ попал в поле зрения доктора Лонсдейла через 6 лет после постановки диагноза и после того, как неоднократные обследования и традиционное лечение в престижных учреждениях не дали результатов. Полная история его болезни описана в литературе.¹⁴⁰ Вкратце, однако, можно сказать, что у ребёнка с младенчества наблюдался целый ряд проблем со здоровьем, которые выходили далеко за рамки того, что можно было ожидать при воспалении пищевода. Среди них были:

• В раннем возрасте у пациента наблюдались повторные ушные инфекции и астма, что, как следует из воспоминаний читателя, указывает на неэффективный окислительный метаболизм¹⁴¹

• В некоторых случаях эозинофилы связаны с астмой¹⁴²

• Гипералгезия (резкая реакция на любой физический раздражитель, вызывающий боль), эмоциональная нестабильность, необычная усталость, головные боли, головокружение, панические атаки и повышенная чувствительность к звукам и свету

• Усиленный ночной кашлевой рефлекс

• Ночные кошмары

• Дефицит внимания и гиперактивность в дневное время

• Обсессивно -компульсивное поведение

• Замедление роста

Разнообразие его симптомов ошибочно приписывали психосоматическим реакциям, пока в возрасте 8 лет ему не сделали эндоскопию и не обнаружили эзофагит. С тех пор его неоднократно обследовали и безуспешно лечили традиционными методами в нескольких престижных учреждениях. Из-за «психосоматических» симптомов доктор Лонсдейл заподозрил дисфункцию вегетативной нервной системы. В истории болезни также указывалось, что он был зависим от сахара, а алкоголизм был распространён в обеих семьях, что связано с метаболизмом тиамина.

Из-за того, что в его семье были случаи алкоголизма, его пристрастия к сахару и известной связи дефицита тиамина с вегетативной дисфункцией, было проведено исследование на дефицит тиамина, которое выявило крайне аномальную транскетолазу эритроцитов, что свидетельствует о тяжёлой степени дефицита тиамина или нарушении метаболизма тиамина.

Ему назначили серию внутривенных вливаний водорастворимых витаминов, содержащих тиамина гидрохлорид. Несмотря на то, что его состояние начало улучшаться, результаты теста на транскетолазу стали гораздо более аномальными, что указывало на то, что тиамин не усваивался клетками, которые в нём нуждались. Вместо тиамина гидрохлорида ему назначили TTFD, в результате чего показатели транскетолазы значительно улучшились.

Симптомы продолжали ослабевать, но самым удивительным было то, что за год лечения он значительно вырос. В начале лечения его вес составлял 105 фунтов, что соответствовало 25-му процентилю. Через год лечения его вес увеличился до 122 фунтов (+17 фунтов), что ставит его в 50-й процентиль. За тот же период его рост увеличился с 64,5 до 68,5 дюймов (+4 дюйма), что повысило его с 50-го до 75-го процентиля.

На основании этих данных был сделан вывод, что пристрастие к сахару в сочетании с семейной историей алкоголизма и возможностью генетически обусловленного нарушения транспорта веществ привело к дизавтономии, вызванной дефицитом тиамина. Резкое увеличение его роста и веса позволило предположить, что его отставание в росте до начала лечения было похоже на отставание в росте, связанное с семейной дизавтономией и функциональными дизавтономиями, которые мы описали в главе 5. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что EoE представляет собой неконтролируемую воспалительную реакцию пищевода на пищевую аллергию, в частности на сахар, связанную с холинергической недостаточностью блуждающего нерва, вызванной дефицитом тиамина. Напомним, что холинергическим нейронам для синтеза ацетилхолина требуется ацетил-кофермент А, получаемый из пируватдегидрогеназы. Дефицит тиамина ограничивает эту способность, что приводит к эзофагиту и сопутствующим дисрегуляторным симптомам. Действительно, учитывая необходимость ацетилхолина для вегетативной функции, нарушения, вызванные любым механизмом, предполагают наличие сопутствующих симптомов.

Хотя этот случай, безусловно, не указывает на то, что нарушение метаболизма тиамина является основной причиной ЭоЭ, он представляет собой механизм, который стоит изучить, особенно когда ЭоЭ проявляется в сочетании с дизавтономными симптомами. Независимо от того, был ли это необычный пример заболевания или нет, он, безусловно, привлекает внимание к роли мозга и вегетативной нервной системы в возникновении различных симптомов и воспаления пищевода — симптомов, которые могут быть напрямую связаны с высококалорийным недоеданием и дефицитом тиамина.

Кожные заболевания: крапивница, ангионевротический отёк и дерматит

Воспалительные заболевания, поражающие кожу, если рассматривать их изолированно, часто считаются простыми аллергическими реакциями и лечатся соответствующим образом. Несмотря на то, что в качестве провоцирующих факторов рассматриваются продукты питания, ¹⁴³ мало внимания уделяется механизмам, с помощью которых продукты питания могут вызывать кожные реакции, помимо активации тучных клеток и высвобождения гистамина. Однако, если рассматривать их в контексте полностью взаимосвязанной физиологической системы, мы видим множество доказательств, связывающих многие кожные заболевания с аномальной биохимией, лежащей в основе дизавтономии¹⁴⁴ с участием митохондрий¹⁴⁵. Приведённые ниже случаи иллюстрируют важность оценки общего состояния здоровья пациента, когда кожные заболевания являются основной жалобой.

Пример из практики 6.10 Пятилетний мальчик с рецидивирующей крапивницей и гипертоническими движениями

5-летний мальчик европеоидной расы был осмотрен и обследован из-за рецидивирующей крапивницы. Исключение из рациона яиц, шоколада, аспирина и приём антигистаминных препаратов или стероидов не дали результата. Анализ кала на наличие паразитов дал отрицательный результат. Анализ рациона показал, что он ежедневно съедал в среднем один шоколадный батончик и 32 унции популярного газированного напитка. У него была полиурия, повышенная активность, он постоянно испытывал жажду или голод. У него наблюдалась хореическая и тикообразная активность, которая проявлялась на протяжении всего осмотра. Вытянув руки, он продемонстрировал гипотоническую позу, часто наблюдаемую у детей с хореей Сиденгама. Из рациона исключили избыток углеводов и предложили высокобелковую диету. Назначили тиамина гидрохлорид в дозе 150 мг в день. Крапивница и гиперактивность исчезли, и из-за очевидного и заметного улучшения состояния 9-летней сестре ребёнка исключили избыток углеводов в рационе. В результате ее давняя бессонница прошла.

Быстрое исчезновение симптомов у обоих детей свидетельствовало об их дисфункциональном характере. Появление гигантской крапивницы предположительно было связано с необычным высвобождением гистамина, вызванным чрезмерной нейронной передачей сигналов.¹⁴⁶ Исключение из рациона избыточного количества углеводов и добавление тиамина в качестве лимитирующего фактора в метаболизме глюкозы привели к значительному терапевтическому эффекту.

Пример из практики 6.11 Девочка 11,5 лет с отёком пальцев, синяками, скованностью движений, головной болью и головокружением

Афроамериканка в возрасте 11,5 лет впервые обратилась к врачу с жалобами на опухшие пальцы. При рождении она весила 3,1 кг и была описана как «сильно избитая». Её раннее развитие было нормальным, и она получала средние оценки в классе, соответствующем её возрасту. Опухшие пальцы периодически появлялись в течение 2 месяцев, и она жаловалась на боль и скованность по утрам, которые проходили в течение дня. Она стала относительно быстро уставать и жаловаться на преходящие боли в различных мышцах, а иногда у неё болела голова, что сопровождалось «головокружением» и «помутнением в глазах». После бега у неё болели ноги, настроение менялось очень быстро, и она внезапно выходила из себя. При физическом осмотре отклонений выявлено не было.

В течение следующих нескольких лет она лечилась от экземы неизвестной этиологии с переменным успехом. В возрасте 16 лет она была обследована из-за повышенной утомляемости, болей в животе и диареи. Примерно за 3 месяца до этого она начала возвращаться из школы очень уставшей и сразу ложилась спать, иногда без ужина или после скудного ужина. Дерматит обострился, особенно на ладонях и ступнях; её утомляемость постепенно усиливалась, и у неё часто болела левая височная часть головы и в области лба. Периодические боли в правом подреберье, которые возникали в течение 2 или 3 лет. Совсем недавно у неё началась сильная диарея, вздутие живота и постоянные громкие звуки в кишечнике.

Анализ рациона показал, что она ежедневно потребляла большое количество «пустых калорий», в том числе как минимум одну упаковку картофельных чипсов, 16 унций газированных напитков, 16 унций шоколадного молока, от четырёх до шести чашек чая с одной-двумя чайными ложками сахара, от одной до двух чашек чёрного кофе и неограниченное количество печенья. За неделю она съедала как минимум полгаллона мороженого и шесть шоколадных батончиков. Сон был беспокойным и сопровождался ночным потоотделением, а менструации были обильными и сопровождались спазмами и тошнотой. Время от времени у нее возникали колющие боли в груди.

При осмотре была выявлена выраженная гиперемия конъюнктивы, а язык был блестящим и гладким, за исключением выступающих нитевидных сосочков. Артериальное давление составляло 110/60, а коленные рефлексы отсутствовали и проявлялись только после стимуляции. Ладони и ступни были покрыты грубым, сухим, шелушащимся дерматитом. Без дальнейшего обследования пациентку направили к диетологу для составления правильного рациона питания, и она начала принимать 150 мг гидрохлорида тиамина в день. Через два месяца у неё восстановился аппетит, исчезли головные боли, боли в суставах, животе и усталость. Её вес увеличился на 3,3 кг. Она выглядела хорошо, отёчность конъюнктивы исчезла. У неё по-прежнему отсутствовали коленные рефлексы без стимуляции, были нормальные рефлексы на лодыжках, а артериальное давление составляло 116/50. Дерматит прошёл.

Вопросы для рассмотрения

Ранние симптомы в виде опухших пальцев и гематом обычно связывают с ранним артритом. Более поздние симптомы могут быть вызваны хронической инфекцией или ранним заболеванием соединительной ткани. Эти симптомы постепенно исчезали при соблюдении соответствующей диеты. Основные принципы не новы. Они так же стары, как и само современное питание, и во многих случаях связь между распространёнными симптомами в подростковом возрасте и употреблением большого количества высококалорийной пищи очевидна. Такие симптомы, как эти, должны поднимать вопрос о распространённости неполноценного питания в промышленно развитом и богатом обществе. Довольно легко принять некоторые из нынешних личностных характеристик детей и подростков за норму, поскольку они так широко распространены. Однако следует отметить, что злоупотребление неполноценным питанием также широко распространено, и ему практически не уделяется внимания как потенциальному источнику заболеваний. Симптомы функциональной дизавтономии легко распознать.

Повторные инфекции, иммунитет и аутоиммунитет у дизавтономных пациентов

Давно замечено, что пациенты с семейной дизавтономией чаще болеют и тяжелее переносят распространённые инфекции.¹⁴⁷ Точно так же распространённые инфекции являются серьёзными физиологическими стрессовыми факторами для людей с первичными митохондриальными заболеваниями.¹⁴⁸ Однако повторные инфекции не всегда считаются признаком более функциональных дизавтономий, особенно в педиатрии, где инфекции считаются нормальной частью детства. С чисто логической точки зрения инфекция — это стрессовый фактор, с которым необходимо бороться, чтобы выжить. В случаях, когда изначально ограничены энергетические ресурсы, установить соответствующие энергозависимые защитные механизмы сложно, и это может вызвать дизавтономные симптомы у предрасположенных к ним людей.

На самом фундаментальном уровне воспалительная или иммунная реакция — это высокоэнергозатратная деятельность, которая требует множества метаболических изменений на тканевом уровне, в том числе:

• Локальное истощение питательных веществ
• Повышенное потребление кислорода
• Повышенная генерация АФК¹⁴⁹

Степень, в которой метаболические потребности могут быть удовлетворены и компенсированы, определяет тяжесть и хроническую природу изменений на тканевом уровне. Митохондрии отвечают за распознавание и передачу сигналов об этих изменениях в метаболизме.³ Когда стрессовый фактор значителен и/или метаболическая способность недостаточна, запускаются гипоксические каскады, на которые влияют тиамин и другие питательные вещества.

Пример из практики 6.12 Девятилетний мальчик с тяжёлой герпетической ангиной и его четырёхлетняя сестра с повторными инфекциями

У мальчика европеоидной расы в возрасте 9,5 лет была диагностирована необычно тяжёлая герпангина. С младенчества он неоднократно обращался к врачам из-за необъяснимой лихорадки, простуды, рвоты, менингита и «привычного кашля». Приступы обычно сопровождались крайней раздражительностью и анорексией, и их неизменно считали вирусными, поскольку не удавалось выявить бактериальную причину. Начало герпангины сопровождалось лихорадкой, болью в ушах, раздражительностью и анорексией. Ярко-красная гиперемия ладоней часто сменялась их бледностью и холодом. После короткого курса перорального приёма пенициллина был назначен поливитаминный препарат. Через 3 месяца его осмотрели, и его вес увеличился на 1,8 кг, а рост — на 5 см. Его общее состояние здоровья, активность и характер значительно улучшились. С точки зрения современных знаний, этот ребёнок может служить отличным примером окислительного стресса, приводящего к гиперрефлексии лимбической системы.

4,5-летняя сестра из примера 6.12 впервые обратилась за плановой педиатрической помощью в возрасте 1 недели. В течение следующих нескольких лет её история болезни была такой же, как и у брата. Необъяснимую лихорадку, кашель, фарингит, диарею и круп лечили как вирусные инфекции. У неё был необычно тяжёлый приступ кашля, крупа и лихорадки продолжительностью 2 дня, который лечили симптоматически, но через 2 недели она вернулась из-за сохраняющейся лихорадки и кашля. У неё периодически появлялась зудящая сыпь, и она жаловалась на холод и дрожь. У неё появились боли в коленях и локтях, температура 39,5 °C, анорексия и боль в животе. Ладони и ступни зудели. При осмотре она была бледной и чувствовала себя очень плохо. Иногда наблюдалось расширение ноздрей, а частота дыхания составляла 40 раз в минуту. Ладони и ступни были эритематозными и отёчными. За 2 недели она похудела на 0,9 кг. Радиальный пульс был лабильным, нитевидным и составлял 160 ударов в минуту. У неё была выраженная синусовая аритмия и артериальное давление 140/80. Крапивница была беспорядочно расположена на туловище, у неё была острая лихорадка, а лабораторные исследования показали лёгкую, стойкую ацетонурию без глюкозурии. Уровень фибриногена в сыворотке крови составил 1050 мг/100 мл, а гликопротеинов — 229 мг/100 мл (норма 110–155 мг/100 мл). Скорость оседания эритроцитов была повышена, а С-реактивный белок — положительным. Холодовые агглютинины присутствовали в титре 1:128, а электрокардиографическое исследование выявило неспецифические изменения в миокарде. Рентгенография грудной клетки выявила уплотнение переднемедиального сегмента левой нижней доли и диффузную интерстициальную инфильтрацию правой нижней доли.

Был поставлен предварительный диагноз «микоплазмоз». Был назначен приём поливитаминов, и через неделю после госпитализации пациентка была выписана из больницы без температуры и симптомов. Через две недели не было выявлено никаких необычных физических признаков. Артериальное давление составляло 120/40. Концентрация фибриногена в сыворотке крови составляла 320 мг/100 мл, а гликопротеинов — 123 мг/100 мл. Скорость оседания эритроцитов была в норме, а вес увеличился на 0,7 кг. Через два месяца обследование выявило повышенную активность сердца. Лучевой пульс был полным, с выраженной синусовой аритмией, а артериальное давление составляло 114/0. Бедренный пульс был слышен при аускультации. Приём мультивитаминов был прекращён. Через три недели у ребёнка резко ухудшился аппетит, она стала раздражительной, начала часто зевать, и у неё поднялась температура до 39,4°C. Она жаловалась на боль в шее и голове, боль в животе и сильную жажду. При осмотре лучевой пульс был полным и составлял 124 удара в минуту. Сердечный импульс был сильным и заметным, а бедренный пульс прослушивался при аускультации. Систолическое артериальное давление составляло 130 мм рт. ст. с явным изменением фазы при 60 мм рт. ст. и по-прежнему отчетливо прослушивалось при нулевом давлении. Уровень TKA составлял 66,69 мЕ/л/мин, а TPPE — 22,1%. Начато лечение тиамина гидрохлоридом в дозе 150 мг/день. Через две недели вес пациентки увеличился, а частота сердечных сокращений составила 88 ударов в минуту. Пульс стал менее частым, а сердечная активность снизилась. Артериальное давление составило 116/60/30. Через три месяца её вес Её вес увеличился на 1 кг, и у неё не было никаких симптомов. У неё был один эпизод «24-часового гриппа», ещё один эпизод ночной рвоты и несколько кратковременных приступов крупа. В остальном её общее состояние оставалось хорошим, она чувствовала себя менее уставшей, а её аппетит улучшился. Частота пульса составляла 80 ударов в минуту, а сердечная активность была в пределах нормы.

Вопросы для рассмотрения

Сходство в истории этих братьев и сестёр более впечатляющее, чем их различия. Отец был биохимиком, который ожидал от своих детей почти идеального поведения, и он был строг в вопросах дисциплины, успеваемости в школе и общего послушания. Это вызывало серьёзную напряжённость в семье. Повторяющиеся эпизоды явлений, которые интерпретировались как вирусные или бактериальные по своей этиологии, могли быть вызваны аномальной реакцией организма. Симптомы, такие как кашель, лихорадка, рвота, диарея, боль в животе и круп, воспринимаются как нарушение симпатической реакции на стресс, и однозначные доказательства дефицита тиаминпирофосфата были получены с помощью TPPE в эритроцитах одного из детей. Оба ребёнка получали неограниченное количество углеводов, что способствовало развитию заболевания. При синдроме слизисто-кожных лимфатических узлов сообщалось об эритеме ладоней и стоп и изменениях в миокарде.¹⁵⁰ Хотя предположительный диагноз микоплазмоза был поставлен на основании положительной реакции холодной агглютинации, возможно, симптоматика представляла собой изменённую реакцию организма, которая, в свою очередь, была связана с временным нарушением энергетического обмена, необходимым для борьбы с инфекцией. Окислительный стресс явно лежал в основе симптомов и, возможно, был вызван навязчивым поведением отца.

Пример из практики 6.13 Восьмилетняя девочка с ревматоидным артритом

8-летняя девочка европеоидной расы впервые была обследована на предмет ювенильного ревматоидного артрита, диагноз которому был поставлен в другом месте. Она родилась недоношенной с весом 1,6 кг. Раннее развитие было нормальным, и она получала высокие оценки в школе. За шесть месяцев до этого её правое колено опухло и стало жёстким. Была проведена аспирация жидкости, и ей сделали внутрисуставную инъекцию кортикостероида. Лабораторные анализы не выявили системных эффектов, а посев синовиальной жидкости оказался стерильным. Три месяца спустя то же колено опухло, и, по словам врача, сустав был тёплым на ощупь и болезненным. Лабораторные анализы снова оказались отрицательными. Ей назначили соответствующие дозы ацетилсалициловой кислоты, которые она не могла переносить из-за тошноты.

Среди других симптомов, о которых сообщалось, были постоянно холодные руки, периодические боли в животе с тошнотой, быстрая утомляемость и бледность. Скованность в суставах была более заметна по утрам. Потребность во сне у неё была заметно выше, чем у двух её братьев и сестёр, и она постоянно была раздражительной и вспыльчивой.

При осмотре она была нормального роста и веса и выглядела бледной. Нитевидные сосочки на языке были выражены. Частота сердечных сокращений составляла 140 ударов в минуту, а артериальное давление — 120/66 мм рт. ст. Обе ноги были слегка цианотичны, а ступни были холодными на ощупь. Дермографическая стимуляция вызывала явное побледнение, которое было более выраженным на правой ноге. Правое колено было опухшим, при постукивании по надколеннику возникала боль, а окружность левого бедра была заметно больше, чем правого.

Квалифицированный диетолог сообщил, что она получает достаточное количество питательных веществ, и дал ей рекомендации. Через две недели у неё появился небольшой отёк левого колена. При осмотре было выявлено покраснение лица с побледнением вокруг глаз, повышенная активность сердца, слышимый при аускультации бедренный пульс, непредсказуемые глубокие коленные рефлексы, варьирующиеся от отсутствия реакции до двусторонних, а также лёгкий цианоз стоп и кистей и хорошо заметная анизокория. Лабораторные исследования (таблица 6.2) выявили аномальный уровень TPPE в эритроцитах, повышенный уровень витамина B12 в сыворотке крови и умеренно повышенный уровень соотношения креатина и креатинина в моче (таблица 6.3).

После получения информированного согласия как ребёнка, так и его родителей, был назначен TTFD в дозировке 150 мг в день и комплексный высокоактивный мультивитаминный препарат. Через два месяца было сообщено, что состояние коленей не изменилось, но настроение улучшилось. Масса тела увеличилась на 1 кг. Повторяющийся цианоз и похолодание стоп сохранялись. Правое колено было опухшим, а деформация сгибания составляла около 5 градусов. Не удалось выявить щелчок надколенника.

Три месяца спустя она сообщила об исчезновении боли и скованности, а её активность включала бег и езду на велосипеде. Через 7 месяцев она сообщила о полной физической активности без боли и скованности и о значительном улучшении состояния. Она выглядела хорошо. На ногах была лёгкая синюшность. Артериальное давление составляло 100/60 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений была в норме. Окружность бедра слева была больше, но ни на одном колене не было деформации или отёка. Уровень TKA в эритроцитах повысился, а TPPE снизился до 1,8%. Дозу TTFD снизили до 100 мг в день.

В последующие несколько месяцев выяснилось, что в семье были какие-то проблемы, хотя их характер не обсуждался, и через 8 месяцев после снижения дозы TTFD было обнаружено небольшое количество синовиальной жидкости и отёк левого колена. Соотношение креатинина и креатинина в моче снова увеличилось. Дозу TTFD увеличили до 200 мг в день. Через четыре месяца TTFD заменили тиамина гидрохлоридом в дозировке 300 мг в день. Общее состояние здоровья было хорошим, и у неё не было симптомов. В возрасте 12 лет, когда она проходила последнее обследование, она была полностью здорова и не испытывала никаких симптомов.

Вопросы для рассмотрения

На графике (рис. 6.8) показано стабильное снижение соотношения креатинина и креатинина в моче, а в таблице 6.2 показаны изменения в лабораторных исследованиях, которые проводились неоднократно. В октябре 1979 года соотношение креатинина и креатинина временно повысилось, что совпало с рецидивом симптомов.

В связи с этим случаем возникает ряд вопросов. Несмотря на нормальные результаты обычных лабораторных исследований, мог ли у этого ребёнка действительно быть ревматоидный артрит? Каждый врач, который её осматривал, ставил именно такой диагноз. Диагноз «рефлекторная симпатическая дистрофия» был поставлен на основании очевидных наблюдаемых сосудистых изменений. Несмотря на отсутствие в анамнезе травм, это казалось уместным. Может ли это состояние быть предшественником необратимых патологических изменений при полностью развившемся ревматоидном артрите?

Была ли раздражительность и плохое настроение у этого ребёнка напрямую связаны с состоянием симпатического доминирования или они были вторичными? Можем ли мы с уверенностью утверждать, что очевидные изменения личности, наблюдаемые при этом состоянии, вызваны лишь тем, что ребёнок плохо себя чувствует? Можно ли приравнивать повышенное кровяное давление и учащённое сердцебиение к симпатическому доминированию или они являются неспецифическими последствиями болезни, как мы обычно предполагаем? Последовательные изменения в TPPE были медленными, и это наводило на мысль, что это было биохимическое явление, которое корректировалось, поскольку это определённо не было простой пищевой недостаточностью. Исследования мочи сами по себе практически бесполезны, но последовательные изменения, по-видимому, соответствуют наблюдаемым клиническим изменениям и могут быть очень простым способом мониторинга метаболической реакции, предполагающим улучшение транспорта креатина через плазматическую мембрану или его накопление в виде фосфокреатина внутри клетки.

Изменения, наблюдаемые в показателях фолиевой кислоты и витамина B12, могут быть чисто случайными или связанными с приёмом витаминов. Однако мы уже видели, что эти показатели могут быть связаны с метаболическими изменениями, которые плохо изучены и ни в коем случае не являются простым отражением потребления питательных веществ.

Наконец, следует признать, что такое лечение было возможно для этого ребёнка, потому что родители сами искали подход, основанный на диетологии, и были разочарованы лечением, которое предлагалось ранее. Им сказали, что у них всегда есть выбор: обратиться к ревматологу. Необходимо провести гораздо больше исследований, чтобы выяснить, применим ли такой подход в других подобных случаях. Также представляется важным принять во внимание тот факт, что семейные стрессы могли сыграть свою роль в возникновении временного обострения симптомов. Течение заболевания согласуется с точкой зрения о том, что начальные стадии болезни ребёнка носили функциональный характер и что её способность справиться с ней зависела от того, сможет ли она накопить достаточно клеточной энергии для противостояния угрозе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Витамины были синтезированы только в начале XX века. В то время это вызвало большой научный интерес. Было начато обогащение витаминами многих продуктов питания, что привело к представлению о том, что дефицит витаминов побеждён. Вполне естественно, что научный интерес угас, поскольку считалось, что их нельзя использовать для терапии, кроме как для восполнения дефицита. Считалось, что в реакции участвуют только те вещества, которые содержатся в пище в небольших количествах, а любой избыток водорастворимых витаминов, которые не накапливаются в организме, просто не оказывает никакого эффекта и выводится из организма. Никто не задумывался о том, что из-за длительного дефицита кофакторов может снизиться активность ферментов, потому что считалось, что такого дефицита не существует. Все научные исследования были сосредоточены на фармакологии и применении лекарств. Это настолько глубоко укоренилось в сознании врачей, что любое клиническое исследование, посвящённое витаминотерапии, считалось фиктивным или «шарлатанством». Что действительно удивило доктора Лонсдейла, так это реакция его коллег. В нескольких случаях они смогли увидеть результаты своими глазами. В некоторых из этих случаев считалось, что медицинская помощь пациентам не требуется.

Его коллеги всегда объясняли неожиданное улучшение состояния или выздоровление пациентов одним и тем же: «спонтанная ремиссия». Это распространённое выражение, используемое врачами для объяснения выздоровления, которое не имеет известных причин. Никто никогда не спрашивал его о причинах такого подхода или о его представлениях о потенциальном объяснении. В медицине всегда было принято обсуждать неясные случаи на конференциях. Только одна из его «спонтанных ремиссий» обсуждалась на конференции. Речь шла о случае с двумя мальчиками с лихорадочной лимфаденопатией, описанном ранее, которые ответили на терапию тиамином. Это заинтересовало одного из ординаторов-педиатров, который рассказал об этом остальным ординаторам-педиатрам. Его слушатели не задали ни одного вопроса. По их мнению, «это должна была быть инфекция, а мысль о дефиците витаминов казалась смехотворной». Чтобы «выделиться» с помощью новой концепции, нужно пройти через испытания доказательствами.

В многопрофильных клиниках пациентов классифицируют в соответствии с системой органов, которая считается очагом заболевания. Болезни сердца лечат кардиологи. Болезни головного мозга и нервной системы лечат неврологи или психиатры. Болезни у детей лечат в первую очередь педиатры, но если заболевание затрагивает сердце, педиатр практически в обязательном порядке консультируется с детским кардиологом, который затем берёт дело в свои руки как специалист. Это создаёт ситуацию, которая препятствует отходу от нынешней «генеральной линии» медицинского мышления. Кажется, никто никогда не задумывается о том, что каждый орган — это член команды, которая полагается на связь с мозгом для координации действий. Это напоминает притчу о слепых и слоне. У каждого слепого была своя часть слона, и он мог описать её с предельной точностью, но ни один из них не мог увидеть слона целиком.

В предыдущей главе мы описали женщину средних лет, у которой не было диагностировано полноценное заболевание бери-бери. Она лечилась у ревматолога, и хирург-отоларинголог, который знал об интересах доктора Лонсдейла, обратил на неё его внимание после того, как провёл необходимую трахеостомию. Доктор Лонсдейл обратился к ревматологу, рассказал ей о простых исследованиях, которые подтвердили бы диагноз «бери-бери», и попросил обсудить это дело на конференции. Идея о том, что у этого человека классическая авитаминозная болезнь в современной Америке, была настолько абсурдной для этого врача, что вынести ее на конференцию так и не удалось. Идея лечения болезни питательными веществами не нова. Этот метод использовал Гиппократ в 400 году до нашей эры. До сих пор преобладает мнение, что дефицит витаминов можно восполнить только небольшими дозами, необходимыми для восполнения этого дефицита. Логично предположить, что фермент, лишенный своего основного кофактора (ов) в течение достаточно длительного времени, ослабил бы свое действие. Возможно, мегадоза кофактора (кофакторов) стимулирует фермент к восстановлению своей функции. Если именно так работает эта терапия, то, по-видимому, дозу кофактора (кофакторов) следует снижать по мере восстановления ферментативной активности. Эти мысли и представленные нами доказательства должны стимулировать дальнейшие исследования.

ССЫЛКИ

1. Пинкоски М., Уотерхаус Н., Грин Д. Митохондрии, апоптоз и аутоиммунитет. В книге «Апоптоз и его связь с аутоиммунитетом». Том 9. Издательство «Каргер»; 2006. С. 55–73.
2. Крёмер Г., Даллапорта Б., Реше-Ригон М. Регулятор митохондриальной смерти/жизни при апоптозе и некрозе. Annu Rev Physiol 1998;60(1):619–42.
3. Навио Р.К. Метаболические особенности реакции клеток на опасность. Митохондрия 2014;16:7–17.
4. Галлуцци Л., Кепп О., Крёмер Г. Митохондрии: главные регуляторы передачи сигналов об опасности. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13(12):780–8.
5. Джонсон Р.Дж., Сигал М.С., Саутин Ю., Накагава Т., Фейг Д.И., Канг Д.Х., Герш М.С., Беннер С., Санчес-Лосада Л.Г. Потенциальная роль сахара (фруктозы) в эпидемии гипертонии, ожирения и метаболического синдрома, диабета, заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Clin Nutr 2007;86(4):899–906.
6. Барретт С. Темная сторона наследия Лайнуса Полинга. Skept Inquirer 1995;19(1):18–20.
7. Гавура С. Подробнее о витаминных инъекциях. 2013. https://sciencebasedmedicine. org/a-closer-look-at-vitamin-injections/.
8. Муойо Д.М. Метаболическая негибкость: когда нерешительность митохондрий приводит к метаболическому тупику. Cell 2014;159(6):1253–62.
9. Рейтер С., Гупта С.К., Чатурведи М.М., Аггарвал Б.Б. Окислительный стресс, воспаление и рак: как они связаны? Free Radic Biol Med 2010;49(11):1603–16.
10. Клунан С.М., Чой А.М. Митохондрии: регуляторы врожденного иммунитета и заболеваний? Curr Opin Immunol 2012;24(1):32–40.
11. Лонсдейл Д. Дизавтономия — эвристический подход к пересмотренной модели этиологии заболеваний. Evid based Complement Altern Med 2009;6(1):3–10.
12. Чериелло А., Мотц Э. Является ли окислительный стресс патогенетическим механизмом, лежащим в основе резистентности к инсулину, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний? Пересмотр гипотезы общей почвы. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24(5):816–23.
13. Фам-Хьюи Л.А., Хэ Х., Фам-Хьюи К. Свободные радикалы, антиоксиданты при заболеваниях и в здоровом организме. Int J Biomed Sci 2008;4(2):89–96.
14. Майю Р.Дж., Лемьер Ж., Аппанна В.Д. Реакция печени на токсическое воздействие алюминия: дислипидемия и заболевания печени. Exp Cell Res 2011;317(16):2231–8.
15. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, вызванная витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
16. Лин Кью, Юн З. Путь индуцируемого гипоксией фактора в адипоцитах: роль HIF-2 в воспалении жировой ткани и гипертрофической кардиомиопатии. Front Endocrinol 2015;6:39.
17. Солаини Г., Баракка А., Леназ Г., Сгарби Г. Гипоксия и окислительный метаболизм митохондрий. Biochim Biophys Acta (BBA)-Биоэнергетика 2010;1797(6):1171–7.
18. Уоллес К.Б. Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития. J Child Neurol 0883073814538510.
19. Эймс Б.Н. Низкое потребление микроэлементов может ускорить развитие дегенеративных заболеваний, связанных со старением, из-за распределения дефицитных микроэлементов по принципу «кто успел, тот и съел». Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(47):17589–94.
20. Хайнер В., Альдун-Хайнер И. Парадокс ожирения действительно существует. Diabetes Care 2013;36(Приложение 2):S276–81.
21. Томпсон М.М., Мэннинг Х.К., Эллакотт К.Л. Белок-транслокатор 18 кДа (TSPO) регулирует белую и бурую жировую ткань при ожирении. PLoS One 2013;8(11):e79980.
22. Винман Л., Пападопулос В., Гэвиш М. Каналоподобные функции транслоцирующего белка (TSPO) массой 18 кДа: регуляция апоптоза и стероидогенеза как часть защитной реакции организма. Curr Pharm Design 2007;13(23):2385–405.
23. Рудерман Н., Чизхолм Д., Пи-Суньер К., Шнайдер С. Повторное исследование метаболического ожирения у людей с нормальным весом. Диабет 1998;47(5):699–713.
24. Карнетон М.Р., Де Чавес П.Дж.Д., Биггс М.Л., Льюис С.Э., Панкоу Дж.С., Бертони А.Г., Голден С.Х., Лю К., Мукамал К.Дж., Кэмпбелл-Дженкинс Б., Дайер А.Р. Связь между массой тела и смертностью у взрослых с впервые выявленным диабетом. Jama 2012;308(6):581–90.
25. Хамер М., Стаматакис Э. Метаболически здоровое ожирение и риск смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(7):2482–8.
26. Сторлиен Л., Оукс Н.Д., Келли Д.Е. Метаболическая гибкость. Proc Nutr Soc 2004;63(2):363–8.
27. Вгонцас А.Н., Папаниколау Д.А., Бикслер Э.О., Хоппер К., Лотсикас А., Лин Х.М., Кейлс А., Хрусос Г.П. Апноэ во сне и дневная сонливость и усталость: связь с висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину и гиперцитокинемией. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):1151–8.
28. Мишио Г., Гуастамаккья Г., Брунани А., Приано Л., Баудо С., Мауро А. Ожирение и риск развития периферической нейропатии: опасная связь. J Peripher Nerv Syst 2005;10(4): 354–8.
29. Валенси П., Пари Ж., Аттали Ж.Р., Французская группа по исследованию диабетической нейропатии. Сердечно-сосудистая вегетативная нейропатия у пациентов с диабетом: влияние продолжительности диабета, ожирения и микроангиопатических осложнений — французское многоцентровое исследование. Metabolism 2003;52(7):815–20.
30. Паскуали Р., Пелузи К., Дженгини С., Каччари М., Гамбинери А. Ожирение и репродуктивные нарушения у женщин. Hum Reprod Update 2003;9(4):359–72.
31. Фарр С.А., Ямада К.А., Баттерфилд Д.А., Абдул Х.М., Сюй Л., Миллер Н.Е., Бэнкс У.А., Морли Дж.Э. Ожирение и гипертриглицеридемия приводят к когнитивным нарушениям. Эндокринология 2008;149(5):2628–36.
32. Каноски С.Э., Дэвидсон Т.Л. Потребление западной диеты и когнитивные нарушения: связь с дисфункцией гиппокампа и ожирением. Physiol Behav 2011;103(1):59–68.
33. МакЭлрой С.Л., Котвал Р., Малхотра С., Нельсон Э.Б., Кек П.Е., Немерофф К.Б. Связаны ли расстройства настроения и ожирение? Обзор для специалистов в области психического здоровья. J Clin Psychiatry 2004;65(5):634–51.
34. Виа М. Недоедание при ожирении: дефицит питательных микроэлементов, способствующий развитию диабета. ISRN Эндокринология 2012;2012.
35. Торнелли П.Дж., Бабаи-Джадиди Р., Аль Али Х., Раббани Н., Антонисунил А., Ларкин Дж., Ахмед А., Рейман Г., Бодмер К.В. Высокая распространенность низкой концентрации тиамина в плазме крови при диабете связана с маркером сосудистых заболеваний. Diabetologia 2007;50(10):2164–70.
36. Торнсли П.Дж. Потенциальная роль тиамина (витамина B1) в лечении осложнений диабета. Curr Diabetes Rev 2005;1(3):287–98.
37. Кауфман Р.Э. Влияние тиамина на уровень сахара в крови у пациентов с диабетом. Arch Intern Med 1940;66(5):1079–86.
38. Лонсдейл Д. Обзор биохимии, метаболизма и клинических преимуществ тиамина(e) и его производных. Evid based Complement Altern Med 2006;3(1):49–59.
39. Кастельс М., Сникерс М., Фраккашиа П., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. Роль 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, тиаминпирофосфат-зависимого фермента, в пероксисомальном метаболизме 3-метил-жирных кислот с разветвленной цепью и 2-гидрокси-жирных кислот с прямой цепью. Biochem Soc Trans 2007;35(5):876–80.
40. Шин Б.Х., Чой С.Х., Чо Э.Й., Шин М.Дж., Хван К.С., Чо Х.К., Чунг Дж.Х., Чан Ю. Тиамин ослабляет вызванную гипоксией гибель клеток в культивируемых кардиомиоцитах новорожденных крыс. Mol Cells 2004;18(2):133–40.
41. Банерджи П.С., Ма Дж., Харт Г.В. Нарушение регуляции O-GlcNAцилирования в митохондриях сердца крыс, связанное с диабетом. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(19):6050–5.
42. Джакко Ф., Браунли М. Окислительный стресс и осложнения диабета. Circ Res 2010;107(9):1058–70.
43. Yu T, Robotham JL, Yoon Y. Повышенная выработка активных форм кислорода в условиях гипергликемии требует динамического изменения морфологии митохондрий. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(8):2653–8.
44. Лин И., Берг А.Х., Айенгар П., Лам Т.К., Джакка А., Комбс Т.П., Раджала М.В., Ду С., Роллман Б., Ли У., Хокинс М. Воспалительная реакция, вызванная гипергликемией, в адипоцитах: роль активных форм кислорода. J Biol Chem 2005;280(6):4617–26.
45. Грейвс Д.Т., Каял Р.А. Диабетические осложнения и нарушение регуляции врождённого иммунитета. Front Biosci A J Virtual Libr 2008;13:1227.
46. Сю Ф., Станойчич М., Диао Л., Джешке М.Г. Стрессовая гипергликемия, лечение инсулином и врожденные иммунные клетки. Int J Endocrinol 2014;2014.
47. Мансанарес В., Харди Г. Добавки с тиамином для пациентов в критическом состоянии. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(6):610–7.
48. Кресченцо Р., Бьянко Ф., Маццоли А., Джакко А., Ливерини Г., Иосса С. Эффективность работы митохондрий и резистентность к инсулину. Front Physiol 2015;5:512.
49. Хоэн К.Л., Салмон А.Б., Хонен-Беренс С., Тернер Н., Хой А.Дж., Магзал Г.Дж., Стокер Р., Ван Реммен Х., Краген Э.В., Куни Г.Дж., Ричардсон А.Р. Инсулинорезистентность — это клеточный механизм антиоксидантной защиты. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(42): 17787–92.
50. Порта М., Топпилла И., Сандхольм Н., Хоссейни С.М., Форсблум К., Хиетала К., Борио Л., Харьюцало В., Кляйн Б.Е., Кляйн Р., Патерсон А.Д. Вариации в гене SLC19A3 и защита от микрососудистых повреждений при диабете 1-го типа. Диабет 2015: db151247.
51. Башано Х., Федерико Л., Адели К. Фруктоза, резистентность к инсулину и метаболическая дислипидемия. Nutr Metab 2005;2(1):1.
52. Хирано Т., Мамо Дж. К., Фурукава С., Нагано С., Такахаси Т. Влияние острой гипергликемии на концентрацию триглицеридов в плазме и скорость секреции триглицеридов у крыс, не соблюдавших пост. Diabetes Res Clin Pract 1990;9(3):231–8.
53. Юнг У.Дж., Чой М.С. Ожирение и его метаболические осложнения: роль адипокинов и взаимосвязь между ожирением, воспалением, резистентностью к инсулину, дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени. Int J Mol Sci 2014;15(4):6184–223.
54. Биркенфельд А.Л., Шульман Г.И. Неалкогольная жировая болезнь печени, резистентность печени к инсулину и диабет 2-го типа. Гепатология 2014;59(2):713–23.
55. Пессир Д. Роль митохондрий в неалкогольной жировой болезни печени. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(Прил. 1):S20–7.
56. Карродегас Л., Кайдар-Персон О., Шомштейн С., Антоцци П., Розенталь Р. Предоперационный дефицит тиамина у пациентов с ожирением, которым проводится лапароскопическая бариатрическая операция. Surg Obes Relat Dis 2005;1(6):517–22.
57. Фланцбаум Л., Белсли С., Дрейк В., Коларуссо Т., Тайлер Э. Предоперационное состояние питания пациентов, которым проводится шунтирование желудка по Ру для лечения морбидного ожирения. J Gastrointest Surg 2006;10(7):1033–7.
58. Лян С., Чиен Х.К., Йи С.В., Джакомини М.М., Чен Э.К., Пио М., Хао Дж., Твелвес Дж., Лепист Э.И., Рэй А.С., Джакомини К.М. Метформин является субстратом и ингибитором переносчика тиамина человека THTR-2 (SLC19A3). Mol Pharm 2015;12(12):4301–10.
59. Шарофф К.Г., Хагобиан Т.А., Малин С.К., Чипкин С.Р., Ю Х., Хиршман М.Ф., Гудиер Л.Дж., Браун Б. Сочетание краткосрочного лечения метформином и одной тренировки не усиливает действие инсулина у людей с инсулинорезистентностью. Am J Physiol endocrinol Metab 2010;298(4):E815–23.
60. Браун Б., Эз П., Стивенс Б.Р., Хагобиан Т.А., Шарофф К.Г., Чипкин С.Р., Гольдштейн Б. Влияние метформина на максимальную аэробную способность. Appl Physiol Nutr Metab 2008;33(1):61–7.
61. Весселс Б., Сиапайте Дж., ван ден Брук Н.М., Николаи К., Промперс Дж.Дж. Метформин ухудшает функцию митохондрий в скелетных мышцах как у здоровых, так и у диабетических крыс в зависимости от дозы. PLoS One 2014;9(6):e100525.
62. Де Ягер Дж., Куй А., Лехерт П., Вулффеле М.Г., Ван дер Колк Дж., Бетс Д., Вербург Дж., Донкер А.Дж., Стехаувер К.Д. Длительное лечение метформином пациентов с диабетом 2-го типа и риском дефицита витамина B12: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. BmJ 2010;340:c2181.
63. Чен Л., Шу Й., Лян С., Чен Э.К., Йи С.В., Зур А.А., Ли С., Сюй Л., Кешари К.Р., Лин М.Дж., Чиен Х.К. OCT1 — это высокопроизводительный переносчик тиамина, который регулирует стеатоз печени и является мишенью для метформина. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(27): 9983–8.
64. Гаггини М., Морелли М., Буззиголи Э., ДеФронцо Р.А., Буджанези Э., Гастальделли А. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и ее связь с резистентностью к инсулину, дислипидемией, атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Nutrients 2013;5(5):1544–60.
65. Aasheim ET. Энцефалопатия Вернике после бариатрической хирургии: систематический обзор. Ann Surg 2008;248(5):714–20.
66. Гейтенби Р.А., Гиллис Р.Дж. Почему при раке наблюдается высокий уровень аэробного гликолиза? Nat Rev Cancer 2004;4(11):891–9.
67. Ким Дж. У., Данг К. В. Молекулярная тяга рака к сладкому и эффект Варбурга. Cancer Res 2006;66(18):8927–30.
68. Сеньилмаз Д., Телеман А.А. Что было раньше: курица или яйцо: эффект Варбурга и митохондриальная дисфункция. F1000prime Rep 2015;7.
69. Айзенберг-Грдзеда Э., Шен М.Дж., Алиси Ю., Уиллс Дж., Нельсон К., Брейтбарт У. Высокий уровень дефицита тиамина среди стационарных пациентов с онкологическими заболеваниями, направленных на психиатрическую консультацию: результаты одноцентрового исследования распространенности. Психоонкология 2016;2.
70. Дуань В., Шэнь С., Лэй Дж., Сюй Ц., Юй Ю., Ли Р., Ву Э., Ма Ц. Гипергликемия — игнорируемый фактор при прогрессировании рака. BioMed Res Int 2014;2014.
71. Пикард М., Тернбулл Д.М. Связь между метаболическим состоянием и митохондриальной ДНК при хронических заболеваниях, в здоровом состоянии и при старении. Диабет 2013;62(3):672–8.
72. Онодера Ю., Нам Дж. М., Бисселл М. Дж. Повышенное потребление сахара способствует онкогенезу через пути EPAC/RAP1 и O-GlcNAc. J Clin Invest 2014;124(1):367–84.
73. Lu’o’ng KVQ, Nguy#n LTH. Роль тиамина при раке: возможные генетические и клеточные сигнальные механизмы. Cancer Genom Proteom 2013;10(4):169–85.
74. Застре Дж. А., Свит Р. Л., Хэнберри Б. С., Йе С. Связь витамина B1 с метаболизмом раковых клеток. Cancer Metab 2013;1(1):1.
75. Лонсдейл Д., Фолкнер У.Р., Прайс Дж.У., Смеби Р.Р. Прерывистая мозжечковая атаксия, связанная с гиперпируваткиназией, гипераланинемией и гипераланинурией. Педиатрия 1969;43(6):1025–34.
76. Массод М.Ф., Макгуайр С.Л., Вернер К.Р. Анализ активности транскетолазы в крови. Am J Clin Pathol 1971;55(4):465–70.
77. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Одхиа Т. Лечение детей с расстройствами аутистического спектра тетрагидрофурфурилдисульфидом тиамина: пилотное исследование. Neuroendocrinol Lett 2002;23(4):303–8.
78. Голденталь М.Дж., Дамле С., Шет С., Шах Н., Мелвин Дж., Джетва Р., Хардисон Х., Маркс Х., Легидо А. Нарушение функции митохондриальных ферментов при расстройствах аутистического спектра; новый биомаркер, выявленный при анализе мазка из полости рта. Биомаркеры 2015;9(10):957–65.
79. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Обренович М.Е. Дизавтономия при расстройствах аутистического спектра: отчеты о случаях из жизни одной семьи с обзором литературы. Autism Res Treat 2011;2011.
80. Шамбергер Р.Дж. Аутизм, связанный с дефицитом витаминов группы B, может быть вызван потреблением сахара и алкоголя. J Intellect Disabil Diagn Treat 2015;3(1):7–12.
81. Бласс Дж. П., Гибсон Дж. Э. Нарушение работы фермента, требующего тиамина, у пациентов с синдромом Вернике-Корсакова. N Engl J Med 1977;297(25):1367–70.
82. Роджерс Л.Е., Портер Ф.С., Сидбери Дж.Б. Мегалобластная анемия, чувствительная к тиамину. J Pediatr 1969;74(4):494–504.
83. Государственная типография. Синдром внезапной детской смерти: избранная аннотированная библиография 1960-1971 гг., публикация Министерства здравоохранения, образования и социального обеспечения США № (NIH) 73-237. 1972.
84. Семинар по планированию исследований синдрома внезапной детской смерти, Департамент здравоохранения, образования и социального обеспечения США, публикации (NIH) 74-582, 76–1014. Государственная типография, Вашингтон, округ Колумбия, 20402.
85. Штайнсшнайдер А. Длительная апноэ и синдром внезапной детской смерти: клинические и лабораторные наблюдения. Педиатрия 1972;50(4):646–54.
86. Солк Л., Греллонг Б.А., Дитрих Дж. Внезапная смерть младенцев: привыкание сердца к нагрузкам и слабый вегетативный контроль. N Engl J Med 1974;291(5):219–22.
87. Патюраль Х, Гоффо П, Парисио С, Эмерио Г, Тейсье Г, Бартелеми Ж.К., Пишо В, Рош Ф. Интоксикация ботулизмом у младенцев и дисфункция вегетативной нервной системы. Анаэроб 2009;15(5):197–200.
88. Berul CI. Синдром удлиненного интервала QT у новорожденных и внезапная сердечная смерть. Prog Pediatr Cardiol 2000;11(1):47–54.
89. Лонсдейл Д. Синдром внезапной детской смерти и нарушение метаболизма тиамина. Med Hypotheses 2015;85(6):922–6.
90. Эванс А., Бэгнолл Р.Д., Дюфло Ж., Семсариан К. Патологоанатомический и генетический анализ синдрома внезапной детской смерти: обзор за 11 лет. Hum Pathol 2013;44(9):1730–6.
91. Хоган К. Социально-экономические факторы, влияющие на смертность младенцев во время сна в Сент-Луисе. Public Health Nurs 2014;31(1):10–8.
92. Ли Д.К., Дейлинг Дж.Р. Курение матери, низкий вес при рождении и этническая принадлежность в связи с синдромом внезапной детской смерти. Am J Epidemiol 1991;134(9):958–64.
93. Дуглас А.С., Хелмс П.Дж., Джоллифф И.Т. Сезонность синдрома внезапной детской смерти (СВДС) в зависимости от возраста на момент смерти. Acta Paediatr 1998;87(10):1033–8.
94. Голдштейн Р.Д., Трахтенберг Ф.Л., Сенс М.А., Харти Б.Дж., Кинни Х.С. Общая постнеонатальная смертность и частота СВДС. Педиатрия 2016;137(1):e20152298.
95. Нейе Р.Л. Альвеолярная гиповентиляция и легочное сердце, вторичные по отношению к повреждению дыхательного центра. Am J Cardiol 1961;8(3):416–9.
96. Нейе Р.Л. Аномалии легочной артерии при синдроме внезапной детской смерти. N Engl J Med 1973;289(22):1167–70.
97. Нейи Р.Л. Гипоксемия и синдром внезапной детской смерти. Science 1974;186(4166):837–8.
98. Смейтинк Дж. А. М., Фишер Дж. К., Руитенбек В., Дюран М., Хофкамп М., Бентлейдж Х. А. Дж. М., Пол-Те Б. Т. Внезапная смерть младенцев, связанная с нарушением окислительного фосфорилирования. Lancet 1993;341(8860):1601.
99. Дэвис Р.Э., Айк Г.К., Хилтон Дж.М. Высокий уровень тиамина при синдроме внезапной детской смерти. New Engl J Med 1980;303(8):303–462.
100. Лонсдейл Д., Мерсер Р.Д. Синдром первичной гиповентиляции. Lancet 1972;300(7775):487.
101. Лонсдейл Д., Нодар Р.Х., Орловски Дж.П. Влияние тиамина на аномальные слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга. Clevel Clin Q 1978;46(3):83–8.
102. Прочитайте статью DJC. Этиология синдрома внезапной детской смерти: современные представления о дыхании и сне и возможные связи с нарушением нейрохимии тиамина. Aust N Z J Med 1978;8(3):322–36.
103. Петерсон Д.Р., Лаббе Р.Ф., ван Белль Г., Чинн Н.М. Активность транскетолазы в эритроцитах и внезапная детская смерть. Am J Clin Nutr 1981;34(1):65–7.
104. Баркер Дж. Н., Джордан Ф., Хиллман Д. Э., Барлоу О. Тиамин и невропатия при внезапной детской смерти. Ann N Y Acad Sci 1982;378(1):449–52.
105. Гитлоу С.Э., Бертани Л.М., Уилк Э., Ли Б.Л., Дзедзич С. Выделение метаболитов катехоламинов у детей с семейной дизавтономией. Педиатрия 1970;46(4):513–22.
106. Удалено при пересмотре.
107. Джеффри Х.Е., МакКлири Б.В., Хенсли У.Дж., Рид Д.Дж.К. Дефицит тиамина — забытая проблема младенцев и матерей — возможная связь с синдромом внезапной детской смерти. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1985;25(3):198–202.
108. Петтигрю А.Г., Рахилли П.М. Слуховые вызванные реакции ствола головного мозга у младенцев, подверженных риску внезапной детской смерти. Early Hum Dev 1985;11(2):99–111.
109. Хант Н.Дж., Уотерс К.А., Родригес М.Л., Мачаалани Р. Снижение иммунореактивности орексина (гипокретина) в гипоталамусе и ядрах моста при синдроме внезапной детской смерти. Acta Neuropathol 2015;130(2):185–98.
110. Лю Ц.В., Ган Г., Суяма С., Гао С.Б. Внутриклеточный энергетический статус регулирует активность нейронов, вырабатывающих гипокретин/орексин: связь между энергией и поведенческими состояниями. J Physiol 2011;589(17):4157–66.
111. Датэ Ю., Уэта Ю., Ямасита Х., Ямагути Х., Мацукура С., Кангава К., Сакураи Т., Янагисава М., Накадзато М. Орексины, орексигенные пептиды гипоталамуса, взаимодействуют с вегетативной, нейроэндокринной и нейрорегуляторной системами. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(2):748–53.
112. Дучманн М., Дик Т.Е. Понтинные механизмы регуляции дыхания. Compr Physiol 2012;2.
113. Жиро Э.М., Йи С.Х., Флайерс Э., Калсбек А. Орексины, питание и энергетический баланс. Prog Brain Res 2012;198:47–64.
114. Парсонс М.П., Беланже-Уиллоуби Н., Линехан В., Хирасава М. АТФ-чувствительные калиевые каналы опосредуют термосенсорную реакцию нейронов орексина. J Physiol 2012;590(19):4707–15.
115. Айкава Х., Ватанабэ И.С., Фурусе Т., Ивасаки Ю., Сатоёси Э., Суми Т., Мородзи Т. Низкий уровень энергии при энцефалопатии, вызванной дефицитом тиамина. J Neuropathol Exp Neurol 1984;43(3):276–87.
116. Райли К.М., Мур Р.Х. Семейная дизавтономия, отличающаяся от родственных заболеваний: отчеты о случаях и обсуждение современных концепций. Педиатрия 1966;37(3):435–46.
117. Фрэнк Х.Дж., Фрюин Д.Б., Робинсон С.М., Уайз П.Х. Сердечно-сосудистые реакции при диабетической дизавтономии. Aust N Z J Med 1972;2(1):1–7.
118. Шиффман П.Л., Уэстлейк Р.Е., Сантьяго Т.В., Эдельман Н.Х. Контроль дыхания у родителей детей, умерших от синдрома внезапной детской смерти. N Engl J Med 1980;302(9):486–91.
119. Райли К.М. Семейная дизавтономия: клинические и патофизиологические аспекты. Ann N Y Acad Sci 1974;228(1):283–7.
120. Окада Ф., Ямасита И., Сува Н. Два случая острой пандизавтономии. Arch Neurol 1975;32(3):146–51.
121. Аппенцеллер О., Корнфельд М. Острая пандизавтономия: клиническое и морфологическое исследование. Arch Neurol 1973;29(5):334–9.
122. Карк Р.П., Браун У.Дж., Эджертон В.Р., Рейнольдс С.Ф., Гибсон Г. Экспериментальный дефицит тиамина: невропатические и митохондриальные изменения, вызванные в мышцах крыс. Arch Neurol 1975;32(12):818–25.
123. Хенрикссон К.Г. Мышечная боль при нервно-мышечных расстройствах и первичной фибромиалгии. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1988;57(3):348–52.
124. Сато Ю., Накагава М., Хигучи И., Осаме М., Найто Э., Оидзуми К. Митохондриальная миопатия и семейный дефицит тиамина. Muscle Nerve 2000;23(7):1069–75.
125. Чачич М., Вилиховски Э., Меяшки-Бошняк В., Фумич К., Луич Л., Марусич Б., Марина Д., Ханефельд Ф. Частичный дефицит цитохром-с-оксидазы, ассоциированный с болезнью Ли, проявляющейся в виде экстрапирамидного синдрома. J Child Neurol 2001;16(8):616–9.
126. Брак Б.Дж., Кландинини М.Т., Макдональд И.М., Глерум Д.М. Лечение кофакторами улучшает способность к синтезу АТФ у пациентов с нарушениями окислительного фосфорилирования. Mol Genet Metab 2004;81(4):263–72.
127. Суми К., Нагаура Т., Итагаки Ю., Инуи К., Абэ Дж. Случай MELAS (митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактат-ацидоза и эпизодов, похожих на инсульт) с прогрессирующим дефицитом цитохром-с-оксидазы. Rinsho Shinkeigaku = Clin Neurol 1989;29(7):901–8.
128. Чандра С.Р., Иссак Т.Г., Гаятри Н., Гупта Н., Аббас М.М. Типичный случай миоклонической эпилепсии с рваными красными волокнами (MERRF) и извлеченные уроки. J Postgraduate Med 2015;61(3):200.
129. Ли В., Чжан В., Ли Ф., Ван С. Митохондриальный генетический анализ в китайской семье, страдающей как от митохондриальной энцефаломиопатии с лактат-ацидозом и эпизодами, похожими на инсульт, так и от диабета. Int J Clin Exp Pathol 2015;8(6):7022.
130. Ван Юйси, Ле Вэньдун. Достижения в диагностике митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов. Chin Med J 2015;128(13):1820.
131. Кассем Х., Вафаи А., Альсухибани С., Фарид Т. Заболевание базальных ганглиев, реагирующее на биотин: особенности нейровизуализации до и после лечения. Am J Neuroradiol 2014;35(10):1990–5.
132. Коглан Х.С., Фарес П., Коули М., Копли Д., Джеймс Т.Н. Дизавтономия при пролапсе митрального клапана. Am J Med 1979;67(2):236–44.
133. Мастроджакомо Ф., Беттендорф Л., Грисар Т., Киш С.Дж. Тиамин в мозге, его фосфатные эфиры и ферменты, участвующие в его метаболизме, при болезни Альцгеймера. Ann Neurol 1996;39(5):585–91.
134. Ганьон Дж. Ф., Постума Р. Б., Мацца С., Дуайон Дж., Монплезир Дж. Расстройство поведения во время фазы быстрого сна и нейродегенеративные заболевания. Lancet Neurol 2006;5(5):424–32.
135. Костантини А., Пала М.И., Гросси Э., Мондонико С., Карделли Л.Е., Дженнер К., Проетти С., Коланджели М., Фанчелу Р. Долгосрочное лечение высокими дозами тиамина при болезни Паркинсона: открытое пилотное исследование. J Altern Comp Med 2015;21(12):740–7.
136. Нгуен Л.Т. Роль тиамина при болезни Альцгеймера. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2011;26(8):588–98.
137. Лонсдейл Д. Тетрагидрофурфурилдисульфид тиамина: малоизвестное терапевтическое средство. Med Sci Monit 2004;10(9):RA199–203.
138. Ирвин Дж. Б. Естественный способ избежать проблем во время беременности: связь между токсикозом и тиамином. Фэрфилд, Коннектикут: Asian Publishing; 2008.
139. Деллон Э.С. Диагностика и лечение эозинофильного эзофагита. Клиническая гастроэнтерология и гепатология 2012;10(10):1066–78.
140. Лонсдейл Д. Является ли эозинофильный эзофагит заболеванием, чувствительным к сахару. J Gastric Disord Ther 2016;2(1).
141. Ашер Б.Ф., Гилфорд Ф.Т. Окислительный стресс и низкий уровень глутатиона при заболеваниях уха, горла и носа: систематический обзор. Altern Ther Health Med 2016;22(5):44.
142. Кашано Дж., Кришнан Дж., Дотивала З., Ли С., Сан С.Х. Клиническое и экономическое бремя повышенного уровня эозинофилов в крови у пациентов с неконтролируемой астмой и без неё. J Managed Care Spec Pharm 2017;23(1):85–91.
143. Грир Ф.Р., Сичерер С.Х., Беркс А.В. Влияние раннего питания на развитие атопических заболеваний у младенцев и детей: роль ограничения рациона матери, грудного вскармливания, сроков введения прикорма и гидролизованных смесей. Педиатрия 2008;121(1):183–91.
144. Чичек Д., Канди Б., Берилген М.С., Булут С., Текатас А., Дертлиоглу С.Б., Озель С., Сарал Й. Играет ли вегетативная дисфункция роль в развитии атопического дерматита? Br J Dermatol 2008;159(4):834–8.
145. Чжан Б., Алисандратос К.Д., Ангелиду А., Асади С., Сисманопулос Н., Деливанис Д.А., Венг З., Миниати А., Васиади М., Кацару-Кацари А., Мяо Б. Дегрануляция тучных клеток человека и секреция преформированного ФНО требуют транслокации митохондрий в места экзоцитоза: значение для атопического дерматита. J Allergy Clin Immunol 2011;127(6):1522–31.
146. Крук У.Г., Харрисон У.У., Кроуфорд С.Э., Эмерсон Б.С. Системные проявления аллергии, отчет о пятидесяти пациентах и обзор литературы по теме (иногда называемой аллергической токсемией и синдромом аллергического напряжения-усталости). Педиатрия 1961;27(5):790–9.
147. Хуникатт Д., Фолч Э., Франко-Паредес К. Атипичные проявления инфекций у пациентов с семейной дизавтономией. Am J Med 2003;115(6):505–6.
148. Ван ден Босше Дж., Баардман Дж., Отто Н.А., ван дер Вельден С., Ниле А.Е., ван ден Берг С.М., Луке-Мартин Р., Чен Х.Дж., Бошуйзен М.К., Ахмед М., Хукзема М.А. Митохондриальная дисфункция препятствует реполяризации воспалительных макрофагов. Cell Rep 2016;17(3):684–96.
149. Комински Д.Дж., Кэмпбелл Э.Л., Колган С.П. Метаболические сдвиги в иммунитете и воспалении. J Immunol 2010;184(8):4062–8.
150. Кавасаки Т., Косаки Ф., Окава С., Сигэмацу И., Янагава Х. Новый детский острый фебрильный синдром поражения слизистых оболочек и лимфатических узлов (MLNS), преобладающий в Японии. Педиатрия 1974;54(3):271–6.

ГЛАВА 7

Три круга здоровья

Содержание

• О стрессе и Стрессовых факторах 
• Энергетический метаболизм опосредует реакцию на стресс 
• Гипоактивная реакция на стресс 
• Генетические различия в реакции на стресс 
• Гиперактивная Реакция На Стресс 
• Несбалансированные или Колеблющиеся Реакции 
• Уравнение энергии 
• Переосмысление стресса и его факторов: метаболические несоответствия и вегетативная адаптация
• Генетические стрессоры 
• Наследственные генетические заболевания и дефицит тиамина при дефиците альфа-1-антитрипсина 
• Вопросы для рассмотрения 
• Вопросы для рассмотрения 
• Факторы, вызывающие стресс в окружающей среде 
• Вопросы для рассмотрения 
• Невроз, пролапс митрального клапана и дисфункция вегетативной нервной системы 
• Фармацевтические Стрессоры 
• Вопросы для рассмотрения 
• Нарушения энергетического обмена не могут быть диагностированы медицинскими методами.
• Гиперспециализация 
• Вопросы для рассмотрения 
• Заключение 
• Список литературы 

В основе любого заболевания могут лежать три явления: генетические факторы стресса, факторы стресса окружающей среды и недостатки в питании. От того, насколько эффективно можно справиться с этими факторами стресса, зависит здоровье. Конечно, генетическая причина, стресс из-за травмы или голод могут преобладать, но два других фактора потенциально присутствуют всегда. Новая наука эпигенетика полностью меняет наше представление о том, что гены представляют собой фиксированный план. Теперь мы знаем, что на них может влиять образ жизни и качество питания. Многие распространенные заболевания можно понять, только рассмотрев все три компонента.

1. Генетика: рассматривается как врождённые особенности, унаследованные от предков и определяемые бесконечным количеством перестановок и комбинаций, которые создают уникальную личность. Возникают определённые модели, которые могут позволить нам классифицировать определённых людей в рамках широких групп сходства, что теперь возможно благодаря анализу ДНК. Такое сходство может в достаточной мере варьироваться в рамках семейной структуры, чтобы конкретный член семьи мог реагировать на врождённую конституциональную слабость иначе, чем другой член семьи. Таким образом, становится очевидным, что если у одного человека был психоз, а у его брата — органическое заболевание, то эти два, казалось бы, клинически несхожих состояния могут быть вызваны общими характеристиками энергетического баланса. Модель допускает менделевское наследование как прямую причину генетически обусловленного заболевания, но считает, что генетический риск — это лишь один из факторов, который может проявляться клинически в сочетании с двумя другими факторами. В некоторых случаях слабость в пределах одной семьи может быть конституциональной, вызванной совокупностью действий генов, а не влиянием одного гена.
2. Окружающая среда: рассматривается как жизненный путь и представляет собой потенциальную возможность для большей или меньшей степени стресса. Любой из множества факторов окружающей среды, будь то инфекция, химическое вещество, естественные погодные условия или социальные обстоятельства, представляет собой силы, которые воздействуют на человека и сами по себе не зависят от него. Таким образом, стресс считается характеристикой самой окружающей среды.
3. Питание: это топливо, которое обеспечивает организованную систему сырьём. Возникли очень важные вопросы о том, может ли топливо изменять функции машины и действительно ли оно отличается от воздействия лекарств, которые часто считаются очень специфичными. Недавние исследования показали, что мы далеки от понимания долгосрочных последствий этого, особенно в отношении нашего стремления поддерживать здоровье, а не лечить болезни. Например, работа Фернстрома и Вёртмана показала, что питание действительно влияет на работу мозга¹, а нейромедиаторы могут изменяться под воздействием питания.² Новая наука об эпигенетике убедительно подтверждает это. Даже роль дефицита витаминов остаётся неясной, поскольку экспериментальные исследования показали необычайное разнообразие реакций, которые можно наблюдать, и мы ещё не до конца осознали влияние эндогенных биохимических механизмов на активацию поступающих в организм витаминов. Возможно, неудивительно, что существует фундаментальная взаимосвязь между природой топлива и способностью организма его окислять. Но результаты не всегда предсказуемы. Например, дефицит тиамина у крыс может вызывать муцицидное поведение³ или быть связан с постоянной эрекцией полового члена⁴, которые обычно не считаются классическими симптомами этого дефицита. Ивата и его коллеги сообщили о результатах экспериментов на животных, связанных с повышенным уровнем катехоламинов в тканях у крыс с дефицитом тиамина.⁵ Безусловно, можно считать доказанным, что избыток простых углеводов может вызывать функциональные изменения в мозге, но неизвестно, относится ли это ко всем, и вполне может оказаться, что конституциональные особенности являются решающими факторами в характере этой реакции.

Все три фактора — генетика, окружающая среда и питание — необходимо учитывать в любое время. На протяжении всей книги мы описываем случаи, когда один из кругов доминирует в клинической картине, но два других круга всегда вносят свой вклад. На самом деле, в некоторых случаях было трудно определить доминирующий круг. В предыдущей главе мы продемонстрировали, как высококалорийное недоедание может инициировать новые болезненные процессы или запускать скрытые заболевания генетического происхождения. Точно так же мы неоднократно демонстрировали, как при устранении недостатков в питании и поддержке энергетического обмена болезненные процессы, которые раньше считались неизлечимыми, становятся управляемыми, а в некоторых случаях полностью исчезают. Здесь мы более подробно рассмотрим два оставшихся компонента здоровья — генетику и факторы окружающей среды — и ещё раз покажем, как питание влияет на реакцию на стресс и адаптационные способности.

О СТРЕССЕ И СТРЕССОВЫХ ФАКТОРАХ

Сегодня слово «стресс» используется почти исключительно для обозначения психической реакции. Селье использовал его для обозначения физической силы, которая требует биологической реакции организма. Успешная реакция показывает, что организм адаптировался, а его срыв указывает на неудачную адаптацию. Один из учеников Селье даже опубликовал статью о том, что синдром общей адаптации можно вызвать у животных, лишив их тиамина.⁶ Мы используем слово «стресс» применительно к людям, определяя его как физическую (например, уборка снега, вирусная инфекция) или психологическую (например, плохие новости, развод) нагрузку, которая посылает в мозг сигнал, требующий энергозатратной адаптивной физической или психологической реакции. Реакция на острый стресс, организованная и приведённая в действие низшими, примитивными отделами мозга, может спасти жизнь в случае действительно критической опасности.

С другой стороны, если рефлекс «бей или беги» запускается по незначительной причине из-за псевдогипоксии мозга и без «совета и согласия» высших отделов мозга, это может выглядеть странно. Поскольку рефлекс запускается ниже уровня сознания и поскольку симпатическая нервная система потенциально связана с агрессивностью, незначительная обида может привести к насилию. Агрессивные действия могут даже не осознаваться, и человек «видит красный» — распространённое выражение, описывающее сильный гнев. В Огайо в суде можно использовать заявление о временном невменяемости, если защита сможет доказать, что преступник совершил преступление, потому что не мог поступить иначе. Это стало прецедентом в так называемом «деле Твинки», когда защита использовала употребление сладкого коммерческого «продукта» в качестве причины совершения убийства.⁷ Примеры таких реакций могут объяснить некоторые «необъяснимые» недавние события в нашей культуре, такие как вандализм и даже стрельба в школах. Предполагается, что высококалорийное недоедание, например, алкогольное, может привести к тому, что незначительная обида в незрелом мозге перерастёт в серьёзную, вызвав нарушение симпатического баланса мозга. Селье во всех своих работах подчёркивал, что энергия является решающим фактором в реакции на стресс. Возможно, именно по этой причине британские криминологи классифицируют нынешнюю преступность в низших социально-экономических слоях Великобритании как болезнь. Это также прослеживается в действиях убийцы в знаменитом романе Достоевского «Преступление и наказание».

История первых попыток решить проблему бери-бери может рассказать нам о влиянии стресса на метаболическое заболевание. В качестве напоминания об этой концепции стресса стоит повторить историю ложного решения, которое помогло понять причину бери-бери. Рабочие на фабриках в Японии в летние месяцы обедали в коридоре между фабричными зданиями. Сначала в тени, но потом в коридор попадало солнце, и у некоторых рабочих появлялись первые симптомы болезни. Исторические ссылки также указывают на то, что первые симптомы часто были вызваны простой инфекцией, такой как обычная простуда. Это сбивало с толку исследователей, которые, естественно, думали, что этиология была инфекционной. Теперь мы должны предположить, что ультрафиолетовый свет или вирусная инфекция действовали как “фактор стресса”, который ускорил появление первых симптомов у людей, у которых либо были незначительные симптомы, либо они протекали бессимптомно до воздействия солнечного света или инфекции. Мальчик с авитаминозоподобным заболеванием, обсуждаемый далее в этой главе, является прекрасным примером воздействия солнечного стресса на ситуацию, которая по своей сути носила метаболический характер. Группа исследователей из Японии сообщила о дисфункции симпатической нервной системы у девочек-подростков после вакцинации вакциной против вируса папилломы человека (ВПЧ). ⁸ Этому может быть косвенное объяснение. Возможно, вакцина послужила фактором стресса для группы подростков, у которых либо были слабо выраженные неспецифические симптомы, либо не было симптомов, но они находились на грани метаболического снижения из-за недостаточного питания.

Количество однонуклеотидных полиморфизмов, зарегистрированных в геномах шести подростков, у пятерых из которых развилась ПОТР сразу после вакцинации Гардасилом, а у троих из которых был выявлен дефицит тиамина. У испытуемого № 3 была ПОТР и выявлен дефицит тиамина, но он не был вакцинирован Гардасилом. TPPE в диапазоне от нуля до 18% является допустимым. TPPE, эффект тиаминпирофосфата.

Мы столкнулись с похожей ситуацией в группе подростков, у которых положительный эффект тиаминпирофосфата транскетолазы (TPPE) указывал на дефицит тиамина после вакцинации вакциной против ВПЧ.⁹ Они не были пациентами, но обратились к нам через интернет-ресурсы. Мать одной из этих молодых женщин сообщила, что у её дочери после вакцинации против ВПЧ развился синдром постуральной ортостатической тахикардии (ПОСТ). С тех пор POTS считается реакцией на препарат Gardasil.^10,11 Мать провела собственное исследование и пришла к выводу, что у её дочери был бери-бери. Хотя активность транскетолазы (ТКА) дочери была в пределах нормы, TPPE был сильно положительным на дефицит тиамина. Эта мать знала о четырех других подростках с POTS, у троих из которых это заболевание развилось после вакцинации против ВПЧ. У троих из этих подростков был проведен тест на транскетолазу эритроцитов, у всех из которых был сильно положительный результат TPPE. У всех участников было проведено генетическое тестирование, в результате которого были обнаружены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в семействе переносчиков тиамина (таблица 7.1). На основании этих данных мы предположили, что вакцинация была стрессовым фактором, вызвавшим дефицит тиамина у трёх участников, чьё питание было незначительно недостаточным по тиамину, в то время как у четвёртого участника ПОТР развился только из-за высококалорийного недоедания. Однонуклеотидные полиморфизмы также указывали на генетически обусловленный риск дефицита тиамина. Впоследствии ещё двое подростков, у которых после вакцинации от ВПЧ развилась ПОТР, обратились к нам по электронной почте.

Возможно, неслучайно, что все эти шестеро молодых людей были известны доктору Лонсдейлу как выдающиеся студенты и спортсмены до того, как у них развилась ПОТР. Мы расширили гипотезу и предположили, что первоклассный мозг требует первоклассного питания.¹² О ПОТР сообщалось после вакцинации от ВПЧ.¹³ Поскольку ПОТР является одним из состояний, входящих в группу дизавтономии, его невозможно отличить от бери-бери на ранней стадии, и для дифференциальной диагностики необходимо найти признаки дефицита тиамина.

Такая реакция на стресс встречается нередко. При диабете 1-го типа, хорее Гентингтона и других заболеваниях с хорошо изученной генетической причиной симптомы обычно проявляются спустя много лет после рождения. Если бы ген был единственной причиной, симптомы проявились бы при рождении. Это означает, что либо замедление метаболизма с возрастом, либо какой-то неожиданный стрессовый фактор способствуют развитию заболевания. Хорошо известно, что у диабетиков первые симптомы часто проявляются, когда у пациента развивается вирусная инфекция, например, обычный насморк, который действует как стрессовый фактор.¹⁴ Теперь, когда дефицит тиамина был задокументирован при диабете¹⁵ и ряде других заболеваний¹⁶, питание становится одним из основных факторов.

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ ОПОСРЕДУЕТ РЕАКЦИЮ НА СТРЕСС

До тех пор, пока митохондриальная активность не стала вызывать интерес у врачей, энергетический обмен редко рассматривался как важная часть патологического процесса.^17–19 Заболевания, связанные с питанием, кроме голода, не привлекали внимания врачей, не говоря уже о высококалорийном недоедании. В высокоразвитом обществе принято считать само собой разумеющимся, что энергия всегда будет доступна органу, и почти не уделяется внимания скорости использования высокоэнергетических фосфатных связей или тому, как восполняются запасы. Это простой факт: энергия может быть создана только с помощью энергии. При подъёме камня на холм его потенциальная энергия сохраняется, а при спуске превращается в кинетическую. Лучник использует энергию своей руки, чтобы натянуть тетиву. Для синтеза АТФ в клетках расходуется энергия. Этот процесс в основном зависит от цикла лимонной кислоты, который обеспечивает цепь переноса электронов электронами. Процесс сопряжения, при котором синтезируется АТФ во внутренней мембране митохондрий, зависит от механической эффективности самой мембраны. Сохранение АТФ в форме креатинфосфата является основным источником энергии для контроля мышц. Таким образом, орган, «приведённый в действие» нервными импульсами, начинает использовать АТФ.

Предполагается, что ощущение усталости, будь то локализованное в одной мышце, конечности или генерализованное, возникает из-за входящего в мозг сигнала, указывающего на истощение запасов энергии. Его значение для выживания заключается в том, что он предупреждает мозг с помощью кода, требующего отдыха. Таким образом, он служит всему организму, поскольку организация центральной нервной системы заставляет систему частично или полностью отдыхать. Это предположение было выдвинуто Селье, который считал, что болезнь возникает из-за неспособности адаптироваться к новой ситуации, вызванной стрессом. Достижения в области биохимии позволили понять, как энергия адаптации, предложенная Селье, обеспечивается нормальным механизмом окислительного фосфорилирования, образованием АТФ и его расходованием для запуска клеточных механизмов. С клинической точки зрения мы можем рассмотреть три варианта симпатической функции, которые могут возникать в результате нарушения метаболизма:

1. Гипоактивная реакция с пониженной симпатической активацией и/или повышенной парасимпатической реакцией;
2. Гиперактивная или чрезмерная симпатическая реакция со сниженной парасимпатической реактивностью;
3. Колеблющиеся или несбалансированные реакции.

Гипоактивная реакция на стресс

Следующий клинический пример иллюстрирует неспособность мозга активировать опосредованный блуждающим нервом противовоспалительный рефлекс из-за недоедания пациента и хронической длительной инфекции, вызванной туберкулёзом.²⁰

Пример случая 7.1 Синдром больного мозга

Когда в 1949 году я был начинающим врачом в своей учебной больнице в Лондоне, мне пришлось госпитализировать мужчину средних лет с пневмонией. Также было известно, что он страдает от хронического туберкулёза лёгких. Пациентов размещали в палатах на несколько коек, где каждую койку было видно со станции медсестёр у входа в палату. Утром я ждал своего «начальника», врача, у которого мне посчастливилось работать. Я и не подозревал, что он стоял у меня за спиной, и услышал, как он сказал: «О, я вижу, что у вас умирающий пациент, Лонсдейл». Конечно, я обернулся и спросил его, откуда он знает. Он сказал: «Посмотрите на того пациента, который ковыряет пальцами в воздухе. Это указывает на больной мозг, и он скоро умрёт». Он указал на моего пациента.

Ну, конечно, он умер, и при вскрытии выяснилось, что у него был не только туберкулёз лёгких, но и все ткани тела и мозга были заполнены микроабсцессами, вызванными стафилококковой инфекцией. Проницательное клиническое наблюдение, сделанное моим начальником, впервые показало мне, как мозг управляет защитными механизмами организма. Из-за недоедания и бедности, столь распространённых в лондонском Ист-Энде в то время, способность его мозга управлять необходимыми функциями организма была настолько ослаблена, что инфекция взяла верх. У него никогда не повышалась температура, а количество лейкоцитов в крови было в норме. На самом деле, лабораторные анализы не указывали на серьёзность заболевания.

Несколько лет спустя я работал в одном из городов Мидлендса, и две его дочери вызвали меня к мужчине средних лет. Когда я спросил их, в чём проблема, они сказали, что он кашляет уже около 10 дней, и они хотели, чтобы я приехал на дом. Когда я вошёл в дом, то увидел, что мужчина стоит на четвереньках, вытянув одну руку и хватая пальцами воздух. Он умер в больнице от менингита, вызванного пневмококком — необычным возбудителем этого заболевания. Я пришёл к выводу, что 10-дневный кашель был следствием нераспознанной пневмококковой пневмонии. Защитные силы организма, ослабленные отсутствием контроля со стороны «больного мозга», позволили микроорганизму распространиться на мозговые оболочки. Как и пациент, описанный ранее, он умер от тяжёлой инфекции.

Генетические различия в реакции на стресс

Человек, у которого окислительные процессы протекают медленно по любой из множества причин, является гипометаболическим субъектом, как предположил Лежен²¹ для синдрома Дауна. Лежен отметил, что у пациентов с синдромом Дауна нормальная адренергическая, но слабая холинергическая реакция, и сравнил этот синдром с гомоцистинурией, которую, по его мнению, можно считать гиперметаболическим состоянием. Логично предположить, что гомоцистинурия возникает, когда механизмы трансметилирования или транссульфурации перегружены, возможно, из-за быстрого окислительного процесса. Такое состояние рассматривается только в связи с конкретным дефектом фермента в чистом виде по менделевским линиям, и, возможно, это действительно единственный способ, которым гомоцистеин может проявляться как аномальный продукт метаболизма и, следовательно, как маркер окислительного стресса. Важным аспектом может быть то, насколько быстрым и сверхактивным является общий метаболизм серы у такого человека. Сообщалось о шизофрении, чувствительной к фолиевой кислоте²², и это согласуется с гипотезой о том, что девиантное поведение такого человека может быть вызвано нарушением механизма трансметилирования, что приводит к аномальному метаболизму нейромедиаторов.

Гиперактивная реакция на стресс

Если лихорадка — это нормальная реакция на инфекцию, то что такое лихорадка при отсутствии инфекции? В предыдущей главе мы видели, что лихорадка без инфекции напрямую связана с недостаточным энергетическим обменом, обусловленным дефицитом питательных веществ. Если мы проследим эту реакцию через вегетативную систему, то увидим, что лихорадка контролируется центральной нервной системой.²³ Возможно, это результат ложного сигнала, поступающего в мозг (метаболическая псевдогипоксия). Было высказано предположение, что инфекция — это всего лишь форма стресса, указывающая на то, что любая другая форма атаки может вызвать такую же реакцию, если механизм, контролирующий мозг, сверхчувствителен к эндогенному сигналу. Тогда возможность психосоматической лихорадки следует рассматривать как искажённую и аномальную реакцию у пациента с постоянно стрессовой жизненной ситуацией. Это трудно принять, учитывая современные представления о психогенных и органических заболеваниях, но если это так, то можно предположить, что при схожих обстоятельствах возможен лейкоцитоз. Такое явление представляет собой гиперактивную стадию гипоталамического контроля. Эксперименты Селье, безусловно, показали, что лейкоцитоз был привычной реакцией на стресс у подопытных животных.²⁴

Несбалансированные или колеблющиеся реакции

Считается, что нормальная защита обеспечивается за счёт рефлекторного сочетания симпатического и парасимпатического баланса, при этом в зависимости от необходимости преобладает та или иная система. Можно предположить, что такая система может быть временно или постоянно нарушена, так что в условиях стресса может преобладать парасимпатическая или симпатическая система или эти две системы могут чередоваться. В примере 7.2 мы видим, как два, казалось бы, не связанных между собой заболевания — психоз и болезнь Крона — чередуются у одного и того же пациента, что говорит о недостаточном энергетическом обмене для поддержания ремиссии при обоих заболеваниях одновременно.

Пример из практики 7.2 Альтернирующий психоз и болезнь Крона

Молодой человек был помещён в психиатрическую лечебницу. У него была болезнь Крона и психоз, хотя эти два состояния чередовались. Когда психическое расстройство успешно лечили, симптомы со стороны кишечника усиливались. Когда физическое состояние улучшалось, возвращались психотические симптомы. Несомненно, оба состояния просто дополняли друг друга, поскольку они вполне могли быть вызваны одной и той же основной причиной, воздействующей на разные аспекты всей физиологической системы.

ПОТ, упомянутый ранее, является распространенным проявлением дисавтономной функции, и мы считаем, что показали, что он может быть вызван фактором стресса. Поскольку это происходит как раннее проявление дефицита тиамина, можно с осторожностью предположить, что энергетический метаболизм является незначительным и перегруженным, когда требуется адаптивная реакция в результате стресса.

Энергетическое уравнение

В целом, физическое и психическое благополучие представляет собой соотношение между скоростью выработки энергии и скоростью её расходования. Выработка энергии зависит от ряда последовательных биохимических реакций, каждая из которых, если бы она нарушилась, привела бы к тому же конечному результату. Если бы окислительный метаболизм протекал медленно, то и выработка высокоэнергетических фосфатных связей происходила бы медленно, но и высокая скорость метаболизма зависела бы от правильного согласования механизмов, участвующих в выработке АТФ. Если бы разобщение произошло из-за повреждения внутренней митохондриальной мембраны, например, произошло бы быстрое превращение кислорода в воду и повысилась бы выработка тепла. Такая физиологическая ситуация наблюдается при термогенном эффекте разобщённого метаболизма в буром жире, ²⁵ который, как известно, реагирует на симпатическую стимуляцию. Можно легко понять, насколько важен такой механизм для поддержания нормального телосложения. Избыток калорий можно сжечь, просто воздействуя на бурый жир симпатическим сигналом. Доказано, что у людей с ожирением не возникает такой нормальной реакции при внутривенном введении норадреналина, и поэтому они теряют важный механизм для поддержания энергетического баланса.²⁶ Поскольку депрессию можно рассматривать как нарушение нормальной нейротрансмиссии, это может служить теоретической связью между ожирением и хорошо известными изменениями личности, которые обычно с ним связаны. Это даже обеспечило бы теоретическую основу для объяснения тесной связи между ожирением, диабетом и гипертонией. Мы уже указывали на то, что при диабете возникает вегетативная нейропатия и что при семейной дизавтономии наблюдается инсулинопения.²⁷

Если эта концепция верна, то для интерпретации патофизиологических механизмов врачу требуются значительные практические знания о биохимических взаимосвязях. Больше не нужно запоминать, что тот или иной симптом может возникать при том или ином заболевании, нужно лишь знать, как возникает этот симптом. Например, не нужно запоминать, что гастроэзофагеальный рефлюкс связан с синдромом внезапной детской смерти, помимо других состояний. Можно предположить, что связь в конкретном случае зависела от нарушения парасимпатического воздействия на перистальтику пищевода, поскольку пищевод не имеет симпатической иннервации. Точно так же эритематозную сыпь, которая появляется на шее и груди у нервных людей, можно рассматривать как ту же сыпь, которая возникает при семейной дизавтономии. Было отмечено, что при семейной дизавтономии эта сыпь появляется после еды и когда пациент эмоционально возбуждён. Приём пищи требует комплексного вегетативного рефлекторного действия, а эмоциональный стимул приводит к рефлекторной нейротрансмиссии. Дедуктивное рассуждение предполагает, что сыпь представляет собой пятнистую сосудистую реакцию, при которой некоторые сосуды кожи расширяются, а другие остаются в прежнем состоянии. Гораздо сложнее спрогнозировать заболевание органа как долгосрочный результат функциональной дисфункции вегетативной нервной системы, но пример из нашего собственного опыта можно привести.

Пример из практики 7.3 Рвота, психические расстройства, атония кишечника и ожирение печени

40-летняя женщина находилась в больнице под наблюдением других врачей из-за сочетания рвоты и психических симптомов. Многочисленные исследования показали, что весь её кишечник был атоничным, но каждый из визуализированных сфинктеров был в спазме. Биопсия печени выявила обширную жировую инфильтрацию.

Жировая инфильтрация печени, наблюдаемая в клиническом примере 7.3, считается неспецифической, но она также наблюдается при экспериментальном дефиците холина.²⁸ Поскольку холин поступает в организм с пищей, она могла испытывать дефицит питательных веществ. Если бы ей не хватало других питательных веществ, например, фолиевой кислоты, она не смогла бы трансметилировать эндогенный этаноламин с образованием холина. Тогда она не смогла бы синтезировать ацетилхолин, и её кишечник находился бы под односторонним симпатическим воздействием. С точки зрения физиологии, мы знаем, что адренергическая нейротрансмиссия вызывает снижение перистальтики и закрытие сфинктеров, что было хроническим состоянием её кишечника. К сожалению, её гастроэнтеролог не смог увидеть связь между «психическим» и «физическим» состоянием, поэтому общее состояние здоровья пациентки было невозможно интерпретировать с помощью общепринятых медицинских представлений. Мы предполагаем, что неуравновешенная и враждебная личность этой пациентки, которую традиционная модель относит к «психиатрическим» случаям, была вызвана дефицитом ацетилхолина. Очевидно, что её «психическое» состояние нельзя было отделить от «физического», и каждое из них было частью заболевания, имеющего биологическую природу.

Мы уже обсуждали растущую роль питания в нейротрансмиссии²⁹, и, по-видимому, необходимо уделять больше внимания всем аспектам питания как при профилактике, так и при лечении заболеваний у людей. Если мы можем ускорять или замедлять метаболические процессы с помощью правильного сочетания калорийных и некалорийных питательных веществ, и если это оказывает положительное влияние на «баланс» нейротрансмиссии, то мы должны сосредоточиться на ряде связанных с этим факторов:

1. Физиологический баланс нейротрансмиссии у генетически детерминированного индивидуума;
2. Дополнительная информация о том, как диета влияет на этот баланс;
3. Применение общих принципов питания в соответствии с генетически обусловленными характеристиками симпатического или парасимпатического доминирования на «профилактической» основе;
4. Применение очень специфических принципов приёма витаминов, минералов и калорий для коррекции, когда в течение некоторого времени наблюдается хроническое состояние аномальной нейротрансмиссии.

Эта общая концепция предполагает, что правильное питание — это единственное средство, с помощью которого мы можем попытаться предотвратить болезни. Считается, что отказ от токсичных химикатов — это ещё одна мера профилактики, которую мы можем использовать, но в мире, который так сильно зависит от промышленности, это практически невозможно. Также кажется, что слабость людей заключается в их ненасытной тяге к веществам, вызывающим привыкание, над которыми они, по-видимому, теряют контроль, и которые, по-видимому, наносят такой же вред. Это также говорит о том, что не всё потеряно, если процесс заболевания уже начался, и что может произойти регенерация, если патофизиологию можно «привести» в состояние нормального баланса. Если принимать витамины или другие питательные вещества в дозах, превышающих физиологические, они перестают быть просто питательными веществами и становятся лекарствами, поскольку используются для изменения «баланса» нейромедиаторов.

С другой стороны, важно также учитывать, что такие питательные вещества могут расходоваться в чрезмерном количестве, как в случае с дефицитом витамина С у детей из числа австралийских аборигенов³⁰, или что может происходить биохимическая деактивация, как в случае с тиамином у некоторых жертв синдрома внезапной детской смерти³¹. Действительно, существует множество различных способов, которыми может быть вызван дефицит питательных веществ. Казалось бы, любой болезненный процесс можно рассматривать только в свете генетики, окружающей среды и питания, как мы и пытались продемонстрировать.

Переосмысление стресса и стрессовых факторов: метаболические несоответствия и автономная адаптация

Все живые и неживые существа испытывают стресс, просто существуя. Все животные, в том числе и люди, выживают, приспосабливаясь к изменениям окружающей среды. Они проявляются в виде сенсорной информации, которую мозг должен проанализировать и интерпретировать. В результате, будь то мыслительный процесс, включающий принятие решения, или физическое действие, требуется затратить энергию. Это может объяснить, почему сложный развод или неудачная деловая сделка приводят к психическим или физическим заболеваниям у людей, которые не могут собрать необходимую энергию, в то время как для другого человека это просто вызов. С точки зрения метаболизма, стрессорное воздействие на организм требует энергии для противостояния ему или его преодоления. Нет разницы между психологическим и физическим стрессором. Каждый из них требует определённого количества метаболической энергии для обеспечения скоординированной вегетативной реакции. При отсутствии необходимой энергии возникают дизавтономные реакции.

Хотя полный отказ от энергетического обмена приводит к летальному исходу, нас интересуют более тонкие нарушения в энергетике. Снижение эффективности работы митохондрий, вызванное лёгкой гипоксией или псевдогипоксией, влияет на мозг и повседневное здоровье. Автоматическая реакция — преобладание симпатической нервной системы; реакция, призванная инициировать активность в случае угрозы. Наиболее распространённым проявлением может быть тревога, сопровождающаяся физическими симптомами, такими как учащённое сердцебиение или повышенное потоотделение. Это нормальные физические реакции, связанные с рефлексом «бей или беги». Дело в том, что этот рефлекс запускается лёгкой гипоксией или псевдогипоксией³² просто потому, что мозг предупреждает своего владельца об опасности. В краткосрочной перспективе это состояние полезно, оно служит определённой цели, и им можно управлять при условии, что стрессовый фактор не подавляет способность организма реагировать, а также при наличии необходимых запасов топлива. Однако в долгосрочной перспективе и в случае дефицита или других стрессовых факторов то, что изначально было адаптивным, становится вредным для здоровья и выживания. Именно в этот момент мы заболеваем.

С точки зрения Селье³³, латентная болезнь запускается, а новые болезненные процессы инициируются, когда метаболические запасы истощаются из-за продолжающихся или сильных стрессовых факторов. Неважно, является ли стрессовый фактор генетическим, психосоциальным, как в случае стрессовых обстоятельств, или физическим, как в случае инфекции. Все реакции на стресс требуют энергии.³⁴ Таким образом, энергетический обмен становится самым фундаментальным механизмом выживания, управляемым сначала митохондриальными адаптациями³⁵, а затем адаптациями более высокого порядка в мозге и других системах. Реакция организма на стресс, или, точнее, на стрессовые факторы, во многом свидетельствует об общем состоянии здоровья. При недостаточной или негибкой метаболической способности реакция организма на стрессовые факторы становится разрозненной и не соответствующей текущей ситуации. Несоответствие проявляется в дизавтономных симптомах, например, в нарушении реакции на стресс. Таким образом, вегетативные нарушения являются одними из самых явных проявлений метаболического дисбаланса. Более того, независимо от причин метаболического дисбаланса, энергетический обмен можно поддерживать и улучшать, изменяя то, что можно изменить в окружающей среде.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СТРЕССОРЫ

Генетический риск составляет очень небольшой процент от общего риска развития заболевания.³⁶ Мы обнаружили, что гены в целом не являются надёжными предикторами здоровья или болезни и могут быть скорее рассмотрены как факторы стресса. Потенциал эпигенетических вариаций внутри организма или семьи таков, что проявления болезни сильно различаются.³⁷ Расхождение между генотипом и фенотипом особенно велико при митохондриальных заболеваниях³⁸, а если добавить возможность мутаций de novo³⁹, то разрыв становится ещё больше. Если мы будем рассматривать генетическое здоровье как фактор стресса, а не как врождённый фактор, предсказывающий заболевание, то это откроет возможность того, что здоровье и болезни поддаются корректировке, что слабые места можно поддерживать или компенсировать. С этой точки зрения генетика даёт представление о возможном проявлении заболевания, но только в совокупности с другими рисками, включая факторы окружающей среды и недостатки в питании, и только в контексте того, как конкретная мутация или набор мутаций влияет на функциональные возможности организма. В конечном счёте, мы бы сказали, что то, как организм реагирует на стрессовые факторы, говорит о его здоровье, а не о конкретной диагностической категории, к которой относится заболевание.

Рассмотрим следующие истории болезни. Отец первой серии был гомозиготен по дефициту альфа-1-антитрипсина (AAT) — редкому наследственному заболеванию, встречающемуся у 1 из 1500–3500 человек европейского происхождения и вызывающему заболевания лёгких и/или печени.⁴⁰ Дети были гетерозиготны. У всех них наблюдался целый ряд вегетативных нарушений, не соответствующих фенотипу AAT как таковому, но указывающих на адаптивные и дезадаптивные процессы, вызванные генетическим стрессом, на который накладывались стрессы, связанные с окружающей средой и питанием. Можно утверждать, что у каждого из них была снижена способность удовлетворять энергетические потребности окружающей среды. Когда энергетический дефицит устранялся, то есть когда снижались стрессы, связанные с окружающей средой, и предлагалась пищевая поддержка, симптомы ослабевали. Мы видим аналогичную аномальную семейную историю, изобилующую необъяснимыми заболеваниями, связанными с примером 7.4, у ребёнка с признаками дефицита AAT. В каждом из этих случаев уменьшение симптомов было достигнуто с помощью простых изменений в рационе питания, что говорит о том, что даже при заболеваниях генетического происхождения важен энергетический обмен. По мере улучшения энергетического обмена улучшается и здоровье.

Наследственные генетические заболевания и дефицит тиамина при дефиците альфа-1-антитрипсина

Пример из практики 7.4 Тридцативосьмилетний мужчина, гомозиготный по дефициту альфа-1-антитрипсина

А.Ф.Р. впервые обследовался в возрасте 38 лет из-за сильной одышки и неспособности выполнять повседневные задачи. Симптомы усиливались в течение 11 лет и усугублялись загрязнением воздуха. Он курил сигареты в течение 14 лет, но бросил это занятие год назад. Исследования функции лёгких показали признаки хронической обструктивной эмфиземы. Фенотип ингибирующей способности сыворотки по отношению к трипсину (STIC) и ингибитору протеазы (Pi) был характерен для гомозиготного состояния при дефиците AAT. Он был отцом четверых детей, примеры 7.5–7.8.

Пример из практики 7.5 Носитель AAT с усталостью, рецидивирующими болями в животе, дерматографией

М.Т.Р. была старшей из четырёх детей в семье и в возрасте 17,5 лет была направлена на фенотипирование STIC и Pi из-за состояния отца. Оба были типичными носителями дефицита AAT. Она жаловалась на чрезмерную усталость и повышенную потребность во сне. Из анамнеза стало известно, что она родилась недоношенной с весом 2,1 кг. До 16 лет у неё было хорошее самочувствие, но затем потребность во сне увеличилась с 7–8 часов в среднем до 10–12 часов, и она обычно просыпалась с ощущением усталости. Мать отмечала, что она возвращалась из школы очень уставшей и ложилась спать. У неё периодически возникали боли в животе над правым гребнем подвздошной кости. Менструации были нерегулярными и сопровождались спазмами. Она испытывала необычную непереносимость холода.

При осмотре она была бледной. Наблюдался распространённый гипертрихоз, а левая грудь была заметно меньше правой. Пульс был регулярным, 52 удара в минуту. Глубокие сухожильные рефлексы коленной чашечки не вызывались без усиления, а при лёгком поглаживании кожи ног наблюдалась умеренная дермография. ТКА эритроцитов был низким, а TPPE повышенным. Из-за этого она принимала добавки с тиамином, хотя делала это нерегулярно. Три месяца спустя уровень TKA повысился, а TPPE был в пределах нормы. Она заметила, что стала меньше уставать, и почувствовала себя лучше. Она поделилась, что у неё появилось больше энергии и она стала меньше уставать, когда регулярно принимала добавку.

Пример из практики 7.6 Пятнадцатилетняя девочка с обмороками в анамнезе, головными болями, головокружением, гетерозиготным дефицитом AAT

Р.А.Р. впервые обследовали в возрасте 15 лет и 10 месяцев. Её также направили на фенотипирование STIC и Pi, которые были характерны для гетерозиготного состояния при дефиците AAT. Из анамнеза выяснилось, что в возрасте 3 лет у неё было несколько эпизодов обморока, каждый из которых был связан с незначительной травмой, жаркой погодой или прививкой. В возрасте 14 лет у неё начались повторяющиеся головные боли и приступы головокружения, которые она описывала как «почти потерю сознания». Помимо нерегулярных менструаций, других симптомов не было. Анализ крови на ТКА был в норме. В возрасте 16 лет она снова обратилась за консультацией из-за эпизодов, когда она чуть не теряла сознание, бессонницы, тахикардии и периодических отёков правой лодыжки. При физикальном обследовании отклонений не было. При лёгком поглаживании ног у неё наблюдалась глубокая дермография.

Пример из практики 7.7 Резкое изменение личности, ночная потливость, анорексия у 9-летнего мальчика, гетерозиготный дефицит AAT

Дж. М. Р. было 9 лет, когда его впервые обследовали из-за довольно резких изменений в поведении. Из истории болезни выяснилось, что раннее развитие и успеваемость в школе были нормальными. Во время визита к стоматологу он пожаловался на боль в животе и сильный страх. Стоматологический осмотр пришлось прервать из-за того, что он не шёл на контакт, что, по мнению родителей, было ему несвойственно. После этого случая его стали всё больше беспокоить пустяки. Два месяца спустя у него была болезнь, сопровождавшаяся рвотой и диареей в течение трёх дней, после чего он довольно резко изменился в поведении. Родители чувствовали, что до этого случая он был более уверенным в себе и спокойным, но после стал нерешительным и легко расстраивался. У него неоднократно случались приступы боли в области пупка, и он постоянно испытывал чувство голода, в отличие от своего прежнего отличного аппетита. После относительно небольших физических нагрузок он тяжело дышал, и это происходило во время сна. Во время сна он также сильно потел и проявлял крайнее беспокойство, иногда просыпаясь и заходя в комнату родителей. Сообщалось, что он потреблял большое количество конфет и сладких напитков. Из-за аномального тиамина он участвовал в клиническом исследовании, в рамках которого принимал добавку с тиамином гидрохлоридом в дозировке 150 мг в день. Через два месяца его состояние значительно улучшилось, к нему вернулись прежние черты характера. Тяга к сладкому уменьшилась, и к нему вернулся нормальный аппетит. Неприятные сны и периодические ночные кошмары всё ещё случались. Обильное ночное потоотделение уменьшилось. После первоначальной потери веса на 0,3 кг он набрал 2,5 кг за следующие 2 месяца и, судя по всему, был здоров. Уровень гемоглобина в эритроцитах был в норме. Через три года после этого он стал свидетелем серьёзного несчастного случая с другом, и у него произошли аналогичные изменения в характере. Хотя уровень TPPE немного повысился, он всё ещё находился в пределах нормы. Физическое обследование показало, что он здоров, хотя и считался незрелым для своего возраста. Его мать сообщила, что его общее состояние здоровья и поведение всегда были лучше, когда он регулярно принимал добавки с витамином.

Пример из практики 7.8 Рецидивирующая астма с лихорадкой, дерматит, усталость, гетерозиготный дефицит AAT

Дж. А. Р. впервые был обследован аллергологом в возрасте 2 лет из-за атопического дерматита, который был особенно чувствителен к арахису, шоколаду и яйцам. У него были повторяющиеся приступы астматического бронхита с лихорадкой, которые купировались адреналином.

В возрасте 10 лет и 7 месяцев он жаловался на сильную усталость и спал по 12 часов в сутки. Он жаловался на раздражение глаз, заложенность носа, периодический кашель и ночные хрипы. В последнее время он стал испытывать тягу к шоколаду и чаю со льдом. Несмотря на то, что уровень тиамина в крови был в норме, было решено давать ему добавки с тиамином из-за улучшения состояния его брата. При повторном осмотре 4 месяца спустя его общее состояние было отличным. Усталость исчезла, и он больше не испытывал приступов астмы.

Вопросы для рассмотрения

Отец в этой семье был гомозиготен по фенотипу ZZ, дефициту AAT, который, предположительно, был связан с его тяжёлым заболеванием лёгких, хотя, вероятно, свою роль сыграло и курение. Четверо его детей были гетерозиготны, поскольку результаты их тестов Pi и STIC соответствовали фенотипу MZ (таблица 7.2).

С помощью исследования транскетолазы в эритроцитах было установлено, что у двух из четырёх детей наблюдался дефицит тиаминпирофосфата (ТПФ) и что они реагировали на симптоматическое лечение гидрохлоридом тиамина. Эта аномалия, по-видимому, не могла быть напрямую связана с генетической особенностью, поскольку у отца (А.Ф.Р.) наблюдались клинические проявления фенотипа ZZ, но транскетолаза была в норме. У двух братьев и сестёр с аномальной транскетолазой

Таблица 7.2 Генеалогическое древо семьи Альфа-1-антитрипсина (ААТ)

Семейное число Пи

Дата фенотипа члена STIC TKA TPPE

Результаты STIC, фенотипирования Pi, активности транскетолазы эритроцитов (TKA) и процентного эффекта тиаминпирофосфата (TPPE) в примерах 7.8–7.12. STIC, ингибирующая способность сыворотки к трипсину (N = 1,2–5,0 мг/мл); фенотип Pi, иммуноэлектрофоретическая картина сыворотки для фенотипа AAT. Норма = гетерозиготный ММ = гомозиготный МЗ = нормальный ZZ TKA = 42,1–86,1 мЕ/л/мин. Норма TPPE = 0–17,4%. Определение фенотипа STIC и Pi выполнено доктором Ринбрандтом в больнице Святого Луки, Кливленд, Огайо.

Было показано, что после приёма добавок с тиамином у них нормализовался уровень TPPE и повысился уровень TKA, а их симптомы по совпадению улучшились. У одного из братьев и сестёр (J.A.R.) симптомы были в целом такими же, как у M.T.R. и J.M.R., но уровни TKA и TPPE были в пределах нормы.

Важный вопрос, на который невозможно ответить, заключается в том, были ли наблюдения за транскетолазой просто совпадением или они указывают на биохимическую связь с первичным генетическим заболеванием. Возможно, генетическая аномалия, которая так явно проявлялась в этой семье, накладывала физиологическое бремя, из-за которого они были более восприимчивы к обычным стрессовым факторам окружающей среды и/или дефициту питательных веществ. Если расширить эту концепцию, то логическая интерпретация будет заключаться в том, что единственной защитой от этого будет признание уникальной потребности в питательных веществах и что эта потребность будет более ценной при возникновении любого такого стресса. Если это так, то функциональные изменения личности могут проявляться только при определённых обстоятельствах и не проявляться при других, в зависимости от (1) индивидуальных различий между членами семьи, (2) степени стресса и (3) качества питания.

Людей, гетерозиготных по Z, S и редким полиморфизмам AAT, часто считают «молчаливыми» носителями с повышенной уязвимостью к заболеваниям печени и лёгких, вызванным воздействием окружающей среды. У них может быть значительно больше тревожных расстройств и расстройств биполярного спектра, нарушений питания и заболеваний белого вещества головного мозга. 1537 человек в возрасте от 16 до 90 лет прошли комплексное обследование, включая тестирование на фенотип AAT и факторы питания. У людей с генотипом, отличным от MM, значительно чаще наблюдался дефицит тиамина.⁴¹ К заболеваниям белого вещества относятся расстройства спектра Зеллвегера — группа заболеваний, вызванных генетическими нарушениями в пероксисомах. К распространённым полиморфизмам, влияющим на повреждение клеток и воспаление, относится AAT. При рассмотрении этих расстройств необходимо уделять внимание сопутствующим заболеваниям, таким как употребление алкоголя, дефицит питательных веществ и нарушения сна.⁴² Было обнаружено, что TPP является кофактором для 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, пероксисомального фермента, участвующего в альфа-окислении фитановой кислоты и 2-гидроксижирных кислот с прямой цепью.⁴³ Последствия мутации этого фермента, о которых пока не сообщалось, могут иметь разрушительные последствия для метаболизма мозга.

С другой стороны, можно ожидать, что дефицит кофакторов приведёт к аналогичным последствиям, возможно, в меньшей степени, в зависимости от тяжести дефицита. Например, наш клинический и лабораторный опыт работы с транскетолазой эритроцитов показал, что TPPE на активность фермента (TKA) распознаёт всё более серьёзный дефицит тиамина пропорционально процентному увеличению его активности по сравнению с исходным уровнем. Это свидетельствует о переходе от достаточного количества тиамина к его дефициту. После приёма терапевтических доз тиамина уровень TKA повышается, а уровень TPPE снижается, часто до нуля, что указывает на насыщение фермента кофакторами. Это может изменить наше представление о влиянии дефицита тиамина и объяснить, почему у всех гетерозигот в семье R был нормальный уровень TKA и изменчивый уровень TPPE, несмотря на очевидную клиническую реакцию.

Пример из практики 7.9 Тяжёлая форма астмы, аллергия и альфа-1-антитрипсин у девочки 8 лет

У афроамериканской девочки в возрасте 8 лет и 4 месяцев в течение 4 лет наблюдалась прогрессирующая астма и частые приступы бронхита. Кожные пробы выявили множественную чувствительность. Приступы астмы участились и стали происходить по ночам. Приступ начинался ближе к вечеру, усиливался ночью и постепенно ослабевал в течение следующего дня. Иногда сопровождался лихорадкой, и по крайней мере один из них сопровождался головной болью, неукротимой рвотой и потливостью. Изучение истории болезни выявило, что у бабушки по материнской линии была хроническая астма и заболевание печени неизвестной этиологии. При осмотре лёгких были слышны высокие свистящие хрипы на выдохе, преходящие рассеянные свистящие хрипы на выдохе и крепитация при аускультации. На туловище наблюдалась обширная эритема. Рентгенография грудной клетки не выявила органических изменений, а уровень иммуноглобулинов был в норме. Анализ сыворотки крови на AAT показал концентрацию 394 мкг/мл (0–400 мкг/мл = гомозиготный диапазон дефицита). Симптоматическая терапия продолжалась по мере необходимости, и было начато клиническое исследование с применением 150 мг тиамина гидрохлорида. В течение следующих 5 месяцев у неё было всего два лёгких приступа астмы, а её вес увеличился на 6,4 кг. При аускультации лёгких не было слышно хрипов, а анализ сыворотки крови на AAT показал концентрацию 1786 мкг/мл, что более чем в четыре раза превышало предыдущую концентрацию.

Вопросы для рассмотрения

Здесь сложно доказать причинно-следственную связь, но улучшение симптомов было очевидным, а физикальное обследование — нормальным после приёма добавок с тиамином. Изменение антитриптической активности сыворотки, проведённое в той же лаборатории, было поразительным, хотя механизм, с помощью которого этот тест дал такие радикально разные результаты, не был выявлен. Возможно, клиническое улучшение было вызвано изменением чрезмерно чувствительных вегетативных рефлекторных путей, улучшением окислительного метаболизма или функций мембран.

Представленные здесь случаи не соответствуют нашим современным представлениям о генетических заболеваниях. Физические симптомы неразрывно связаны с нарушением энергетического обмена и отражают его влияние на мозг, в частности на лимбическую систему и ствол головного мозга. Клинический ответ на витаминотерапию у большинства этих пациентов, по-видимому, указывает на то, что нарушение энергетического обмена и связанная с ним неспособность справляться со стрессами повседневной жизни являются распространённой причиной заболевания. Генетический риск, по-видимому, более важен, чем чистая генетическая детерминация. Эпигенетика становится всё более важной для лучшего понимания взаимосвязи между генетикой, питанием и образом жизни.

Факторы, вызывающие стресс из окружающей среды

С концептуальной точки зрения, любая сила, оказывающая воздействие на организм и требующая реакции, должна рассматриваться как фактор стресса окружающей среды. К ним относятся факторы окружающей среды⁴⁴ и фармацевтические химикаты^45,46, факторы образа жизни^47,48 и психосоциальные стрессоры⁴⁹. С точки зрения метаболизма, каждый из них требует энергии для адаптации и управления. Недостаточный окислительный метаболизм снижает адаптационные способности, что в конечном итоге приводит к вегетативной лабильности. Вегетативные нарушения влияют на физиологию всего организма и, таким образом, проявляются в широком спектре. Без понимания окислительного метаболизма и его последствий слишком многим пациентам ставят ошибочные и необдуманные психосоматические или невротические диагнозы.

Пример 7.10 демонстрирует, как стрессовый фактор, в данном случае травма, запускает каскад, казалось бы, не связанных между собой симптомов, которые можно объяснить недостаточным окислительным метаболизмом. Вегетативная реакция была плохо адаптирована и в данном случае представляла собой гипометаболическую реакцию. Важно отметить, что без понимания окислительного метаболизма, питания и вегетативной реакции на стресс каждый из симптомов рассматривался бы как отдельный патологический процесс, если бы к ним вообще относились серьёзно, а не как к психосоматическим.

Пример из практики 7.10 Анорексия, болезнь Крона, синдром Рейно и артрит у девочки-подростка

Девочка-подросток рассказала, что чувствовала себя хорошо до тех пор, пока за 3 года до этого у неё не проявились типичные симптомы нервной анорексии. Её симптомы начались после травмы живота, когда у неё развились сосудистые изменения в ногах и артрит нескольких суставов. Позже у неё развились болезнь Крона, синдром Рейно, а затем изменения личности и потеря веса при нервной анорексии. Частота сердечных сокращений у неё составляла 48 ударов в минуту, а кожа была сухой и холодной. Капиллярное кровообращение в ногах было нарушено, и она жаловалась на постоянное чувство холода.

Вопросы для рассмотрения

Не существует медицинской модели, связывающей воспалительное заболевание суставов, описанное в примере 7.10, с заболеванием кишечника, за исключением того, что мы знаем, что такая связь характерна для болезни Крона. Невозможно связать этот аспект её состояния с нервной анорексией, поэтому у неё, по-видимому, два заболевания. Используя предложенную модель, можно объединить их в один патологический процесс. Мы знаем, что рефлекторная симпатическая дистрофия⁵⁰ (теперь известная как комплексный региональный болевой синдром) возникает после травмы и что это состояние начинается с доминирующей симпатической активности, которая может сопровождаться болезненным отёком суставов и даже приводить к изменениям в костях, в том числе к атрофии Судека⁵¹. Затем рефлекторные механизмы начинают влиять на кровеносную систему кишечника, и у пациента развивается болезнь Крона. Сложные нейромедиаторные связи приводят к хронической потере аппетита, характерным изменениям личности и значительной потере веса по мере того, как пациент становится всё более гипометаболическим.

Эта пациентка является отличным примером для интерпретации предложенной гипотезы. Действительно, она испытывала семейный стресс психологического характера и подвергалась непредвиденным физическим нагрузкам, которые могли вызвать перегрузку её механизмов реагирования, поэтому мы, безусловно, можем говорить о стрессе. Её конституция, обусловленная генетически, накладывала определённые ограничения на её энергетические ресурсы, которые необходимо было восполнять с помощью правильного питания. Замкнутый круг завершается появлением анорексии, которая считается частью симпатического механизма. Это, в свою очередь, приводит к тошноте при виде еды, и большую часть калорий для выживания она получает из жидкостей, которые из-за своей углеводной природы вызывают более сильную симпатическую активность. Это компенсаторная реакция на дефицит питательных веществ с высоким содержанием калорий, угрожающий митохондриальному метаболизму. Очень важно, что единственным контролируемым фактором является питание. Её болезнь, начавшаяся как вегетативная реакция на стресс, постепенно привела к состоянию, угрожающему её жизни, и имела все признаки как «органического», так и «психиатрического» эффекта.

С молекулярной точки зрения, каскады заболеваний очевидны. Гипометаболизм можно считать как причиной, так и следствием анорексии и других симптомов. Напомним, что желание есть регулируется системой орексина⁵², которая очень чувствительна к снижению концентрации АТФ.⁵³ Когда запасы АТФ истощаются, орексиновые нейроны перестают возбуждаться, вызывая сонливость и анорексию.⁵⁴ Рецепторы нейропептида динорфина, отвечающего за боль и обезболивание, расположены на орексиновых нейронах.⁵⁵ Стресс активирует выработку динорфина⁵⁶, а динорфин снижает выработку орексина на целых 50%.⁵⁷ Наконец, выработка орексина ещё больше снижается при гипергликемии.⁵⁸ В результате усиливается боль,⁵⁹ снижается аппетит и повышается потребность во сне. Любое предположение о том, что симптомы у этой девушки были просто психосоматическими, не учитывает химические процессы, влияющие на здоровье и поведение человека.

Невроз, пролапс митрального клапана и дизавтономия

Диагноз «психосоматическое заболевание» — слишком распространённое явление при дизавтономии и митохондриальных заболеваниях. На протяжении десятилетий сложные заболевания, даже те, которые сопровождаются явными физическими симптомами, относили к невротическим состояниям. Например, в 1979 году Коглан выявил связь пролапса митрального клапана с дизавтономией⁶⁰, и это состояние было названо «сердечным заболеванием десятилетия». С тех пор сообщалось, что оно встречается примерно у 10% населения США.⁶¹ Увлекательно читать важную информацию, содержащуюся в этих двух статьях: одна написана в строгом тоне учёного-медика, обращающегося к коллегам-медикам, а другая более свободно представлена для читателей, не являющихся медиками. Во второй статье автор отметил, что пациенты часто страдали от этого состояния после постановки диагноза «невроз», несмотря на то, что некоторые из них внезапно умирали, у них случались задокументированные сердечные приступы или они попадали в отделения интенсивной терапии с сильной болью в груди, «почти неотличимой от боли при тяжёлой ишемической болезни сердца».

Коглан отметил, что его собственные исследования убедительно свидетельствуют о том, что «центральный компьютер», расположенный в среднем мозге, не справляется со своей задачей, то есть не может точно интерпретировать поступающие сообщения или модулировать или контролировать активность симпатической и парасимпатической систем в рамках необходимого баланса. Он и его коллеги описали технические аспекты своего исследования⁶⁰, и было сделано несколько интересных замечаний, которые убедительно подтверждают некоторые идеи из этой книги. Они перечислили ряд клинических отклонений у этих пациентов, в том числе быструю утомляемость, астению, сниженную переносимость физических нагрузок, вазомоторную нестабильность, неадекватную реакцию сердца во время общей анестезии и чрезмерную брадикардию.

Изменения на электрокардиограмме включали депрессию сегмента ST во время субмаксимальной нагрузки на беговой дорожке, несмотря на нормальные коронарные артериограммы и нормальное поглощение таллия-201 миокардом. Описанные нарушения вегетативных рефлексов схожи с теми, что обсуждались в главе 2, и ещё раз подчёркивают распространённую связь вегетативной дисфункции с заболеваниями человека. Симптомы также схожи с теми, что описаны при различных формах бери-бери, прототипе вегетативной дисфункции. Эти явления обсуждались в главе 3, где бери-бери сравнивался и противопоставлялся проявлениям общего адаптационного синдрома, возникающего у животных в результате экспериментального стресса. Связь пролапса митрального клапана с дизавтономией была выявлена недавно, ⁶² но мы подозреваем, что в клинической практике она ещё не получила должного признания.

Фармацевтические Стрессоры

Лекарственные препараты представляют собой одну из крупнейших категорий митохондриальных стрессоров в современной медицине. Большинство, если не все, лекарства и вакцины повреждают митохондрии и снижают окислительный метаболизм.^63–65 Некоторые из наиболее часто назначаемых лекарств, в том числе психотропные препараты,^66,67 антибиотики,^68,69 статины,^70–72 лекарства от диабета^73,74 и вакцины из-за содержащихся в них адъювантов^75–78, являются одними из самых опасных. Побочное воздействие на митохондрии только недавно стало предметом изучения в научных кругах. Однако в клинической практике лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий по-прежнему остаётся в значительной степени неосознанным. Вполне возможно, что большое количество побочных реакций на лекарства и вакцины связаны с нарушением работы митохондрий, особенно те реакции, которые не связаны с ожидаемым фармакодинамическим воздействием препарата.

Пример из практики 7.11 Гиперсомния, вызванная вакциной, болезнь Хашимото, синдром постуральной ортостатической тахикардии и потеря соли в мозге

В 2008 году 26-летняя Г.К.,⁷⁹ лет, ранее здоровая, спортивная молодая женщина, окончившая магистерскую программу в области финансов, получила три инъекции вакцины Гардасил. Следует отметить, что за 2 года до этого она получила несколько прививок, связанных с путешествиями, включая дифтерию, брюшной тиф, желтую лихорадку, гепатиты А и В, вакцину против гриппа и прививку от столбняка, и не испытала никаких явных побочных эффектов. После второй инъекции Гардасила у неё случился приступ, похожий на грипп, с высокой температурой, который длился больше недели. Вскоре после этого у неё проявилась полноценная гиперсомния, которая усугубилась до такой степени, что она могла бодрствовать от 45 минут до 3 часов в день. Она испытывала усталость, мышечную слабость и головокружение. В течение следующих нескольких месяцев у неё развилась тахикардия, сильная тяга к соли, головокружение и жажда. Тяга к соли приводила к обморокам и, по её словам, «волнам сильной сонливости», которые сопровождались невнятной речью, нарушением координации и неуравновешенностью. Она научилась всегда носить с собой соль. Как физические (например, ходьба, стояние, приготовление пищи), так и умственные нагрузки сильно утомляли её. Она сообщала, что если злилась или переживала какое-либо эмоциональное событие, то сразу же засыпала.

. Она посетила нескольких врачей и прошла обследования. К 2010 году был выявлен только низкий уровень витамина D.

В конце 2010 года, после осмотра пятым врачом, ей поставили диагноз «нарколепсия без катаплексии — гиперсомния». Ей прописали 300 мг в день препарата «Модиодол» (Модафинил, Австралия; Провигил, США). Бодрствование улучшилось, но у неё по-прежнему кружилась голова, и после любой физической нагрузки ей требовался многочасовой сон. Она вернулась к тренировкам. К концу 2010 года она поступила в аспирантуру и решила «дойти до конца». Она обнаружила, что физические упражнения, хотя и были тяжёлыми, позволяли ей избегать обмороков. Примечательно, что кардиотренировки давали передышку от головокружения на 4–6 часов, в то время как поднятие тяжестей обеспечивало 24 часа без головокружения. Кроме того, она заметила, что если она ела простые сахара или углеводы, то головокружение и обмороки возвращались.

Через шесть месяцев после начала приёма «Модиодаля» её состояние продолжало ухудшаться, несмотря на то, что она стала лучше спать. У неё развилась сильная чувствительность к шуму и свету, она продолжала испытывать головокружение и нуждалась в чрезмерном количестве сна, морской соли и воды. На коже головы у неё появились толстые, сухие, болезненные чешуйки. Другая группа врачей ничего не могла предложить и предположила, что болезнь у неё в голове, сделав вывод, что ей «нужно взять себя в руки». Несмотря на проблемы со здоровьем, в июле 2013 года она защитила докторскую диссертацию.

К октябрю 2013 года она посетила 10 врачей, так как её здоровье продолжало ухудшаться. Она ознакомилась с нашей работой о дисфункции щитовидной железы после вакцинации Гардасилом^80–82 и других побочных реакциях и запросила дополнительные анализы. Были выявлены болезнь Хашимото, гипогаммаглобулинемия, дефицит витамина B и низкий уровень калия. Несколько раз она пыталась пройти тест на транскетолазу, но безуспешно. В ноябре 2013 года она решила начать лечение с 100 мг тиамина тетрагидрофурфурилдисульфида (TTFD). Впоследствии у неё развились парадоксальные реакции, описанные в главе 4, и симптомы ухудшились. Из-за головокружения и учащённого сердцебиения она снизила дозу до 50 мг

TTFD. В течение следующих 5 недель тахикардия четыре раза приводила к тому, что она попадала в больницу. К декабрю 2013 года её организм приспособился к дозировке TTFD, и тахикардия и головокружение прошли. Это важно отметить. Длительная дисфункция такого рода требует от врача новых знаний. Хотя это не вредит пациенту, это считается «побочным эффектом», и либо пациент, либо врач прекращают лечение. Этот эффект был известен древним китайцам и рассматривался иглотерапевтами как пример инь и ян.

В течение 5 лет прогрессирующего ухудшения здоровья она посетила в общей сложности 24 врача. Ни один из них не смог выявить или вылечить то, что в конечном итоге оказалось нарушением обмена веществ, вызванным дефицитом тиамина, который, вероятно, был спровоцирован вакциной. Среди её окончательных диагнозов были церебральная атрофия, синдром постуральной ортостатической тахикардии, бери-бери, гиперсомния и болезнь Хашимото. Вероятно, дефицит тиамина и вызванное им повреждение митохондрий лежали в основе каждого из этих диагнозов.

С 2013 года она продолжала поддерживать свое здоровье с помощью тиамина, магния и коктейля из других митохондриальных добавок (которые включали очень высокие дозы коэнзима Q10), а также тироксина при болезни Хашимото и Модиодала для лечения сонливости. На момент написания этой статьи у нее все хорошо, она ежедневно тренируется по различным азиатским видам кикбоксинга и работает полный рабочий день. Без баланса между тяжелыми тренировками, коктейлем из добавок, модиодала и тироксина ее симптомы появляются снова. Это блестящая система лечения основного заболевания, которую она смогла разработать сверхурочно. Она указывает, что не может вынашивать беременность из-за трудностей с регулированием потребления энергии и потенциальной токсичности для плода Модификации, без которой она не может функционировать.

Вопросы для рассмотрения

Это пример церебральной болезни, связанной с потерей соли, — одного из редких проявлений дизавтономии. После второй инъекции вакцины у неё поднялась температура, которая держалась неделю, и это нередкое явление, связанное с этой вакциной, указывающее на первое стрессовое воздействие на мозг. Вскоре после этого у неё развилась сильная гиперсомния, указывающая на сбой в работе системы гипокретин/орексин. За этим последовали годы полисимптомного заболевания, и неудивительно, что разные врачи неоднократно говорили ей, что «всё это у неё в голове», потому что они совершенно не понимали, что на самом деле происходит с её организмом. Поскольку гиперсомния была вызвана каким-то эмоциональным потрясением, а провалы в памяти могли случаться, если она не могла удовлетворить свою тягу к соли, невежество врачей, как правило, подтверждало их мнение о том, что это психосоматическое расстройство. Обратите внимание, что головокружение и обмороки возвращались, если она ела сахар, что убедительно свидетельствует об эффекте кататорулина, описанном Питерсом.⁸³ Хотя она так и не смогла доказать наличие дефицита тиамина или нарушение гомеостаза, её реакция на TTFD указывает на его возможное влияние и потенциальную пользу в том, что, несомненно, является проявлением стрессового воздействия, вызывающего митохондриальную дисфункцию. Ранее мы упоминали, что высокий уровень интеллекта из-за энергетических потребностей мозга является дополнительным фактором риска. Известно, что эта женщина много путешествовала по миру в сфере финансов и экономики.

Нарушения энергетического обмена не могут быть диагностированы с помощью медицинской гиперспециализации

Отчасти сложность в распознавании метаболических нарушений связана с чрезмерной специализацией медицинской практики, которая вынуждает нас разделять заболевания по поражённым тканям. Когда пациент обращается к врачу из-за периодического учащённого сердцебиения, врач делает акцент на сердце как на источнике проблемы, часто не учитывая, что сердце иннервируется вегетативной нервной системой, которая может быть первопричиной. Это рассматривается как симптом, и пациенту назначают лекарство. Даже если врач собирает анамнез, в том числе о потреблении алкоголя, пациента редко спрашивают конкретно о том, сколько он употребляет сахара, газированных напитков, конфет или пончиков. Их часто употребляют во время общения и в некоторых случаях они могут быть источником высококалорийного недоедания.

Физический осмотр включает измерение артериального давления, которое почти всегда проводится только на одной руке. Нарушение вегетативной функции, вызванное неэффективным окислительным метаболизмом, может привести к значительному различию в артериальном давлении на двух руках при одновременном измерении двумя операторами. На самом деле, если бы артериальное давление измерялось на одной руке, пациент покинул бы кабинет врача с рецептом на антигипертензивные препараты, а если бы оно измерялось на другой руке, то таких препаратов не выписали бы.

Повышенная возбудимость глубоких сухожильных рефлексов или их отсутствие, которые часто наблюдаются при дизавтономии, могут привести к обширному неврологическому обследованию. Простой тест заключается в вызове аксонного рефлекса. Во многих случаях дизавтономии, которые наблюдал доктор Лонсдейл, прикосновение кончиком пальца к внутренней стороне бедра и голени вызывало побледнение в месте прикосновения, которое можно было легко заметить как белую дермографическую линию. Она сохранялась в течение нескольких минут и постепенно исчезала. Во многих случаях бедренную артерию можно было прослушать при аускультации над паховой связкой.

Предположим, что лечащий врач обнаруживает признаки неврологического заболевания и направляет пациента к неврологу. Пациент сообщает, что у него также диарея. Невролог скажет, что это не в его компетенции, и направит пациента к гастроэнтерологу. Такое перераспределение медицинской ответственности часто запутывает ситуацию и увеличивает расходы на лечение. Важно отметить, что это приводит к искусственному разделению болезней на категории, которые по своей сути неспособны распознавать причинные факторы, охватывающие несколько систем органов; такие факторы, как нарушение окислительного метаболизма, проявляющееся в виде дизавтономного хаоса. Рассмотрим предыдущий случай, возможно, один из самых тревожных в карьере доктора Лонсдейла.

Пример из практики 7.12 Шошинская болезнь и остановка сердца у мальчика-подростка

Следующий случай требует пояснения. Ребёнок с самого рождения был загадкой. Только позже, оглядываясь назад, доктор Лонсдейл смог понять, что полисимптомная природа дефицита тиамина или нарушения гомеостаза, повторяющиеся эпизоды гастроэнтерита в детстве носили метаболический характер, и если бы на том этапе их лечили тиамином, то последующих катастрофических симптомов можно было бы избежать. Следует подчеркнуть, что после одного из таких эпизодов в возрасте 16 лет, когда он был подростком, родители взяли его с собой на пикник в горы, где концентрация кислорода была ниже. Именно сочетание этого фактора и воздействия солнечного света (ультрафиолетового излучения) привело к развитию гемиплегии, ставшей первым признаком дефицита энергии в мозге.

Обратите внимание, что в нашем описании симптомов бери-бери в предыдущей главе у групп рабочих первые симптомы бери-бери проявились при внезапном воздействии солнечного света. Также обратите внимание, что у него прошла гемиплегия по дороге в больницу, когда он оказался в комфорте автомобиля с кондиционером. По прибытии в больницу они с удивлением обнаружили сильно увеличенное сердце, что, очевидно, вызвало замешательство, учитывая историю внезапного самопроходящего гемипареза. Его перевели в Кливлендскую клинику, где кардиологи отказались рассматривать поразительный диагноз доктора Лонсдейла — бери-бери. Кардиологи, лечившие его стандартными препаратами, проигнорировали его первоначальный ответ на инъекцию тиамина гидрохлорида, из-за чего на следующий день ему стало лучше. Даже когда его реакция на TTFD показала нормализацию тени сердца, они по-прежнему не проявляли интереса. Да, его последний сердечный приступ, вызванный, по-видимому, устойчивостью к TTFD, остался загадкой, но, оглядываясь назад, можно предположить, что для завершения кофакторизации требовался магний. Этот ребёнок умер из-за всеобщего невежества. Однако его смерть была не напрасной благодаря знаниям, полученным в ходе его болезни. Вот отчёт о его случае.

6-летний белый мальчик был обследован из-за плохой координации движений. При рождении околоплодные воды были окрашены меконием (признак гипоксии). Его вес при рождении составил 2,5 кг. Самостоятельное дыхание было затруднено, и изначально был отмечен цианоз. В течение всего неонатального периода он был раздражительным.

В 10 месяцев он начал ходить, в 22 месяца — говорить, а в 2 года — невнятно. В раннем детстве у него проявились гиперактивность, рассеянность, чувствительность к звукам и периодические астматические хрипы (все это свидетельствует о дисфункции нижних отделов головного мозга). Из истории семьи известно, что бабушка по отцовской линии страдала диабетом (?генетический фактор). При осмотре ребенок чрезмерно реагировал на все раздражители. Наблюдались эхолалия и гиперактивность глубоких сухожильных рефлексов, а психологическое обследование показало IQ 73 по шкале Стэнфорд-Бине L-M.

В возрасте 12 лет он снова был обследован из-за кашля и рвоты кофейной гущей (признак бери-бери). В анамнезе были похожие эпизоды за предыдущие 2 года, причину которых установить не удалось. В одном из таких эпизодов были отмечены мелена и гематемезис. При обследовании пульс составлял 100 ударов в минуту, а артериальное давление — 140/90. В области основания лёгких был слышен систолический шум II степени. Наблюдалось поразительное отсутствие волос на теле, морбиллиформная сыпь (дизавтономия) на передней части груди и выраженная дермография. При рентгенографии не было выявлено изъязвлений в кишечнике. Было обнаружено некоторое увеличение времени свертывания крови, но оно не было изучено дополнительно, а тест на толерантность к глюкозе показал концентрацию 114 мг/100 мл натощак, 170 мг/100 мл через 1 час и 150 мг/100 мл через 2 часа (гипергликемия). Глюкозурии не было. Электроэнцефалограмма была неспецифически аномальной. Рентгенография грудной клетки выявила нормальную тень сердца.

В 16 лет он был госпитализирован с преходящей правосторонней гемиплегией. Двумя неделями ранее у него был тяжёлый приступ анорексии, вялости, диареи, рвоты, боли в животе и учащённого сердцебиения. Через десять дней он, казалось, полностью восстановился, и во время семейного пикника в горах он почувствовал недомогание. Он пожаловался на головокружение, когда сидел за столом под палящим солнцем, и попытался встать. Были описаны невнятная речь, косоглазие и атаксия (бери-бери). Слабость в правой руке и ноге сопровождалась слабостью в левой части лица и слюнотечением. Во время транспортировки в больницу в автомобиле с кондиционером гемиплегия исчезла в течение 20 минут. В больнице у него была лихорадка и развилась генерализованная гигантская крапивница. Рентгенография выявила увеличение сердца. Через 3 дня его выписали домой, но он жаловался на сильный «щелчок» в груди, поэтому родители привезли его в Кливлендскую клинику для дальнейшего обследования. При осмотре он был в тяжёлом состоянии и испытывал одышку. У него периодически расширялись ноздри и повторялся сухой кашель (гипоксический рефлекс). Частота дыхания составляла 40 вдохов в минуту, а пульс — 140 ударов в минуту с большим количеством пропущенных ударов. При аускультации сердца были выявлены приглушённые сердечные шумы и галопирующий ритм. Рентгенография выявила кардиомегалию.

Бери-бери, вызванный дефицитом тиамина, следует считать «великим имитатором» болезней, поскольку на ранних стадиях он приводит к дефициту энергии и дисфункции вегетативной нервной системы. Тиамин участвует в патогенезе многих нейродегенеративных заболеваний. Он может быть основной причиной необратимых повреждений, когда ранние проявления лечат симптоматически, не распознавая их основную этиологию.

На следующий день частота дыхания составляла 36 в минуту, а пульс — от 100 до 130 в минуту, регулярный. Он чувствовал себя лучше. Улучшение сопровождалось диурезом. В течение следующих нескольких дней его состояние стабильно улучшалось, и его выписали из больницы без дальнейшего обследования.

Он вернулся через 2 недели с основной жалобой на повторяющуюся острую «сдавливающую» боль в груди. У него усилилось потоотделение и появилась одышка в положении лёжа. Он был встревожен, у него были хрипы, а на крестце и лодыжках наблюдались отёки. Ногтевые ложа были цианотичными. Электрокардиография выявила изменения в миокарде (рис. 7.1B). В течение следующих нескольких месяцев он неоднократно попадал в больницу. Он всё чаще жаловался на «стучащую» боль в эпигастрии, тошноту, рвоту, периодическую диарею и потливость, и было очевидно, что его состояние сердца медленно ухудшалось. У него часто наблюдалась гипокалиемия, и ему давали добавки с калием (гипокалиемия возникает при дефиците тиамина). Несмотря на улучшение аппетита, он потерял 7 кг в весе (из-за уменьшения отёков). У него продолжались преждевременные сокращения желудочков, а пульс был двухжелудочковым. Через 6 месяцев наступило быстрое клиническое ухудшение. Повторяющиеся приступы боли в груди и эпигастрии, рвота, диарея, постоянное потоотделение и раздражающий кашель сопровождались увеличением размеров сердца (рис. 7.2A). Ритм галопа, гепатомегалия, периферический цианоз и отёки свидетельствовали о поражении сердца. Преобладало постоянное состояние тревоги и чувствительность к звукам. Концентрация гемоглобина составляла 17,2 г/100 мл, а гипокалиемия сохранялась. Все соответствующие лабораторные исследования представлены в таблицах 7.2 и 7.3. Вирусные исследования дали отрицательный результат.

В течение месяца состояние пациента снова ухудшилось. У него наблюдалась сильная пульсация сонной артерии на шее, слышимые при аускультации шумы в бедренной артерии в паховой области и сердцебиение. Одышка и крайнее беспокойство пациента были характерны для шошинской формы бери-бери. Родители дали информированное согласие на применение TTFD, и препарат был назначен в дозе 150 мг в день. Его общее состояние быстро улучшилось. Пульсация сонной артерии прекратилась, и в течение нескольких дней не было ни одышки, ни беспокойства. Появился диурез, и произошла значительная потеря веса. Этот терапевтический эффект позволил предположить, что заболевание имеет метаболическую этиологию, связанную с обменом тиамина. Электромиография показала диффузную мышечную раздражительность или активную денервацию почти всех мышц нижних конечностей, особенно в большой ягодичной мышце и двух проксимальных мышцах верхних конечностей. Изменения указывали на сочетание хронической нейрогенной патологии и нарушений в верхних двигательных нейронах, хотя в нескольких мышцах нижних конечностей наблюдались точечные изменения, которые, по-видимому, были вызваны миопатией. Биопсия мышц правого бицепса показала групповую (денервационную) атрофию. Количество волокон во внутримышечных нервах несколько уменьшилось, а соединительная ткань увеличилась. Через неделю у него снова начались боли в животе и тошнота, сопровождавшиеся сильным беспокойством, и дозу TTFD увеличили до 450 мг в день. Все симптомы исчезли, и ещё через три недели он заявил, что чувствует себя лучше, чем за последние несколько лет.

На рис. 7.1 показано, как выглядит сердце на рентгенограмме, которая выявила некоторое уменьшение его общего размера. Лабораторные исследования, представленные в таблице 7.3, значительно улучшились. В течение следующих 2 месяцев его вес увеличился на 2,7 кг, и заметно увеличилась мышечная масса, но артериальное давление оставалось нестабильным. Периодически возвращались альтернирующий пульс и галопирующий ритм сердца. У него начались повторяющиеся приступы «толчкообразной» боли в эпигастрии, сопровождающиеся чувством нервозности (типичные симптомы бери-бери). Частота дыхания и сердцебиения неуклонно возрастала, и через 6 месяцев после начала TTFD его снова госпитализировали. При осмотре были выявлены острая диспепсия, цианоз губ, гипердинамическое предсердие, пульсация сонной артерии, потливость, одышка, гепатомегалия и отёки, устойчивые ко всем терапевтическим мерам. Размер сердца по результатам рентгенографии увеличился (рис. 7.1). Анализ мочи за 24 часа показал 900 мг креатинина за 24 часа и 700 мг креатинина за 24 часа — соотношение 1,3. Он скончался через 2 недели после повторного поступления в больницу. Вскрытие было отменено.

Вопросы для рассмотрения

В анамнезе было вероятное рождение в условиях гипоксии. Младенец был раздражительным, бесконечно плакал и был необычайно чувствителен к звукам (лёгкая гипоксия или псевдогипоксия). Неврологические, психологические и сердечные заболевания были связаны с приступами рвоты, диареи, острой болью в животе и кишечным кровотечением неизвестной этиологии (но характерным для бери-бери). Вскрытие, возможно, в конечном счёте пролило бы свет на механизм развития заболевания. На протяжении всей жизни он никогда не был здоровым. Его чувствительность к звукам была поразительной, особенно на последних стадиях болезни, когда взрыв петарды вызывал сильное сердцебиение, потливость и необычный страх (типичная реакция «бей или беги»). Концентрация гемоглобина и физические признаки гипоксии свидетельствовали о том, что организм безуспешно пытался адаптироваться к физическим условиям, с которыми он столкнулся бы на большой высоте, — это эквивалент высотной болезни. Это могло быть важно в связи с приступообразным состоянием, которое возникло в горной местности в жаркий день, когда воздействие ультрафиолетового излучения было дополнительным фактором стресса. Повторяющиеся приступы рвоты, диареи и боли в животе указывали на аномальные гипоксические или псевдогипоксические реакции ствола головного мозга. Это похоже на клиническое течение болезни Ли, уже подробно описанной, при которой гистопатологические изменения схожи с болезнью Вернике. Его клиническая и лабораторная имитация бери-бери была точный и, возможно, указывающий на генетически обусловленную аномалию в метаболизме тиамина. Его временная реакция на TTFD также похожа на реакцию при болезни Ли, при которой развивается «резистентность» и симптомы и признаки заболевания появляются снова.²¹ На претерминальной стадии наблюдалась выраженная креатинурия, что также указывает на бери-бери. Концентрация креатинина в моче была на 200 мг ниже, чем концентрация креатина, что привело к высокому соотношению креатина и креатинина. Если бы удалось доказать псевдогипоксическую метаболическую функцию мозга, это могло бы стать адекватной этиологией. В моче не было обнаружено ингибирующего тиаминтрифосфат вещества. В ретроспективе можно предположить, что большая доза TTFD вызвала дисбаланс между тиамином и магнием, которые необходимы для поступления глюкозы в цикл лимонной кислоты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как и в любой искусственной машине, для функционирования должен быть запас энергии и ее потребление. Окислительный метаболизм зависит от цикла лимонной кислоты и цепи переноса электронов для синтеза энергии. Все остальные метаболические пути зависят от энергии. Здоровье поддерживается за счет четкого соотношения спроса и предложения. Следовательно, все болезни связаны с потерей баланса между синтезом энергии и функциональной потребностью. Любая форма генетического стресса или стресса окружающей среды, психического или физического, автоматически увеличивает потребность, и синтез энергии должен ускоряться, чтобы компенсировать это. Только недавно было обнаружено, что терапевтические дозы кофактора стимулируют соответствующие ферменты, и новая наука эпигенетика показала, что во многих случаях генетические аномалии могут быть исправлены. Окончательный диагноз продолжающегося хронического заболевания должен быть поставлен путем определения биохимического поражения. Уже недостаточно ставить диагноз в описательных терминах, поскольку недавние исследования показали, что существует совпадение симптоматики и физических данных между различными состояниями, которые долгое время считались отличительными заболеваниями. Это объясняет, почему нарушения обмена веществ могут быть достаточными для поддержания определённого уровня здоровья, но недостаточными для того, чтобы справиться со стрессом, вызванным относительно лёгким повреждением, таким как инфекция, лёгкая травма или даже прививка.

На протяжении всей этой книги тиамин и его терапевтические производные были в центре внимания. Это не означает, что тиамин — единственное питательное вещество, которое авторы или врачи-профилактики использовали в терапевтических целях. С другой стороны, опыт авторов постепенно привёл их к абсолютной уверенности в том, что многие распространённые заболевания в развитом обществе вызваны нарушениями адаптации, связанными с энергией, как и утверждал Селье. В конечном счёте мы разбираемся со сложными механизмами окислительно-восстановительных реакций, способностью преобразовывать топливо в энергию. Другими словами, оптимальная эффективность использования кислорода должна быть тем фактором, который позволит нам судить о том, работает ли человеческий организм на полную мощность, если нет генетического влияния.

Поскольку тиамин является катализатором, связанным с циклом лимонной кислоты, а также с его возможной ролью в клеточных мембранах и, следовательно, с его потенциальным регулированием переноса электронов при выработке АТФ, он, безусловно, участвует в фундаментальных механизмах энергетического обмена. Однако было приведено несколько примеров, показывающих, что этот витамин тесно связан со всеми другими витаминами и минералами в их каталитической роли.

Предполагается, что традиционно диагностируемые «функциональные» или «невротические» проявления — это всего лишь реакции мозга, который хронически испытывает недостаток в окислительном метаболизме. В каком-то смысле это можно рассматривать как биохимическое нарушение, которое проявляется в ранних поведенческих изменениях как при бери-бери, так и при экспериментальном дефиците тиамина, несмотря на определённые различия между этими двумя состояниями, отмеченными Уильямсом и др. в 1943 году.⁸⁴ Это должно изменить подход медицины к психосоматическим заболеваниям. Мы должны начать понимать, что наши традиционные подходы могут быть катастрофически ошибочными и что не существует искусственного разделения психического и физического. Психиатру, как и терапевту, возможно, придётся перестать ставить описательные диагнозы и начать изучать человека в целом, чтобы определить биохимическое нарушение.

Очень интересное наблюдение: тот факт, что одно и то же питательное вещество (тиамин) может использоваться для лечения 250 различных заболеваний, не означает, что симптоматика всегда вызвана одним и тем же биохимическим нарушением.⁸⁵ Например, у пациента с ревматоидным артритом может быть та же биохимическая причина, которая у другого человека приводит к депрессии. Поэтому в этом случае их будут лечить одинаково. Точно так же у трёх пациентов с одним и тем же заболеванием, диагностированным описательным методом, могут быть три разные биохимические причины. Следовательно, каждый из них может нуждаться в лечении с применением различных методов диетотерапии. Даже рак стал рассматриваться в научной среде как заболевание, возможно, связанное с питанием, и, по-видимому, нет никаких сомнений в том, что наука о питании находится на пороге масштабного возрождения.

Чтобы хотя бы приблизиться к пониманию основной природы болезненного процесса, врачу требуется очень обширная база знаний о механике «машины», которую он обслуживает. Поэтому его помощницей должна быть биохимия и то, как она связана с синтезом нейромедиаторов. Например, пищевод имеет только парасимпатическое снабжение, и мы можем предположить, что вегетативный нейромедиатор этого органа однозначно является холинергическим. Знание о том, что симпатическая нервная система по-разному воздействует на сердце в зависимости от того, какая симпатическая цепочка передаёт сигнал, помогает нам понять особенности, которые проявляются при синдроме удлинённого интервала Q-T.⁸⁶ Прежде всего, это даёт базовое представление о взаимосвязи между психикой и телом, поскольку все процессы контролируются мозгом, а тело является лишь мишенью. Однако мозг также является частью тела и активируется теми же нейромедиаторами. Следовательно, поведение — это результат взаимодействия мозга и тела.

ССЫЛКИ

1. Фернстром М.Х., Кети Д.С. Питание и мозг. Nestlé Nutrition Services: Nestec; 1977.
2. Колата Г.Б. Биохимия мозга: влияние диеты. Наука 1976;192(4234):41–2.
3. Онодера К., Тадано Т., Сакаи К., Кисара К., Огура Ю. Мурицид, вызванный дефицитом тиамина у крыс (перевод автора). Nihon yakurigaku zasshi. Folia Pharmacol Jap 1978; 74(5):641–8.
4. Онодера К., Тадано Т., Кисара К., Кимура Ю., Огура Ю. Стойкая эрекция у крыс с дефицитом тиамина. Andrologia 1978;10(6):467–72.
5. Ивата Х., Ватанабэ К., Нисикава Т., Охаси М. Влияние препаратов на поведение, частоту сердечных сокращений и уровень катехоламинов у крыс с дефицитом тиамина. Eur J Pharmacol 1969;6(2):83–9.
6. Скелтон Ф.Р. Некоторые специфические и неспецифические эффекты дефицита тиамина у крыс. Exp Biol Med 1950;73(3):516–9.
7. Погаш К. Миф о «защите с помощью Twinkie»: вердикт по делу Дэна Уайта не был вынесен из-за того, что он ел вредную пищу. San Francisco Chronicle, 23. 2003.
8. Киношита Т., Абэ Р.Т., Хинено А., Цунекава К., Накане С., Икеда С.И. Дисфункция периферических симпатических нервов у японских девочек-подростков после иммунизации вакциной против вируса папилломы человека. Intern Med 2014;53(19):2185–200.
9. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
10. Томленович Л., Колафранческо С., Перриконе К., Шёнфельд Й. Ортостатическая тахикардия в сочетании с хронической усталостью после вакцинации против ВПЧ в рамках «аутоиммунного/аутовоспалительного синдрома, вызванного адъювантами». J Invest Med High Impact Case Rep 2014;2(1). 2324709614527812.
11. Бринт Л.С., Порс К., Тайбел А.К., Мельсен Дж. Ортостатическая непереносимость и синдром постуральной тахикардии как предполагаемые побочные эффекты вакцинации против вируса папилломы человека. Вакцина 2015;33(22):2602–5.
12. Лонсдейл Д. Дефицит тиамина и магния: причины заболеваний. Med Hypotheses 2015;84(2):129–34.
13. Блицштейн С. Синдром постуральной тахикардии после вакцинации против вируса папилломы человека. Eur J Neurol 2014;21(1):135–9.
14. Пуиг-Перес С., Хакетт Р.А., Сальвадор А., Стептоу А. Оптимизм смягчает психофизиологические реакции на стресс у пожилых людей с диабетом 2-го типа. Психофизиология http://dx.doi.org/10.1111/psyp.12806.
15. Пакал Л., Курицова К., Канкова К. Доказательства нарушения метаболизма тиамина при диабете: Существует ли возможность противостоять глюко- и липотоксичности с помощью рациональных добавок. World J Diabetes 2014;5(3):288–95.

16. Фрэнк Л.Л. Тиамин в клинической практике. J Parenter Enteral Nutr 2015;39(5):503–20.
17. Огер К., Альхасави А., Контаваду М., Аппанна В.Д. Нарушение митохондриальной биоэнергетики и патогенез заболеваний печени. Front Cell Dev Biol 2015;3.
18. Аппанна В.Д., Огер К., Лемир Дж. Энергия — движущая сила хорошего и плохого здоровья. Front Cell Dev Biol 2014;2.
19. Рен Дж., Пулакат Л., Уэйли-Коннелл А., Соуэрс Дж. Р. Биогенез митохондрий при метаболическом синдроме и сердечно-сосудистых заболеваниях. J Mol Med 2010;88(10):993–1001.
20. Риардон К. Нейроиммунные взаимодействия в холинергическом противовоспалительном рефлексе. Immunol Lett 2016;178:92–6.
21. Лежен Ж. О механизме умственной отсталости при хромосомных заболеваниях. Hereditas 1977;86(1):9–14.
22. Фримен Дж. М., Финкельштейн Дж. Д., Мадд Ш. Х. Гомоцистинурия, реагирующая на фолиевую кислоту, и шизофрения: нарушение метилирования из-за недостаточной активности 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы. N Engl J Med 1975;292(10):491–6.
23. Чжао Ц.Д., Ян В.З., Гао С., Фу С., Чжан В., Чжоу Ц., Чен В., Ни С., Лин Дж.К., Ян Дж., Сюй С.Х. Гипоталамическая цепь, контролирующая температуру тела. Proc Natl Acad Sci USA 2017:201616255.
24. Селье Г. Общий адаптационный синдром и болезни адаптации 1. J Clin Endocrinol Metab 1946;6(2):117–230.
25. Николлс Д.Г. Биоэнергетика митохондрий бурой жировой ткани. FEBS lett 1976;61(2):103–10.
26. Джеймс У.П.Т., Сахакиан Б.Дж. Избыточный вес: энергетическая значимость в связи с ожирением. Nutr Child Health
27. Коул Х. Демонстрация инсулинопении при семейной дизавтономии. Педиатрия 1973;52(1):137–9.
28. Уилграм Дж. Ф., Холоуэй К. Ф., Кеннеди Э. П. Содержание цитидиндифосфатного холина в печени нормальных и холинодефицитных крыс. J Biol Chem 1960;235:37–9.
29. Бизонь-Зыгманьска Д., Янковска-Кулавы А., Белярчик Х., Павельчик Т., Роновска А., Маршалл М., Шутович А. Метаболизм ацетил-КоА при дефиците тиаминпирофосфата, вызванном ампролиумом, в холинергических клетках нейробластомы SN56. Neurochem Int 2011;59(2):208–16.
30. Калокеринос А. Каждый второй ребёнок. Мельбурн: Нельсон; 1974.
31. Дэвис Р.Э., Айк Г.К., Хилтон Дж.М. Высокий уровень тиамина при синдроме внезапной детской смерти. New Engl J Med 1980;303(8):462.
32. Струзик Л., Кацман М., Виджай Н., Кунерти-Фемиано А., Махамед С., Даффин Дж. Характеристики центральных и периферических хеморефлексий: пациенты с паническим расстройством по сравнению со здоровыми добровольцами. В: Границы моделирования и контроля дыхания. 2001. с. 435-7. [Спрингер США].
33. Селье Г. Стресс и общий адаптационный синдром. Br Med J 1950;1(4667):1383.
34. Яламанчили Н., Крите А., Альфего Д., Дановски К.М., Кари С., Родек У. Различные реакции клеток на стресс, вызванные ограничением АТФ в покоящихся фибробластах человека. Front Genet 2016;7.
35. Барбур Дж. А., Тернер Н. Передача сигналов о стрессе в митохондриях способствует клеточной адаптации. Int J Cell Biol 2014;2014.
36. Раппапорт С. Генетические факторы не являются основными причинами хронических заболеваний. PLoS One 2016;11(4):e0154387.
37. Вонг А.Х., Готтесман И.И., Петронис А. Фенотипические различия у генетически идентичных организмов: эпигенетическая перспектива. Hum Mol Genet 2005;14(Прил. 1):R11–8.
38. Уоллес Д. К., Чалкия Д. Генетика митохондриальной ДНК и загадка гетероплазмии в эволюции и болезнях. Cold Spring Harbor Perspect Biol 2013;5(11):a021220.
39. Иосифов И., О’Роак Б.Дж., Сандерс С.Дж., Ронемус М., Крумм Н., Леви Д., Стетсман Х.А., Уизерспун К.Т., Вивес Л., Паттерсон К.Е., Смит Дж.Д. Вклад кодирующих мутаций de novo в развитие расстройств аутистического спектра. Nature 2014;515(7526):216–21.
40. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alpha-1-антитрипсиновый-дефицит.
41. Шмехель Д.Э. Искусство, полиморфизмы альфа-1-антитрипсина и интенсивная творческая энергия: благословение или проклятие? Нейротоксикология 2007;28(5):899–914.
42. Шмехель Д.Э., Браундайк Дж., Гио А. Стратегии изучения генетико-средовых взаимодействий при нейродегенеративных заболеваниях. Нейротоксикология 2006;27(5):637–57.
43. Кастельс М., Сникерс М., Фраккашиа П., Маннартс Г.П., Ван Вельдховен П.П. Роль 2-гидроксиацил-КоА-лиазы, тиаминпирофосфат-зависимого фермента, в пероксисомальном метаболизме 3-метил-жирных кислот с разветвленной цепью и 2-гидрокси-жирных кислот с прямой цепью. Biochem Soc Trans 2007;35(5):876–80.
44. Мейер Дж. Н., Люнг М. К., Руни Дж. П., Сендуэл А., Хенгартнер М. О., Кисби Г. Э., Бесс А. С. Митохондрии как мишень для токсичных веществ в окружающей среде. Toxic Sci 2013;134(1):1–17.
45. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
46. Уоллес К.Б. Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития. J Child Neurol 0883073814538510.
47. Апабхай С., Горман Г.С., Саттон Л., Элсон Дж.Л., Плётц Т., Тернбулл Д.М., Тренэлл М.И. Привычная физическая активность при митохондриальных заболеваниях. PLoS One 2011;6(7):e22294.
48. Сафдар А., Буржуа Дж. М., Огборн Д. И., Литтл Дж. П., Хеттинга Б. П., Ахтар М., Томпсон Дж. Э., Мелов С., Моселлин Н. Дж., Куйо Г. К., Пролла Т. А. Упражнения на выносливость предотвращают прогеридное старение и вызывают системное омоложение митохондрий у мышей с мутацией мтДНК. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108(10):4135–40.
49. Пикард М., Макманус М.Дж., Грей Дж.Д., Наска К., Моффат К., Копински П.К., Зайферт Э.Л., Макьюэн Б.С., Уоллес Д.К. Митохондриальные функции модулируют нейроэндокринные, метаболические, воспалительные и транскрипционные реакции на острый психологический стресс. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(48):E6614–23.
50. Фермаглих Д.Р. Рефлекторная симпатическая дистрофия у детей. Педиатрия 1977;60(6):881.
51. Козин Ф., Хотон В., Райан Л. Синдром рефлекторной симпатической дистрофии у ребенка. J Pediatr 1977;90(3):417–9.
52. Роджерс Р.Дж., Ишии Ю., Хэлфорд Дж.К.Г., Бланделл Дж.Э. Орексины и регуляция аппетита. Нейропептиды 2002;36(5):303–25.
53. Лю Ц.В., Ган Г., Суяма С., Гао С.Б. Внутриклеточный энергетический статус регулирует активность нейронов, вырабатывающих гипокретин/орексин: связь между энергией и поведенческими состояниями. J Physiol 2011;589(17):4157–66.
54. Цуджино Н., Сакураи Т. Орексин/гипокретин: нейропептид, влияющий на сон, энергетический гомеостаз и систему вознаграждения. Pharmacol Rev 2009;61(2):162–76.
55. Чоу Т.С., Ли К.Э., Лу Дж., Элмквист Дж.К., Хара Дж., Уилли Дж.Т., Бекманн К.Т., Чемелли Р.М., Сакураи Т., Янагисава М., Сапер К.Б. Нейроны, вырабатывающие орексин (гипокретин), содержат динорфин. J Neurosci 2001;21(19):1–6.
56. Лэнд Б.Б., Бручас М.Р., Лемос Дж.К., Сюй М., Мелиф Э.Дж., Чавкин К. Диспепсический компонент стресса кодируется активацией динорфиновой κ-опиоидной системы. J Neurosci 2008;28(2):407–14.
57. Пастернак Г.В., редактор. Опиоидные рецепторы. Springer Science + Business Media, LLC; 2011.
58. Яманака А., Бьюкманн К.Т., Вилли Дж.Т., Хара Дж., Цуджино Н., Миэда М., Томинага М., Ягами К.И., Сугияма Ф., Гото К., Янагисава М. Гипоталамические орексиновые нейроны регулируют возбуждение в зависимости от энергетического баланса у мышей. Neuron 2003;38(5):701–13.
59. Инуцука А., Ямасита А., Чоудхури С., Накаи Дж., Охкура М., Тагучи Т., Яманака А. Интегративная роль орексиновых/гипокретиновых нейронов в ноцицептивном восприятии и анальгетической регуляции. Sci Rep 2016;6.
60. Коглан Х.С., Фарес П., Коули М., Копли Д., Джеймс Т.Н. Дизавтономия при пролапсе митрального клапана. Am J Med 1979;67(2):236–44.
61. Коглан Х.С. Пролапс митрального клапана: проблема в компьютере пациента?. В: Представлено на Восьмом форуме научных журналистов Американской кардиологической ассоциации, Тусон, Аризона. 1981.
62. Орхан А.Л., Саяр Н., Нуркалем З., Услу Н., Эрдем И., Эрдем Э.К., Эрер Х.Б., Сойлу О., Эмре А., Саяр К., Эрен М. Оценка вегетативной дисфункции и уровня тревожности у пациентов с пролапсом митрального клапана. Turk Kardiyol Dern Ars 2009;37(4):226–33.
63. Уилл Й., Дайкенс Дж. Оценка токсичности митохондрий в промышленности — десять лет развития технологий и новых идей. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;10(8):1061–7.
64. Скатена Р., Боттони П., Ботта Г., Марторана Г.Е., Джардина Б. Роль митохондрий в фармакотоксикологии: переоценка старой, но вновь возникающей темы. Am J Physiol Cell Physiol 2007;293(1):C12–21.
65. Варга З.В., Фердинанди П., Лиоде Л., Пачер П. Лекарственно-индуцированная митохондриальная дисфункция и кардиотоксичность. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2015;309(9):H1453–67.
66. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
67. Финстерер Дж. Митохондриотоксичные препараты, назначаемые пациентам с митохондриальными психозами. Behav Brain Func 2012;8(1):1.
68. Калгхатги С., Спина К.С., Костелло Дж.К., Лайза М., Моронс-Рамирес Дж.Р., Сломович С., Молина А., Ширихай О.С., Коллинз Дж.Дж. Бактерицидные антибиотики вызывают дисфункцию митохондрий и окислительные повреждения в клетках млекопитающих. Sci Transl Med 2013;5(192):192ra85.
69. Барнхилл А.Э., Брюэр М.Т., Карлсон С.А. Неблагоприятные эффекты противомикробных препаратов, вызванные предсказуемым или идиосинкразическим ингибированием митохондриальных компонентов организма-хозяина. Antimicrob Agents Chemother 2012;56(8):4046–51.
70. Нил Р., Рейнольдс Т.М., Соуэрс У. Статины вызывают лактат-ацидоз? J Clin Pathol 2004;57(9):989–90.
71. Окуяма Х., Лангсйон П.Х., Хамадзаки Т., Огуши Ю., Хама Р., Кобаяси Т., Учино Х. Статины стимулируют развитие атеросклероза и сердечной недостаточности: фармакологические механизмы. Expert Rev Clin Pharmacol 2015;8(2):189–99.
72. Голомб Б.А., Эванс М.А. Побочные эффекты статинов. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8(6):373–418.
73. Весселс Б., Сиапайте Дж., ван ден Брук Н.М., Николаи К., Промперс Дж.Дж. Метформин ухудшает функцию митохондрий в скелетных мышцах как у здоровых, так и у диабетических крыс в зависимости от дозы. PLoS One 2014;9(6):e100525.
74. Лян С., Чиен Х.К., Йи С.В., Джакомини М.М., Чен Э.К., Пио М., Хао Дж., Твелвес Дж., Лепист Э.И., Рэй А.С., Джакомини К.М. Метформин является субстратом и ингибитором переносчика тиамина человека THTR-2 (SLC19A3). Mol Pharm 2015;12(12):4301–10.
75. Ню П.И., Ню Ц., Чжан Ц.Л., Ван Л.П., Хэ С.К., Ву Т.С., Конти П., Ди Джоаккино М., Босколо П. Алюминий повреждает митохондрии нервных клеток крыс in vitro. Int J Immunopathol Pharmacol 2005;18(4):683–9.
76. Ню П.И., Ню Ц., Чжан Ц.Л., Ван Л.П., Хэ С.К., Ву Т.С., Конти П., Ди Джоаккино М., Босколо П. Алюминий повреждает митохондрии нервных клеток крыс in vitro. Int J Immunopathol Pharmacol 2005;18(4):683–9.
77. Мураками К., Йошино М. Алюминий снижает регенерацию глутатиона, подавляя НАДФ-изоцитратдегидрогеназу в митохондриях. J Cell Biochem 2004;93(6):1267–71.
78. Шарп М.А., Ливингстон А.Д., Баскин Д.С. Этилртуть, образующаяся из тимеросала, является митохондриальным токсином в астроцитах человека: возможная роль реакции Фентона в окислении и разрушении мтДНК. J Toxicol 2012;2012.
79. Чоу Г. Пять лет после «Гардасила»: уход за моими митохондриями. 2014. Гормоны имеют значение. https://www.hormonesmatter.com/five-years-gardasil-nursing-mitochondria/.

80. Маррс К. Дисфункция щитовидной железы, вызванная приемом лекарств или вакцинами, приводит к демиелинизирующим заболеваниям. 2013. Hormones Matter. https://www.hormonesmatter.com/thyroid-medication-vaccine-induced-demyelination/.
81. Маррс К. Атаксия мозжечка и вакцина против ВПЧ — связь и лечение. 2013. Hormones Matter. https://www.hormonesmatter.com/cerebellar-ataxia-hpv-vaccine-connection-treatment/.
82. Маррс К. Побочные реакции, тиреоидит Хашимото, походка, равновесие и тремор. 2013. Hormones Matter. https://www.hormonesmatter.com/adverse-reactions-hashimotos-thyroiditis- gait-balance-tremors/.
83. Питерс Р. Тест на кататорин для определения витамина B1. Biochem J 1938;32(11):2031.
84. Уильямс Р.Д., Мейсон Х.Л., Пауэр М.Х., Уайлдер Р.М. Вызванный дефицит тиамина (витамина B1) у человека: связь между недостатком тиамина и развитием биохимических нарушений и полинейропатии. Arch Intern Med 1943;71(1):38–53.
85. Збинден Г. Терапевтическое применение витамина B1 при заболеваниях, отличных от бери-бери. Ann N Y Acad Sci 1962;98(2):550–61.
86. Уайлд А.А., Мосс А.Дж., Кауфман Э.С., Симидзу У., Петерсон Д.Р., Бенхорин Дж., Лопес С., Таубин Дж.А., Спаццолини К., Кротти Л., Зареба У. Клинические аспекты синдрома удлиненного интервала QT 3-го типа: международное многоцентровое исследование. Циркуляция CIRCULATIONAHA-116.

ГЛАВА 8

Энергетический метаболизм в пересмотренной медицинской модели

Содержание

• Недоедание перед лицом ожирения: экономика против химии 
• Необъяснимые с медицинской точки зрения Симптомы 
• Химия, энергия и метаболизм 
• За пределами картезианского дуализма 
• Ятрогения и необъяснимые с медицинской точки зрения симптомы: две стороны одного вопроса? 
• Возвращение к тематическому исследованию и N-of-1 в клинической практике и исследованиях 
• В следующий раз анализы будут отрицательными 
• Почему тиамин? Почему сейчас? 
• Те, кто имеет привилегию знать, обязаны действовать 
• Список литературы 

На протяжении всей этой книги мы оспаривали преобладающее мнение о том, что питание не имеет никакого отношения к современной медицине или играет в ней незначительную роль. Мы приводили эпидемиологические, клинические и биохимические доказательства, связывающие уровень питательных веществ со здоровьем и болезнями. Эти доказательства не новы. Врачи и исследователи представляют эти данные на протяжении многих поколений, и на протяжении многих поколений коммерческие интересы, которые, несомненно, полностью соответствуют нашим врождённым человеческим желаниям иметь всё, но ничем не рисковать, опровергали эти данные. Однако новым является признание того, что высококалорийное недоедание, так же как и генетическая предрасположенность, может вызывать функциональные нарушения вегетативной нервной системы, которые возникают из-за дефицита тиамина и нарушений в работе митохондрий. Обзор митохондриальной химии показывает, что микроэлементы являются важнейшими компонентами энергетического обмена, ^1,2 а обзор данных о питании показывает, что эти микроэлементы часто отсутствуют в современном рационе, и значительная часть населения испытывает дефицит одного или нескольких микроэлементов.^3,4 Наконец, клинические исследования и тематические статьи, представленные в этом материале, показывают, что тиамин можно безопасно и эффективно использовать в фармакологических целях для лечения симптомов дизавтономии, особенно в тех случаях, когда другие методы лечения не помогли.

Хотя семена этих связей были посеяны несколько десятилетий назад, их по большей части игнорировали или вовсе забывали. Мысль о том, что дефицит питательных веществ может развиться там, где в изобилии есть еда, считалась нелепой; ещё более нелепой была мысль о том, что простой витамин может восстановить метаболизм и стать лечебным средством. Так происходит и сегодня. За прошедшие годы представление о том, что мы можем есть всё, что угодно, что тип калорий не имеет значения, важно лишь то, что это калории, настолько укоренилось в сознании, что, сталкиваясь с доказательствами обратного, мы относимся к ним с подозрением. «О питании думают только те, кто увлекается альтернативной медициной. Это не настоящая медицина», — думаем мы про себя. Это удобный диссонанс, который заключается в том, что энергетический обмен будет продолжаться без изменений при отсутствии критически важных субстратов и в условиях значительных стрессовых факторов. Мы говорим себе, что пища, которую мы едим, лекарства, которые мы принимаем, токсины в окружающей среде, воздействию которых мы подвергаемся, и образ жизни, который мы ведём, каким-то волшебным образом исчезают, как только попадают в организм человека. Когда в современной медицине преобладают заболевания, связанные с обменом веществ^5,6, заболевания, которые современная медицина не способна лечить, кроме как с помощью всё более частого применения полипрагмазии, которая ухудшает состояние пациента, было бы разумно рассмотреть другие варианты, и всё же это далеко не так.

Рассматривать питание как медицину — значит совершать профессиональное самоубийство. Так быть не должно, но так есть. Мы все знаем врачей, которые предпочитают витамины и минералы лекарствам. Мы все читали статьи о врачах традиционной медицины, которые переходят к тому, что насмешливо называют «альтернативной» медициной. Многим пришлось оставить свою практику, работу в больнице или университете, чтобы заниматься этим видом медицины и проводить исследования в этой области. Доктор Лонсдейл был одним из таких врачей. Многие успешные методы лечения, описанные в этой книге, были разработаны в Кливлендской клинике. Что его удивило, так это то, что каждый случай рассматривался его коллегами как спонтанная ремиссия, и ни разу не было упомянуто о том, что витамины, использованные в этих обстоятельствах, могли оказать какое-либо положительное воздействие. У него была только одна возможность — присоединиться к врачу-единомышленнику, который уже начал частную практику, специализируясь на нутритивной терапии. Доктор Маррс тоже приняла осознанное решение пойти по другому пути и глубже изучить здоровье и болезни. Хотя этот выбор дался нам нелегко, что привело к потере уважения коллег и дружеских отношений, мы оба стали свидетелями таких значительных улучшений в лечении пациентов, что ни о чём не жалеем.

Признание того, что питательные вещества имеют значение, указание на поддерживающую биохимию и демонстрация клинической эффективности противоречат десятилетиями формировавшейся медицинской догме, которая убедила себя в приоритете фармацевтических и хирургических вмешательств. Отчасти это связано с тем, что в современной медицине принято считать, что доступность продуктов питания приравнивается к полноценному питанию, а отчасти с тем, что экономика здравоохранения совпадает с современной моделью медицины, основанной на болезнях. Отделить одно от другого будет непросто, но если мы хотим помочь пациентам жить более здоровой жизнью, мы должны это сделать. Это означает, что мы должны начать уважать роль питания в профилактике заболеваний и терапевтические свойства питательных веществ. Судя по всему, нынешняя медицинская модель, несмотря на весь свой технологический блеск, приводит к тому, что население становится более больным и умирает в более молодом возрасте.⁷

НЕДОСТАТОЧНОЕ ПИТАНИЕ ПЕРЕД ЛИЦОМ ПРОБЛЕМЫ ОЖИРЕНИЯ: ЭКОНОМИКА ПРОТИВ ХИМИИ

На первый взгляд, учитывая, что западное общество страдает от эпидемий ожирения и чрезмерного потребления, мысль о том, что недоедание возможно, кажется смехотворной. Действительно, в научной литературе часто встречаются такие термины, как «избыточное питание»,^8,9 что позволяет предположить, что мы не только получаем достаточное количество питательных веществ, но и что современные болезни возникают из-за переизбытка питательных веществ. Некоторые из наиболее продвинутых исследований митохондрий связывают переедание с множеством дегенеративных заболеваний.^10,11 Абсолютная абсурдность понятия «переедание» для всего населения подразумевает избыток как макро-, так и микронутриентов. Однако эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что у значительной части населения, особенно у тех, у кого есть проблемы с весом, наблюдается дефицит многих важнейших витаминов и минералов.^12,13 Принятое представление о переедании полностью основано на чрезмерно упрощённой модели митохондриального метаболизма в виде «чёрного ящика», в котором независимо от того, что поступает внутрь, на выходе получается АТФ. Как мы показали в главе 3, макронутриенты — это не то же самое, что микроэлементы. Для дыхания необходим молекулярный кислород, для которого необходимы микроэлементы^14–16, как и каждая из ферментативных реакций, преобразующих макронутриенты в АТФ¹⁷, а также окислительно-восстановительные циклы, отвечающие за выведение и переработку побочных продуктов и токсинов^18–20. Избыток макронутриентов в сочетании с недостатком микроэлементов или высококалорийное недоедание перегружают митохондрии, запуская каскады реакций, связанных с заболеваниями.²¹ Действительно, метаболическая гибкость обусловлена наличием микроэлементов в организме, даже при избытке макроэлементов, что во многом объясняет, почему заболевания, связанные с ожирением, не обязательно протекают линейно.²² Однако для того, чтобы распознать эти заблуждения, требуются в равной степени знания в области химии и смелость, а также немалое количество времени и энергии, поскольку в медицинских вузах очень мало обучают этой информации. Её нужно изучать самостоятельно.

В современной спешной медицинской практике гораздо проще выписать рецепт, чем искать первопричины. Учебники поддерживают такой подход. Медицинская экономика поддерживает такой подход, и корпоративные интересы, будь то больница, фармацевтическая компания или страховая компания, поддерживают такой подход.

Коды диагностики и выставления счетов основаны на определении отдельного диагноза или нескольких перекрывающихся диагнозов и применении соответствующего оплачиваемого вмешательства. Они носят процедурный характер и предназначены для оптимизации процессов и максимального повышения эффективности. Добросовестному врачу становится все труднее придерживаться этой модели, особенно перед лицом хронических страданий. Для пациента, страдающего сложными мультисистемными заболеваниями, текущая модель несостоятельна. Хронические заболевания, которые не поддаются современной диагностике и лечению, вынуждают многих выходить за рамки традиционных подходов и возвращаться к основам химии. В этом и заключаются профессиональные трудности. Подход к базовой биохимии как к чему-то, что нужно поддерживать, противоречит современной медицинской модели.

Однако болезни человека возникают не из-за нехватки лекарств. Всё начинается и заканчивается окислительной способностью. От того, насколько хорошо митохондрии перерабатывают энергию и насколько эффективно они распознают и сигнализируют об опасности, ^23–25 выводят токсины, ²⁶ управляют стероидогенезом, ²⁷ связывают Ca²⁺, ^28,29 и насколько гибко они адаптируются к стрессовым факторам, ³⁰ зависит здоровье или болезнь. Учитывая, что каждая из этих функций в значительной степени зависит от энергии, если какой-либо из этих процессов нарушен, мы в первую очередь должны обратить внимание на нарушение энергетических возможностей. Это приводит нас к двум вопросам: (1) что требуется организму для эффективного окислительного метаболизма и (2) соответствует ли этим требованиям пациент? Скорее всего, ответ на второй вопрос отрицательный, иначе он или она не стали бы обращаться за лечением. Если мы проигнорируем эти вопросы, то, независимо от того, сколько медицинских или хирургических вмешательств будет проведено, мы не достигнем здоровья и будем рисковать реальной возможностью смерти.

Являются ли митохондрии причиной или следствием, патогенными или просто патологическими, они находятся в центре внимания при изучении болезней. Окислительный метаболизм, важнейшая составляющая здоровья, может как поддерживаться, так и нарушаться в зависимости от предлагаемых методов лечения. Все фармацевтические препараты тем или иным образом повреждают митохондрии^31–35, как и все промышленные^36,37 и экологические химикаты^36,37, в том числе сельскохозяйственные химикаты^38–40 и множество химикатов, используемых при обработке, консервировании^41,42 и упаковке продуктов питания^43–45. Степень, в которой человек может устранить или контролировать эти воздействия на метаболическом уровне, определяет его способность поддерживать здоровье и справляться со стрессом, вызванным болезнью. Признавая, что лекарства часто необходимы и стоят риска повреждения митохондрий, важно подумать о том, как компенсировать этот вред, оказывая поддержку митохондриям.⁴⁶ Если не поддерживать здоровье митохондрий в условиях критического или даже хронического заболевания, это может привести к серьёзным травмам и смерти. Это неоднократно подтверждалось на примере пациентов в критическом состоянии, когда жизнь или смерть зависели от уровня питательных веществ в целом⁴⁷ и уровня тиамина в частности.^48–50

В первичной медицинской помощи, где преобладают хронические заболевания, использование лекарств для лечения того, что по сути является проявлениями дефицита питательных веществ, является безрассудным и граничит с халатностью. На ум приходят сердечно-сосудистые заболевания. Полностью 80% сердечно-сосудистых заболеваний связаны с образом жизни, ⁵¹ в котором питание или его отсутствие играет огромную роль. ⁵² Как предположил один кардиолог:

Никакие лекарства не могут исправить высококалорийное недоедание, и до тех пор, пока не будут устранены эти пищевые токсины и дефициты, состояние, для лечения которого пациент обращается за помощью, будет продолжать ухудшаться. С экономической точки зрения, как бы грубо это ни звучало, продолжение лечения выгодно, но действительно ли в этом заключается суть медицины? Разве наша задача как врачей и исследователей не в том, чтобы помогать людям чувствовать себя лучше, жить лучше? Разве наша цель не должна заключаться в том, чтобы уменьшить бремя страданий, даже если для этого нужно говорить горькую правду, например, о том, что диета имеет значение? Пересмотрите примеры из практики, представленные в этом тексте. Каждый пациент обращался к нескольким врачам, получал несколько отдельных, а иногда и противоречащих друг другу диагнозов, ему предлагали множество лекарств, но его состояние постепенно ухудшалось, пока не были внесены изменения в рацион и не был выявлен дефицит тиамина и других питательных веществ. Как мы можем говорить себе, что оказываем качественную медицинскую помощь, если игнорируем основные составляющие здоровья организма?

НЕОБЪЯСНИМЫЕ С МЕДИЦИНСКОЙ ТОЧКИ ЗРЕНИЯ СИМПТОМЫ

Возможно, более показательным свидетельством присущих нынешней медицинской модели ограничений являются данные о симптомах, не объяснимых с медицинской точки зрения, то есть симптомах, не имеющих органического происхождения или выходящих за рамки органического заболевания. Они составляют 25–75% симптомов, о которых сообщают амбулаторные пациенты, часто сопровождаются болью и неизбежно классифицируются как соматические или психические.⁵⁴ Это тревожные цифры. Даже в нижней части этого диапазона они прямо указывают на необходимость новой модели. Как получается, что в области, которая гордится своей технологической и диагностической современностью, 25–75% симптомов, с которыми обращаются пациенты, приравниваются к истерии? Не говорит ли эта статистика о том, что современное понимание болезней ошибочно и что диагностика, на которую мы так сильно полагаемся, может быть неполной или неверной?

Давайте рассмотрим несколько случаев нарушения вегетативной функции при дефиците тиамина, описанных в этом тексте. Пожалуй, один из них, который приходит на ум и заслуживает повторения, — это случай 18-месячной девочки, которая была госпитализирована в коме с диагнозом «синдром Рея». Она не реагировала на традиционное лечение, которое применялось в то время, и из-за расширенных зрачков и обездвиженности была признана неизлечимо больной. Через неделю после госпитализации никаких изменений не наблюдалось, и все лечение, кроме обычной поддерживающей терапии, было прекращено. Внутривенно и перорально вводили тиамин-тетрагидрофурфурилдисульфид (ТТФД) в общей дозе 750 мг в сутки, и после выхода из состояния комы с сохранением сознания к пациентке вернулось сознание, и в конце концов она выписалась из больницы. Хотя это единичный случай, более подробно описанный в предыдущей главе, он демонстрирует отсутствие токсичности ТТФД и его способность восстанавливать окислительный метаболизм.

В другом, менее серьёзном случае доктор Лонсдейл столкнулся с женщиной средних лет, которая постоянно плакала днём и ночью в течение трёх недель без видимой причины. Ей ввели внутривенно водорастворимые витамины, и она полностью восстановилась после того, что казалось эмоциональной бурей. Это стало возможным благодаря знанию о том, что эмоции зарождаются в нижней части мозга, которая чрезвычайно чувствительна к дефициту тиамина. Тиамин не действует сам по себе. Он является частью сложной системы, но его роль во многих аспектах энергетического обмена делает его жизненно важным. Доктор Лонсдейл также успешно лечил нескольких пациентов с апноэ во сне, назначая им 150 мг TTFD в день, исходя из того, что автоматическое дыхание контролируется в стволе головного мозга, где функции легко нарушаются при дефиците тиамина. Мы не сомневаемся, что объяснение, предложенное другими для повторяющихся клинических улучшений, которые мы продемонстрировали на этих страницах, будет основано на эффекте плацебо, и доктор Лонсдейл осознавал это на протяжении всей своей карьеры. Поскольку эффект плацебо должен каким-то образом запускаться мозгом, вполне возможно, что часть положительного эффекта питательных веществ заключается в том, что они запускают этот неизвестный механизм. Однако нет никаких сомнений в том, что выявление биохимического нарушения, вызванного дефицитом питательных веществ, даёт непосредственную информацию о первопричине симптомов. Также нет сомнений в том, что необходимы дальнейшие исследования, но они могут проводиться только в том случае, если будет признан принцип нарушения окислительного метаболизма как основной причины многих, если не всех, заболеваний.

ХИМИЯ, ЭНЕРГИЯ И МЕТАБОЛИЗМ

Кажется очевидным, что мы должны рассматривать функционирование митохондрий как основу здоровья человека и, соответственно, искать методы лечения, которые восстанавливают и/или поддерживают митохондриальную энергетику. В конце концов, энергия — это основа выживания. Однако одна из трудностей, связанных с принятием того, что здоровье митохондрий необходимо для здоровья человека, заключается в самой природе митохондриальных нарушений. Митохондриальные заболевания разрушают те самые концепции, которые мы ценим в современной медицине, — концепции отдельных болезненных процессов с чётко выраженными симптомами и простыми, однозначными корреляциями с доступными диагностическими тестами.

Если митохондриальная дисфункция и последующее нарушение реакции на стресс чему-то нас и научили, так это тому, что такой подход к медицине больше не работает, если вообще когда-либо работал. На протяжении всей книги мы иллюстрировали разнообразие симптомов, указывающих на нарушение окислительного метаболизма. У одного пациента могут наблюдаться светобоязнь, усталость, гастропарез, синдром постуральной ортостатической тахикардии и атаксия, у другого — гиперсомния, тяга к солёному, блефароспазм и мышечная слабость, а у третьего — мигрени, диабет, тревожность и бессонница. У детей может наблюдаться любое сочетание симптомов, включая эзофагит, гиперактивность, ночные страхи, необъяснимую лихорадку или циклическую рвоту. Даже рак, который традиционно связывают с генетическими причинами, по-видимому, возникает не из-за мутировавших онкогенов и генов-супрессоров опухолей, а из-за нарушения окислительного метаболизма. То есть митохондриальный метаболизм определяет, вызывают ли онкогены и нарушение работы генов-супрессоров опухолей рак. Раковые клетки, пересаженные в среду со здоровыми митохондриями, подавляют опухолевый рост, в то время как здоровые клетки с нездоровыми митохондриями вызывают рак.⁵⁵ Возможно, Варбург был прав⁵⁶, и рак⁵⁷ и действительно, все болезни начинаются и заканчиваются дыхательной недостаточностью и нарушением окислительного метаболизма. Что нарушает окислительный метаболизм? Низкокалорийное недоедание, генетический риск, хронический стресс (в том числе из-за микроорганизмов) и воздействие токсичных веществ.

Используя современную медицинскую модель, метаболическую недостаточность невозможно ни понять, ни вылечить, потому что каждый набор симптомов требует отдельного диагноза и, предположительно, отдельного лечения. Однако если мы сделаем шаг назад и признаем фундаментальную потребность в энергии для подпитки адаптивных вегетативных реакций, то нарушенные реакции, независимо от того, из какого органа или ткани они исходят и в какой форме проявляются, легко выявляются и иногда легко устраняются. Требуется специализация? Химия с упором на питание.

Изучая химию и продвигаясь вверх по системам, которые могут быть нарушены из-за недостаточного окислительного метаболизма, мы получаем эффективную линзу, через которую можно рассматривать здоровье и болезни, особенно в сложных случаях. Это система, которая в меньшей степени опирается на механическое запоминание отдельных симптомов и в большей степени — на понимание здоровья человека. В основе этой системы лежит признание того, что выживание организма — это пожизненная борьба между окружающей средой и конституциональным строением организма. Окружающую среду можно полностью изменить, и, как показывает эпигенетика, конституциональное строение тоже можно изменить.⁵⁸

Однако то, как мы изменяем эти переменные, требует пересмотра. Нынешняя модель, которая направлена только на то, чтобы «убить врага» и подавить или иным образом изменить конкретный путь передачи сигнала, не признавая, что мы просто подавляем врождённые процессы выживания, создаёт чрезмерную нагрузку на и без того напряжённую систему. Ограничения нашего нынешнего подхода проявляются в постоянно растущей проблеме устойчивости к антибиотикам^59,60 и одновременном увеличении числа случаев хронического лечения рефрактерных заболеваний⁶¹. Мы десятилетиями убивали врага, уделяя очень мало внимания поддержке защитных механизмов организма. Хотя во многих случаях убийство противника необходимо, делать это без надлежащей поддержки оборонительных сил противника недальновидно.

Луи Пастер открыл, что организмы, видимые только в микроскоп, вызывают болезни. Это стало первой парадигмой в медицине, которая в конечном счёте была принята всеми. Пастер потратил 80% своей профессиональной жизни на то, чтобы убедить медицинское сообщество в этом открытии. Чего бы он добился в дополнение к этим открытиям, если бы их легче было принять? Однако интересно отметить, что, как сообщается, на смертном одре он сказал: «Я был неправ: на самом деле важна защита организма». Современник и друг Пастера, физиолог Клод Бернар (1813–1878), напротив, утверждал важность баланса во внутренней среде организма — того, что он называл le milieu interior. «Постоянство внутренней среды является условием свободной и независимой жизни». Бернар считал, что организм становится восприимчивым к инфекционным агентам только в том случае, если нарушается внутренний баланс — или гомеостаз, как мы его сейчас называем.⁶² Действительно ли Пастер и Бернар предложили нам концепцию, которая привела ко второй парадигме в медицине, которую мы до сих пор не приняли спустя почти 200 лет, — что поддержание защитных сил организма и гомеостатического баланса так же важно, как и уничтожение патогенных микроорганизмов?

Используя военную аналогию, можно сказать, что войска можно продвигать только до тех пор, пока у них есть еда и оружие, необходимые для защиты от наступающих захватчиков. Любой генерал знает, что отправлять в бой голодную и плохо экипированную армию — это самоубийство. Однако именно таков нынешний подход к медицине. Сражения ведутся без необходимых ресурсов, и ожидается, что человек каким-то образом не только выживет, но и будет процветать, пока враг не приблизится. Инстинкт выживания силён, но не настолько. Для выживания нужна энергия. Энергия требует питательных микроэлементов.

Продолжая аналогию: армия, которая идёт в бой без функциональной командной структуры, также обречена на поражение. Гипоталамо-эндокринно-вегетативная система и есть эта командная структура. Когда энергия иссякает и начинаются проявления гипоксии, командная структура даёт сбой. Процессы, которые раньше были автоматическими, организованными и структурированными, становятся нарушенными, разрозненными и хаотичными. Для нормальной работы нервной системы требуется достаточное количество кислорода.⁶³ Для достаточного количества кислорода требуется эффективный митохондриальный метаболизм.⁶⁴ Для эффективного митохондриального метаболизма требуется тиамин и другие питательные вещества.⁶⁵ Уничтожение врага без поддержки защитных механизмов организма — ошибочный и нелогичный подход.

ЗА ПРЕДЕЛАМИ КАРТЕЗИАНСКОГО ДУАЛИЗМА

Если вегетативная дисфункция является основным проявлением окислительной недостаточности, а мы считаем, что это так, то давние представления о дихотомии между мозгом и телом, а также между телом и окружающей средой исчезают. Человеческий организм не более отделён от самого себя, чем его взаимодействия от окружающей среды, в которой он находится. Это один организм среди многих. Подобно бактериальным биопленкам, чувствительным к кворуму, которые стали предметом медицинских исследований, человеческий организм представляет собой многослойную экосистему с двусторонними сигналами коммуникации и адаптивными механизмами, полностью направленными на выживание. Редукционистский подход к изучению или лечению сложной и динамичной по своей природе системы, который был необходим, когда медицина начала разбираться в тонкостях анатомии и физиологии, больше не актуален. Дуализм разума и тела, разделение тела на части и последующая гиперспециализация врачей и исследователей недостаточны для выявления болезненных процессов, охватывающих весь организм, процессов, отражающих недостаточную митохондриальную активность. При метаболических заболеваниях ни одна часть тела не является привилегированной, особенно мозг.⁶⁷

Независимо от того, откуда берётся стрессор, внутри или снаружи, и в какой форме он проявляется, психологической, вирусной, пищевой или иной, возникает необходимость в вегетативной реакции. Организация этой реакции, хотя и определяется генетикой, в конечном счёте зависит от окислительной способности. В этом отношении психосоциальные стрессоры⁶⁸ влияют на физиологическое функционирование так же, как и вирусные стрессоры. Для каждой из них требуется энергия для реакции. При отсутствии доступных ресурсов реакция будет неэффективной или аномальной. Поскольку мозг составляет всего 2% от общей массы тела, но потребляет около 20% вырабатываемой метаболической энергии⁶⁹, нетрудно предположить, что нейропсихиатрические симптомы могут быть следствием нарушения окислительного метаболизма. Без произвольного разделения мозга и тела на части то, что мы сейчас называем сопутствующими заболеваниями, можно объединить в отдельные, но взаимосвязанные патологические процессы, возникающие при сложных заболеваниях. Когда метаболизм дестабилизируется, нарушается и вегетативная регуляция. Наряду с целым рядом симптомов, таких как нарушение моторики желудочно-кишечного тракта⁷⁰, нейропатическая⁷¹ или нервно-мышечная боль⁷² и диабет⁷³⁷² и это лишь некоторые из них. Это не обязательно отдельные патологии, и, возможно, их не следует рассматривать как таковые.

Появляется всё больше доказательств того, что митохондриальные механизмы связаны с психическими расстройствами.^73–79 В настоящее время для лечения психических расстройств рекомендуются психотропные препараты. Все психотропные препараты повреждают митохондрии.^31,80 Если психическое расстройство представляет собой одно из многих проявлений недостаточного окислительного метаболизма, то было бы разумно рассматривать возможность лечения митохондриальной недостаточности при оказании психиатрической помощи, особенно при наличии сопутствующих расстройств и проблем с питанием. Если в первую очередь учитывать функционирование митохондрий, то терапевтической целью становится минимизация повреждения митохондрий,⁸¹ восстановление и поддержка их функции. Центральное место в этом подходе занимает питание. Возвращаясь к двум вопросам, заданным в начале главы, — что требуется для эффективного окислительного метаболизма и соответствует ли этим требованиям пациент? — мы даже предположили, что незначительное недоедание может привести к преступному поведению, как в романе «Преступление и наказание» Достоевского. Возможно, затаённая обида может вылиться в насилие, когда метаболизм мозга незначительно нарушен.

Ятрогения и необъяснимые с медицинской точки зрения симптомы: две стороны одного вопроса?

Согласно некоторым статистическим данным, ятрогенные смерти являются третьей по распространённости причиной смерти в Соединённых Штатах.^82,83 Хотя эти данные широко оспариваются и отражают в основном врачебные ошибки, предполагаемый уровень смертности от ятрогенных причин составляет от 200 000 до 400 000 человек в год. Некоторые предполагают, что эти цифры значительно занижены из-за методов, используемых для подсчёта таких смертей.⁸⁴ В то же время другие утверждают, что эти цифры завышены из-за преобладания определённого класса лекарств и/или вмешательств и, таким образом, кажутся намного выше, чем они есть на самом деле.⁸⁵ Высокий уровень необъяснимых с медицинской точки зрения симптомов, данные, свидетельствующие о том, что мы живём хуже, умираем раньше⁷, и возросшая зависимость от лекарств (70% взрослых принимают одно лекарство в хронической форме, 50% принимают два, а 20% принимают пять или более лекарств⁸⁶), в совокупности говорят о том, что ятрогения реальна и, возможно, недооценена. Никто не знает, сколько заболеваний, не объяснимых с медицинской точки зрения, потенциально являются ятрогенными, но если мы посмотрим на частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на препараты, которые были назначены надлежащим образом, то обнаружим, что исключительно высокий процент заболеваний потенциально вызван распространёнными методами лечения.

Систематический обзор случаев госпитализации пациентов в США с 1964 по 1995 год показал, что 6,8% случаев были связаны с нежелательными реакциями. Сюда входили реакции, которые привели к госпитализации (4,7%), и реакции, возникшие во время госпитализации (2,1%). Проведенный в 2011 году годовой анализ данных ADR, представленных Управлению по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), подтвердил ранние выводы, свидетельствующие о том, что ежегодно от 2,1 до 2,7 миллиона американцев испытывают серьезные побочные реакции, связанные с лекарствами, из которых 128 000 приводят к смерти.⁸⁷ Clinical Evidence, проект British Medical Journal, сообщает, что из 3000 распространенных терапевтических вмешательств, оцененных на сегодняшний день, только 11% имели доказательства эффективности, еще 35%, вероятно, были полезными, но не доказаны, и колоссальные 50% методов лечения, используемых в настоящее время практикующими врачами, полностью недоказаны.⁸⁸ Учитывая, что фармацевтические препараты повреждают митохондрии и, таким образом, являются основными факторами, способствующими нарушению окислительного метаболизма, что приводит как к заболеваемости, так и к смертности, какими бы ужасающими ни были эти цифры, весьма вероятно, что они отражают лишь малую часть вызванных ими заболеваний.

Повреждение митохондрий не попадает в поле зрения FDA. Оценка не является требованием предварительного одобрения или даже рассмотрением в постмаркетинговых исследованиях безопасности³², и поэтому частота ятрогенных заболеваний, вызванных повреждением митохондрий, на самом деле неизвестна. Даже если бы повреждение митохондрий находилось в поле зрения FDA, сама природа митохондриальных заболеваний затрудняет расчет частоты возникновения. Проявления митохондриального заболевания не согласуются с линейными моделями дозозависимости современной токсикологии.⁸⁹ Симптомы разнообразны и, таким образом, выходят за рамки нашей текущей системы классификации заболеваний. Хотя время появления симптомов связано с приёмом лекарства или вакцины, оно варьируется в зависимости от метаболической гибкости организма на момент приёма и других сопутствующих факторов стресса.

Дозировки, вызывающие реакции, также различаются: некоторые пациенты могут выдержать несколько приёмов определённого лекарства, в то время как у других симптомы проявляются сразу после приёма нескольких таблеток. Наконец, фармакологически разные вещества, по-видимому, вызывают схожие симптомы, по крайней мере в той степени, в которой можно считать схожими митохондриальные симптомы. Хотя доказательства того, что фармацевтические препараты повреждают митохондрии, очевидны, трудно определить, когда и в какой форме у человека развиваются симптомы, связанные с этим повреждением, с помощью методов исследования, которые используются в настоящее время. Популяционные исследования, метод «случай-контроль» и любимый метод биомедицинских исследователей — двойное слепое рандомизированное клиническое исследование — скрывают то, что по сути является индивидуальными реакциями, встроенными в очень сложную и динамичную систему адаптации; адаптации, которые варьируются в зависимости как от внутренних, так и от внешних факторов.⁹⁰ Более подходящим подходом, по крайней мере до тех пор, пока математика и моделирование не нагонят их, было бы вернуться к классическим тематическим исследованиям, N-of-1. Именно здесь врач может по-настоящему определить, работает ли лечение на его пациентах и как именно.

ВОЗВРАЩЕНИЕ К ПРИМЕРНОМУ ИССЛЕДОВАНИЮ И N-OF-1 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ИССЛЕДОВАНИЯХ

Как врач, доктор Лонсдейл прекрасно понимает, что отчёты о клинических случаях, как правило, не представляют особой ценности. Он и доктор Маррс категорически не согласны с этим. При митохондриальных заболеваниях симптоматика настолько разнообразна, что именно совокупность симптомов указывает на лежащее в основе биохимическое нарушение. Если снова обратиться к пациенту с эозинофильным эзофагитом, описанному в предыдущей главе, то эзофагит в течение многих лет считался поражённым органом и, следовательно, местом локализации заболевания. Так называемые психосоматические проблемы, предшествовавшие открытию эзофагита, рассматривались как отдельная проблема. Из отчёта о клиническом случае становится ясно, что психические (психосоматические) симптомы были вызваны неблагоприятными биохимическими процессами в мозге. Транскетолаза эритроцитов выявила нарушение гомеостаза тиамина, что привело к выявлению биохимического нарушения. Зная, что задний мозг очень чувствителен к дефициту тиамина, что тиамин играет ключевую роль в выработке ацетилхолина и что блуждающий нерв подавляет воспалительную реакцию⁹¹, можно объединить психическое и физическое и объяснить, как мозг участвует в возникновении патологии. Поскольку врачи пытаются починить электрохимическую машину, представляется необходимым, чтобы биохимия, изучаемая в медицинских вузах, сохранялась, развивалась и использовалась практикующими врачами. В этом контексте мы считаем, что отчёты о клинических случаях ценны тем, что показывают сложность взаимосвязей между мозгом и телом. К сожалению, практикующий врач превратился в техника, который только и делает, что пишет отчёты. Отчёты о клинических случаях способствуют документированию простых клинических наблюдений, которые должны быть результатом всей жизни, проведённой в клинической медицине. Мы бы хотели, чтобы врачи вернулись к использованию своих знаний. Это выгодно обеим сторонам, поскольку отчёты о наблюдениях помогают пациенту и повышают интерес и воодушевление от работы врачом.

В СЛЕДУЮЩИЙ РАЗ АНАЛИЗЫ БУДУТ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ

Если стандартные лабораторные исследования дают отрицательный результат, то «реального» заболевания, как правило, не существует. Это отголосок доклада Флекснера 1910 года, в котором лаборатория считалась окончательным доказательством наличия заболевания. Это была похвальная цель, поскольку в начале XX века медицина стремилась к стандартизации, но, тем не менее, она имела значительные ограничения. Чтобы получить лабораторное подтверждение, мы должны исходить из того, что знаем всё, что нужно знать о здоровье и болезнях человека, что существующие диагностические тесты могут точно выявить эти болезненные процессы и что врач назначит эти тесты и правильно их интерпретирует. Учитывая поразительно высокий процент симптомов, которые не объясняются с медицинской точки зрения, и высокий процент нежелательных реакций, которые по большей части остаются незамеченными большинством врачей, это явно не так.

Если мы предположим, что страдания пациента реальны, что его симптомы представляют собой какую-то форму заболевания, а также что наше понимание заболеваний неполное, то отрицательные результаты анализов говорят лишь о том, что наиболее распространённые причины могут быть исключены; не больше и не меньше. Отрицательные результаты анализов при очевидном заболевании говорят о том, что либо классификации заболеваний, либо связанные с ними лабораторные тесты неполные или неверные, и что нам нужно искать ответы в другом месте. Это может означать расширение спектра измеряемых показателей или измерение показателей по-другому. Вспомните обсуждение в главе 4 вопроса о том, как оценить уровень тиамина. Наиболее часто используемые лабораторные тесты на содержание свободного тиамина в крови или плазме не способны выявить дефицит во всех случаях, кроме самых тяжёлых.⁹² Аналогичным образом, в клинической химии распространены несовершенные лабораторные методы,⁹³ и этот факт необходимо учитывать, прежде чем исключать органические заболевания. Конечно, прежде чем исключать органические заболевания, необходимо провести тест на дефицит микроэлементов. По сути, тестирование на дефицит микроэлементов не проводится регулярно в рамках первичной или интенсивной терапии, даже при наличии явных признаков дефицита. Энцефалопатия Вернике у алкоголиков, симптомы которой изучаются на всех этапах обучения в медицинских вузах, в 80% случаев остаётся незамеченной.⁹⁴ Если самый очевидный и чётко выраженный синдром, связанный с дефицитом тиамина, в 80% случаев остаётся нераспознанным, как мы можем так легкомысленно списывать страдания пациента на «психосоматику»?

ПОЧЕМУ ТИАМИН? ПОЧЕМУ СЕЙЧАС?

Мы начали книгу с этих вопросов. Почему тиамин? Почему сейчас? Повторим наш ответ: тиамин играет фундаментальную роль в энергетическом обмене, которую игнорировали. Будучи лимитирующим кофактором в окислительном метаболизме, тиамин легко понять как фактор, определяющий скорость реакции, и мы предоставили достаточно доказательств того, что дефицит тиамина существует. Однако между тем, что демонстрируют данные, и тем, что доходит до клинической практики, существует очевидная разница. Организованная медицина твёрдо убеждена, что болезнь, вызванная дефицитом витаминов, побеждена. В результате симптомы, которые 70 или 80 лет назад были бы легко распознаваемы, приписываются другим причинам. Дефицит витаминов никогда не входит в дифференциальный диагноз. Исследования в области генетики доминируют в общей картине, не принимая во внимание в достаточной мере роль эпигенетики. Поскольку долгое время считалось, что питание играет второстепенную роль в возникновении заболеваний, мы не обращали внимания на повсеместное недоедание, вызванное распространённым потреблением пустых калорий из углеводов и жиров. На протяжении всей книги мы показывали, что тиамин жизненно необходим для переработки глюкозы и что недавние исследования выявили его важность для окисления жиров. Поскольку задний мозг особенно чувствителен к дефициту тиамина, мы показали, что принципы адаптации к стрессовым факторам окружающей среды с помощью гипоталамо-вегетативно-эндокринной системы легко нарушаются. Мы постарались показать, что это приводит к поведенческим последствиям, а также к традиционным психосоматическим симптомам. Особое внимание уделяется взаимосвязи между генетикой, стрессом, вызванным окружающей средой, и питанием, поскольку каждый из этих факторов вносит свой вклад в этиологию большинства заболеваний. Питание как источник энергии приобретает жизненно важное значение в качестве основного фактора. Мы игнорируем это к нашей и наших пациентов опасности.

При дефиците тиамина и других питательных веществ лабораторное подтверждение не всегда возможно, в основном из-за недостатков лабораторных методов. Иногда дефицит тиамина приходится определять эмпирически или клинически. Методы, позволяющие это сделать, описаны в главе 4. Многие обследования можно быстро провести в кабинете врача, иногда для этого достаточно наблюдения и опроса, но только в том случае, если врач рассматривает возможность дефицита питательных веществ. Дефицит питательных веществ редко учитывается при оказании плановой или неотложной медицинской помощи. А следовало бы. Действительно, мы считаем, что это должно быть одним из первых и наиболее часто оцениваемых показателей здоровья.

Одним из наиболее необычных аспектов дефицита тиамина является то, что он может вызывать незначительные симптомы, ни один из которых не является патогномоничным. Он может влиять на пациента в течение многих лет, создавая то, что многие врачи считают классическим «проблемным пациентом». Проблемные пациенты, то есть пациенты с чрезмерно большим количеством не связанных между собой и устойчивых к лечению симптомов, становятся всё более распространёнными в первичной медицинской помощи. Мы бы сказали, что, возможно, проблема заключается не в пациенте, а в нас и в том, что мы не замечаем очевидного. Наше представление о болезнях в рамках современной медицинской модели стало чрезвычайно привычным для всех нас, и поэтому мы не видим её ограничений. Как писали Девиш и Мюррей:

 

Постановка диагноза — это первый шаг к решению проблемы, когда каждое заболевание рассматривается как имеющее примерно одинаковое течение и требующее специфического лечения. В свете всего, что было представлено в этом тексте, можем ли мы честно сказать, что существующие классификации заболеваний, методы диагностики и лечения полностью охватывают все болезни человека? Если это так, то мы имеем право сознательно игнорировать состояния, которые не выявляются нашими лабораториями или не поддаются нашему лечению, как необъяснимые с медицинской точки зрения симптомы, не имеющие значения или психосоматические. Если мы верим в непогрешимость современной медицинской науки, то то, чего мы не знаем, можно отнести на счёт идиотизма, случайности или чего-то ещё, как это делают многие другие исследователи и врачи.

Если то, чего мы не понимаем, — это случайность, то нет необходимости подвергать сомнению модель или методы, в рамках которых происходят такие высокие показатели необъяснимых или случайных событий. Это просто судьба, нечто большее похожее на религию, чем на науку. Однако некоторым из нас трудно смириться с тем, что медицина — это свершившийся факт. Трудно не задаться вопросом, действительно ли это единственный доступный выбор: что пациент, стоящий перед нами и испытывающий невыносимые страдания, либо воображает или выдумывает своё нездоровье, либо ему просто не повезло. Неужели мы настолько сильно верим в безошибочность современной медицинской модели и в свою диагностическую проницательность, что, если лечение не помогает, мы считаем, что это вина пациента, а не наша?

Мы не должны этого делать, но если мы честны с самими собой, то именно это мы и делаем, когда игнорируем страдания пациента и когда игнорируем питание, образ жизни и другие факторы окружающей среды, влияющие на возникновение и развитие болезни. Именно это мы делаем, когда повторяем одни и те же привычные анализы, ожидая, что правильно измеряем всё, что можно измерить в рамках данного болезненного процесса. Именно это мы делаем, когда предлагаем одни и те же привычные методы лечения страдающему пациенту, которому не помогли другие препараты из того же класса или даже из других классов. Что такого в знакомстве с определённым протоколом, что порождает умышленное игнорирование границ нашего собственного понимания?

Однако есть и другой вариант, но он требует пойти против общепринятого и исследовать, по сути, неизведанные и неосвоенные территории. Он требует признать, что страдания пациента реальны и, возможно, выходят за рамки существующих систем диагностики. Действительно, выявление заболеваний, связанных с митохондриальным метаболизмом, разрушит существующие различия. Но самое главное, он требует признать, что, несмотря на всю нашу технологическую продвинутость и медицинский гений, нам ещё многое предстоит узнать о здоровье и болезнях.

ТЕ, КТО ИМЕЕТ ПРИВИЛЕГИЮ ЗНАТЬ, ОБЯЗАНЫ ДЕЙСТВОВАТЬ

Идея о том, что дефицит питательных веществ является причиной болезней, не нова. Гиппократ писал: «Пусть пища будет вашим лекарством, а лекарство — вашей пищей» в 400 году до н. э. Медицинская наука практически проигнорировала это предостережение, и теперь мы оказались в почти идеальной ситуации, когда факторы окружающей среды, преимущественно повреждающие митохондрии, сочетаются с повсеместным дефицитом питательных веществ. В результате в западных культурах мы наблюдаем головокружительное множество сложных и, казалось бы, не связанных между собой, но сопутствующих заболеваний. Чтобы клиническая медицина развивалась, мы должны признать фундаментальные недостатки в нашем коллективном понимании. Убеждённость в том, что питательные вещества в достаточном количестве содержатся в рационе, состоящем из продуктов глубокой переработки, нелепа. Предположение о том, что повседневное воздействие как химических веществ из окружающей среды, так и фармацевтических препаратов не влияет на здоровье человека, требует определённого когнитивного диссонанса, недостойного практикующего врача. Мысль о том, что страдающий пациент, стоящий перед нами, выдумывает или преувеличивает, унижает нашу человечность. Эйнштейн сказал: «Те, у кого есть привилегия знать, обязаны действовать». Симптомы, вызванные нарушением обмена веществ, полностью поддаются лечению, если их вовремя распознать. Пора начать распознавать их.

ССЫЛКИ

1. Эймс Б.Н. Низкое потребление микроэлементов может ускорить развитие дегенеративных заболеваний, связанных со старением, из-за распределения дефицитных микроэлементов по принципу «кто успел, тот и съел». Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(47):17589–94.
2. Гомеш А., Сенгупта Дж., Датта П., Гош С., Гомеш А. Физиологические взаимодействия наночастиц в энергетическом метаболизме, иммунной функции и их биологическая безопасность: обзор. J Nanosci Nanotechnol 2016;16(1):92–116.
3. Эймс Б.Н. Повреждение ДНК из-за дефицита микроэлементов, вероятно, является основной причиной рака. Mutat Res 2001;475(1):7–20.
4. Аллен Л.Х. Текущие пробелы в информации об исследованиях, программах и политике в области микроэлементов: как мы можем их восполнить?. В: «Скрытый голод», ;115. Издательство Karger; 2016. С. 109–17.
5. Агилар М., Бхукет Т., Торрес С., Лю Б., Вонг Р.Дж. Распространенность метаболического синдрома в США в 2003–2012 гг. Jama 2015;313(19):1973–4.
6. Каролина П., Агнешка П., Барбара С.А., Ежи К., Алиция К.Р., Александра С., Жан-Пьер М., Томаш Г. Кластеризация гериатрических нарушений является важной особенностью старения — результаты поперечного исследования в Польше. Aging (Олбани, Нью-Йорк) 2016;8(10):2437.
7. Национальный исследовательский совет, Комитет по народонаселению. Здоровье в США в международной перспективе: более короткая продолжительность жизни, более слабое здоровье. National Academies Press; 2013.
8. Чопра М., Гэлбрейт С., Дарнтон-Хилл И. Глобальный ответ на глобальную проблему: эпидемия избыточного веса. Бюллетень Всемирной организации здравоохранения 2002;80(12):952–8.
9. Шольц Г.Х., Ханефельд М. Метаболический сосудистый синдром: новые представления о многомерной сети факторов риска и заболеваний. Visceral Medicine 2016;35.
10. Пикард М., Тернбулл Д.М. Связь между метаболическим состоянием и митохондриальной ДНК при хронических заболеваниях, в здоровом состоянии и при старении. Диабет 2013;62(3):672–8.
11. Варламов О. Диета западного типа, половые стероиды и метаболизм. Biochim Biophys Acta (BBA) «Молекулярные основы заболеваний» http://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.05.025.
12. Виа М. Недоедание при ожирении: дефицит питательных микроэлементов, способствующий развитию диабета. ISRN Эндокринология 2012;2012.
13. Шах А., Шах Ф.У., Хан С.У.Д., Рана У.А., Хан М.С., Ахмад З. Влияние дефицита питательных микроэлементов на здоровье детей дошкольного возраста: перекрестное исследование. Международный журнал исследований в области витаминов и питания. Internationale Zeitschrift fu¨r Vitamin-und Erna¨hrungsforschung. J Int Vitam Nutr 2015;85(1–2):31.
14. Свит Р.Л., Застре Дж.А. Экспрессия генов, опосредованная HIF1-α, вызванная витамином B. Int J Vitam Nutr Res 2013;83(3):188–97.
15. Ишимару Т., Ята Т., Хатанака-Икено С. Гемодинамическая реакция лобной коры головного мозга, вызванная внутривенным введением пропионилдисульфида тиамина. Chem Senses 2004;29(3):247–51.
16. Lindenbaum GA, Larrieu AJ, Carroll SF, Kapusnick RA. Влияние кокарбоксилазы на собак, подвергшихся экспериментальному септическому шоку. Crit Care Med 1989;17(10):1036–40.
17. Ма Й, Ордовас Дж. М. Интеграция эпигенетики и генетики в исследования питания для выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Proc Nutr Soc 2016:1–14.
18. Лобо В., Патил А., Фатак А., Чандра Н. Свободные радикалы, антиоксиданты и функциональные продукты питания: влияние на здоровье человека. Pharmacogn Rev 2010;4(8):118.
19. Датта С., Сахдео С., Грей Дж. А., Моррисо К., Хэммок Б. Д., Кортопасси Г. Высокопроизводительный скрининг на функцию митохондрий выявляет известные и новые митохондриальные токсины в библиотеке веществ окружающей среды. Mitochondrion 2016;31:79–83.
20. Касахара Т., Като Т. Биохимия питания: новый витамин-кофактор для млекопитающих. Nature 2003;422(6934):832.
21. Troesch B, Biesalski HK, Bos R, Buskens E, Calder PC, Saris WH, Spieldenner J, Verkade HJ, Weber P, Eggersdorfer M. Увеличение потребления продуктов с высоким содержанием питательных веществ может помочь разорвать порочный круг недоедания и ожирения, передающийся из поколения в поколение. Nutrients 2015;7(7):6016–37.
22. Хайнер В., Альдун-Хайнер И. Парадокс ожирения действительно существует. Diabetes Care 2013;36 (Приложение 2):S276–81.
23. Маэда А., Фадил Б. Митохондрии, высвобождаемые клетками, подвергающимися некроптозу, вызванному TNF-α, действуют как сигналы опасности. Cell Death Dis 2014;5(7):e1312.
24. Галлуцци Л., Кепп О., Крёмер Г. Митохондрии: главные регуляторы передачи сигналов об опасности. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13(12):780–8.
25. Навио Р.К. Метаболические особенности реакции клеток на опасность. Митохондрия 2014;16:7–17.
26. Кайто С.В., Ашнер М. Митохондриальная окислительно-восстановительная дисфункция и воздействие окружающей среды. Antioxid Redox Signal 2015;23(6):578–95.
27. Чиен Й, Росал К, Чунг Б.С. Функция CYP11A1 в митохондриях. Mol Cell Endocrinol 2017;441:55–61.
28. Риццуто Р., Де Стефани Д., Раффаэлло А., Маммукари К. Митохондрии как датчики и регуляторы кальциевой сигнализации. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13(9):566–78.
29. Кольхаас М., Никель А.Г., Маак К. Митохондриальная энергетика и кальциевая связь в сердце. J Physiol http://dx.doi.org/10.1113/JP273609c.
30. Сяо А., Ган С., Чен Р., Рен Й., Ю Х., Ю С. Аксис циклофилина D/Drp1 регулирует деление митохондрий, способствуя митохондриальным дисфункциям, вызванным окислительным стрессом, в клетках SH-SY5Y. Biochem Biophys Res Commun 2016;483.
31. Нойштадт Дж., Пиценник С.Р. Лекарственно-индуцированное повреждение митохондрий и заболевания. Mol Nutr Food Res 2008;52(7):780–8.
32. Уилл Й., Дайкенс Дж. Оценка токсичности митохондрий в промышленности — десять лет развития технологий и знаний. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;10.
33. Уоллес К.Б. Лекарственно-индуцированная митохондриальная нейропатия у детей: концептуальная основа для критических периодов развития. J Child Neurol 0883073814538510.
34. Канг С.В.С., Хайдар Г., Таниан С., Фаррелл Г., Ариас И.М., Липпикотт-Шварц Дж., Фу Д. Активация AMPK предотвращает и обращает вспять вызванное лекарственными препаратами повреждение митохондрий и гепатоцитов, способствуя слиянию и функционированию митохондрий. PLoS One 2016;11(10): e0165638.
35. Оливейра М.А., Мачадо Н., Бернардо Т., Сардао В. Митохондрии как биосенсор для определения лекарственной токсичности — действительно ли это актуально?. Издательство INTECH Open Access; 2011.
36. Потера К. Потенциальные митохондриальные токсиканты: тест Tox21 выявляет представляющие интерес структуры. Environ Health Perspect 2015;123(1):A23.
37. Аттене-Рамос М.С., Хуан Р., Сакамуру С., Уитт К.Л., Бисон Г.К., Шоу Л., Шнелльманн Р.Г., Бисон К.К., Тайс Р.Р., Остин К.П., Ся М. Систематическое исследование митохондриальной токсичности химических веществ, загрязняющих окружающую среду, с помощью количественного высокопроизводительного скрининга. Chem Res Toxicol 2013;26(9):1323–32.
38. Мёллер П., Якобсен Н.Р., Фолкманн Дж.К., Даниэльсен П.Х., Миккельсен Л., Хеммингсен Дж.Г., Вестердал Л.К., Форххаммер Л., Валлин Х., Лофт С. Роль окислительного повреждения в токсичности твёрдых частиц. Free Rad Res 2010;44(1):1–46.
39. Пейшото Ф. Сравнительное воздействие «Раундапа» и глифосата на окислительное фосфорилирование в митохондриях. Chemosphere 2005;61(8):1115–22.
40. Лим С., Ан С.Ю., Сонг И.К., Чунг М.Х., Джанг Х.К., Парк К.С., Ли К.У., Пак Ю.К., Ли Х.К. Хроническое воздействие гербицида атразина вызывает митохондриальную дисфункцию и резистентность к инсулину. PLoS One 2009;4(4):e5186.
41. Парк Х.В., Парк Э.Х., Юн Х.М., Рим Х. Цитотоксичность, опосредованная бензоатом натрия, в клетках млекопитающих. J Food Biochem 2011;35(4):1034–46.
42. МакФейб Д.Ф. Кишечные жирные кислоты с короткой цепью: микробные посредники метаболизма, митохондрий и мозга: влияние на расстройства аутистического спектра. Microb Ecol Health Dis 2015;26.
43. Пшехальска М., Грабацка М. Потенциальная роль некоторых фитохимических веществ в распознавании молекулярных паттернов, связанных с повреждением митохондрий. Mitochondrion 2016;30:24–34.
44. Цзян И., Лю Дж., Ли Й., Чанг Х., Ли Г., Сюй Б., Чен С., Ли В., Ся В., Сюй С. Внутриутробное воздействие бисфенола А в рекомендуемой дозе нарушает работу митохондрий в сердце новорожденных крыс. J Appl Toxicol 2014;34(9):1012–22.
45. Мун М.К., Ким М.Дж., Чон И.К., Ку Ю.Д., Энн Х.Й., Ли К.Дж., Ким С.Х., Юн Ю.С., Чо Б.Дж., Пак К.С., Чан Х.К. Бисфенол А нарушает функцию митохондрий в печени при дозах ниже уровня, при котором не наблюдается побочных эффектов. J Korean Med Sci 2012;27(6):644–52.
46. Парих С., Сането Р., Фальк М.Дж., Ансельм И., Коэн Б.Х., Хаас Р. Современный подход к лечению митохондриальных заболеваний. Curr Treatment Options Neurol 2009;11(6):414.
47. Фернандес-Ортега Х.Ф., Месегер Х.Дж., Гарсия П.М. Руководство по специализированному питанию и метаболической поддержке пациентов в критическом состоянии. Обновление. Консенсус SEMICYUC-SENPE: Показания, сроки и способы введения питательных веществ. Nutr Hosp 2011;26(Приложение 2):7–11.

48. Маллат Ж., Лемизе М., Тевенен Д. Не забывайте давать тиамин пациентам с септическим шоком!. J Thorac Dis 2016;8(6):1062.
49. Мансанарес В., Харди Г. Добавки с тиамином для пациентов в критическом состоянии. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(6):610–7.
50. Доннино М.В., Карни Э., Кокки М.Н., Барбаш И., Чейз М., Джойс Н., Чоу П.П., Нго Л. Дефицит тиамина у пациентов в критическом состоянии с сепсисом. J Crit Care 2010;25(4):576–81.
51. Окессон А., Ларссон С.К., Дискаччиати А., Волк А. Диета с низким уровнем риска и образ жизни в первичной профилактике инфаркта миокарда у мужчин: популяционное проспективное когортное исследование. J Am Coll Cardiol 2014;64(13):1299–306.
52. Тейген Л.М., Твернболд Д.Д., Миллер У.Л. Распространенность дефицита тиамина в амбулаторной когорте пациентов со стабильной сердечной недостаточностью, получающих стандартную терапию петлевыми диуретиками. Clin Nutr 2016;35(6):1323–7.
53. Мандрола Дж. Болезни сердца и образ жизни: почему врачи отрицают это? Medscape http:// www.medscape.com/viewarticle/837975.
54. Смит Р.К., Двамена Ф.К. Классификация и диагностика пациентов с необъяснимыми с медицинской точки зрения симптомами. J Gen Intern Med 2007;22(5):685–91.
55. Kaipparettu BA, Ma Y, Park JH, Lee TL, Zhang Y, Yotnda P, Creighton CJ, Chan WY, Wong LJC. Перекрестные помехи от нераковых митохондрий могут подавлять опухолевые свойства метастатических клеток, подавляя онкогенные пути. PLoS One 2013;8(5):e61747.
56. Варбург О. О происхождении раковых клеток. Science 1956;123(3191):309–14.
57. Сейфрид Т.Н. Рак как митохондриальное метаболическое заболевание. Front Cell Dev Biol 2015;3:43.
58. Марсит К.Дж. Влияние окружающей среды на эпигенетическую регуляцию человека. J Exp Biol 2015;218(1):71–9.
59. Вентола К.Л. Кризис устойчивости к антибиотикам: часть 1: причины и угрозы. Pharm Ther 2015;40(4):277.
60. Шредер М., Брукс Б.Д., Брукс А.Е. Сложная взаимосвязь между вирулентностью и устойчивостью к антибиотикам. Genes 2017;8(1):39.
61. Центр по контролю и профилактике заболеваний. 2015. Обзор хронических заболеваний. Элси, С.Х., Макгуирк, П.Р., Гутц, Т.Д., Мойнихан, М. и Ошерофф, Н., 1993. Свойства препаратов, которые способствуют активности хинолонов в отношении топоизомеразы II млекопитающих и культивируемых клеток: корреляция между усилением ферментативного расщепления ДНК in vitro и цитотоксическим потенциалом. Антимикробные препараты и химиотерапия 37(10), 2179–2186. http://www.cdc.gov/chronicdisease/overview/.com.
62. Магистретти П.Дж., Алламан И. Клеточная перспектива энергетического метаболизма мозга и функциональной визуализации. Neuron 2015;86(4):883–901.
63. Солаини Г., Баракка А., Леназ Г., Сгарби Г. Гипоксия и окислительный метаболизм митохондрий. Biochim Biophys Acta (BBA)-Биоэнергетика 2010;1797(6):1171–7.
64. Субраманиан В.С., Набокина С.М., Лин-Мошье Y., Маршант Дж.С., Саид Х.М. Митохондриальное поглощение тиаминпирофосфата: физиологические и клеточные аспекты. PLoS One 2013;8(8):e73503.
65. Приндл А., Лю Дж., Асалли М., Ли С., Гарсия-Охалово Дж., Сюэль Г.М. Ионные каналы обеспечивают электрическую связь в сообществах бактерий. Nature 2015;527(7576):59–63.
66. Луво А., Смирнов И., Киз Т.Дж., Экклс Дж.Д., Рухани С.Дж., Пешке Дж.Д., Дерецки Н.К., Касл Д., Манделл Дж.У., Ли К.С., Харрис Т.Х. Структурные и функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы. Nature 2015;523(7560):337–41.
67. Пикард М., Макманус М.Дж., Грей Дж.Д., Наска К., Моффат К., Копински П.К., Зайферт Э.Л., Макьюэн Б.С., Уоллес Д.К. Митохондриальные функции модулируют нейроэндокринные, метаболические, воспалительные и транскрипционные реакции на острый психологический стресс. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(48):E6614–23.
68. Райкл М.Е., Гаснард Д.А. Оценка энергетического бюджета мозга. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(16):10237–9.
69. Шах Э., Резаи А., Риддл М., Пиментел М. Психологические расстройства при заболеваниях желудочно-кишечного тракта: сопутствующий симптом, причина или следствие? Annals Gastroenterol 2014;27(3):224.
70. Аргофф К.Э. Сосуществование нейропатической боли, нарушений сна и психических расстройств: новый подход к лечению. Clin J Pain 2007;23(1):15–22.
71. Мельцер Х.И. Нейромышечные нарушения при основных психических заболеваниях. I. Исследования ферментов в сыворотке крови. Res Publ Assoc Res Nerv Mental Dis 1974;54:165–88.
72. Маррс К. Дефицит микроэлементов и митохондриальная дисфункция. В книге: «Интегративная терапия депрессии: переосмысление моделей оценки, лечения и профилактики». CRC Press; 2015. С. 73–95.
73. Фатталь О., Линк Дж., Куинн К., Коэн Б.Х., Франко К. Психиатрические сопутствующие заболевания у 36 взрослых с митохондриальными цитопатиями. CNS Spectr 2007;12(6):429–38.
74. Лакхан С.Е., Виейра К.Ф. Пищевые добавки для лечения психических расстройств. Nutr J 2008;7(1):2.
75. Энглин Р.Е., Тарнопольский М.А., Мазурек М.Ф., Роузбуш П.И. Психиатрические проявления митохондриальных заболеваний у взрослых. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2012;24(4):394–409.
76. Клэй Х.Б., Силливан С., Конради К. Митохондриальная дисфункция и патология при биполярном расстройстве и шизофрении. Int J Dev Neurosci 2011;29(3):311–24.
77. Шао Л., Мартин М.В., Уотсон С.Дж., Шатцберг А., Акил Х., Майерс Р.М., Джонс Э.Г., Банни У.Э., Воутер М.П. Участие митохондрий в развитии психических расстройств. Ann Med 2008;40(4):281–95.
78. Бернетт Б.Б., Гарднер А., Боулз Р.Г. Митохондриальное наследование при депрессии, дискинезии и мигрени? J Affect Disord 2005;88(1):109–16.
79. Финстерер Дж. Токсичные для митохондрий препараты, назначаемые пациентам с митохондриальными психозами. Behav Brain Func 2012;8(1):45.
80. Корниш С., Мель-Мадрона Л. Роль витаминов и минералов в психиатрии. Integr Med Insights 2008;3:33.
81. Джеймс Дж. Т. Новая, основанная на фактических данных оценка вреда, наносимого пациентам в больницах. J Patient Safety 2013;9(3):122–8.
82. Нулл Г., Дин К., Фельдман М., Расио Д. Смерть от лекарств. J Orthomol Med 2005;20(1):21–34.
83. Макари М.А., Дэниел М. Медицинская ошибка — третья по распространенности причина смерти в США. Bmj 2016;353:i2139.
84. Стоковски Л.А. Кто считает, что врачебные ошибки являются третьей по распространённости причиной смертности в больницах. Medscape 26 мая 2016 г.
85. Клиника М. Почти 7 из 10 американцев принимают рецептурные препараты. ScienceDaily www.sciencedaily.com/releases/2013/06/130619132352.htm.
86. Лайт Д.В., Лекшин Дж., Дарроу Дж.Дж. Институциональная коррупция в фармацевтической отрасли и миф о безопасных и эффективных лекарствах. J Law Med Ethics 2013;41.
87. Британский медицинский журнал. Какие выводы о том, что работает, а что нет, были сделаны на основе данных рандомизированных контролируемых исследований? http://clinicalevidence.bmj.com/x/set/static/cms/efficacy-categorisations.html.
88. Лагард Ф., Босолей С., Белчер С.М., Белзунс Л.П., Эмонд С., Гербе М., Руссель К. Немонотонные зависимости «доза-эффект» и эндокринные разрушители: качественный метод оценки. Environ Health 2015;14(1):13.
89. Монтейро Дж. П., Куссманн М., Капут Дж. Генетика потребностей в микроэлементах. Genes Nutr 2015;10(4):1–10.
90. Росас-Баллина М., Трейси К.Дж. Неврология иммунной системы: нейронные рефлексы регулируют иммунитет. Neuron 2009;64(1):28–32.
91. Принзо З.В. Дефицит тиамина и его профилактика и контроль в условиях чрезвычайных ситуаций. В: Серия «Микроэлементы». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Департамент питания в целях здоровья и развития; Управление Верховного комиссара ООН по делам беженцев (УВКБ ООН); 1999.
92. Уэйн П. Определение, установление и проверка референтных интервалов в клинической лаборатории: утвержденное руководство, третье издание. CLSI докумалет C28-A3c. 3-е изд. Уэйн, Пенсильвания: Институт клинических и лабораторных стандартов; 2008.

94. Харпер К.Г., Джайлс М., Финли-Джонс Р. Клинические признаки синдрома Вернике-Корсакова: ретроспективный анализ 131 случая, диагностированного при вскрытии. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;49(4):341–5.

95. Девиш И., Мюррей С.Дж. «Мы считаем эти истины само собой разумеющимися»: деконструкция «научно обоснованной» медицинской практики. J Eval Clin Pract 2009;15(6):950–4.
96. Томасетти К., Фогельштейн Б. Различия в риске развития рака в разных тканях можно объяснить количеством делений стволовых клеток. Science 2015;347(6217):78–81.