© Ray Peat Ph.D. All Rights Reserved. RayPeat.com
В 2008 GlaxoSmithKline купила Sirtris, компанию, специализирующуюся на биологических эффектах ресвератрола, за 720 000 000 долларов. Веб-сайт Гарвардской медицинской школы и трансляции Барбары Уолтерс и Морли Сейфер рекламируют ресвератрол как препарат, увеличивающий продолжительность жизни, и миллионы людей тратят большие суммы денег на капсулы ресвератрола.
Основное заявление о ресвератроле заключается в том, что он может имитировать антивозрастное действие ограничения калорий без ограничения потребления пищи. Это включает в себя подавление генов, блокирование ими производства РНК и белков.
Средства массовой информации и некоторые медицинские журналы не дают сбалансированного описания биологических эффектов ресвератрола, но многие биологи также находятся под влиянием тех же простых аргументов, которые суммировали телевизионные репортеры. Академическая биологическая культура, медицинская культура и сама базовая американская культура пронизаны идеей генетического детерминизма, поэтому, когда молекула ДНК в дрожжах идентифицируется как “антивозрастной ген”, и обнаруживается молекула, которая его активирует, эта молекула или что-то подобное, кажется им явно антивозрастным препаратом.
Частью культурных рамок, которые позволяют легко продать эту идею, является старая теория старения “скорости жизни”, идея о том, что у нас есть только столько-то сердцебиений за всю жизнь, что мы можем использовать только столько-то калорий и столько-то кислорода за всю жизнь, и что организмы с низким уровнем метаболизма, следовательно, живут дольше, чем организмы с высоким уровнем метаболизма. Теория скорости жизни тесно связана с теорией “износа” организма, согласно которой наши тела (за исключением зародышевых клеток) состоят из “постмитотических клеток”, неспособных продолжать деление, когда рост завершен, и поэтому должен умереть, когда эти клетки “изнашиваются». К середине 20-го века эти идеи были во многом опровергнуты, но в 1960-х годах Леонард Хейфлик на некоторое время возобновил доктрину старения как изнашивания невозобновляемых клеток своей гипотезой о том, что соматические клетки (не зародышевые клетки) имеют абсолютный предел в 50 повторений. Производство клонированных животных из соматических клеток и последующее волнение по поводу стволовых клеток сделали эту теорию устаревшей (снова).
«Ген долголетия», называемый SirT2 у дрожжей, червей и мух (его эквивалент у млекопитающих называется SirT1), активируется ограничением калорий, а ограничение калорий, как известно, продлевает продолжительность жизни (хотя ограничение некоторых питательных веществ может аналогичным образом увеличить продолжительность жизни , без ограничения калорий). Как полуголодание, так и повышенная активность гена SirT2 могут предотвратить ожирение, а ожирение имеет некоторые вредные последствия. Сторонники теории предполагают, что лекарство, подобное ресвератролу, сможет предотвратить ожирение и вылечить диабет 2 типа. Они также предполагают, что это может замедлить старение и увеличить продолжительность жизни.
Говорить о «старении» одноклеточного организма, такого как дрожжи, и делать выводы о старении многоклеточных организмов и людей на основании событий в жизни дрожжей имеет смысл только для людей, которые подписываются под доктриной Хейфлика и которые отрицают существование стволовых клеток у млекопитающих и других сложных организмов. На самом деле они говорят о «фертильности», способности дрожжей к репродуктивному росту. Изучение метаболизма и роста дрожжей развивалось в основном в связи с потребностями винной и пивоваренной промышленности, и это привело к предвзятым представлениям о том, как дрожжи адаптируются к изменяющимся экосистемам. Дрожжи адаптируют свою репродуктивную стратегию к предполагаемой адекватности окружающей среды.
Как и у высших организмов, стресс может ускорить репродуктивный процесс у дрожжей. У животных стресс может вызвать преждевременное половое созревание, как если бы они подвергались воздействию избытка эстрогена. Ресвератрол — это защитный фунгицидный антибиотик или фитоалексин, поэтому вполне разумно, что дрожжи будут воспринимать его как фактор стресса. Это также фитоэстроген, и уже много лет известно, что дрожжи чувствительны к эстрогенным веществам. Для пивоваренной промышленности известно, что эти эффекты фитоэстрогенов влияют на биомассу, но когда скорость роста считается отражающей старение, тогда увеличение биомассы эквивалентно увеличению продолжительности жизни.
Любой, кто знаком с исследованиями дрожжей за последние 40 лет, вероятно, знает, что фенольные фитоалексины являются эстрогенными и что на рост дрожжей влияют эстрогенные вещества, а также что эстрогенные вещества, такие как ресвератрол, могут быть очень опасными, если потребляться в чрезмерно больших количествах.
Ресвератрол — стильбен, похожий по структуре на диэтилстильбестрол, DES, известный токсико-канцерогенный фармацевтический препарат. Эстрогены влияют на все системы, на которые воздействует ресвератрол, и в течение 67 лет индустрия эстрогенов заявляла публике, что все, что делает эстроген, приносит пользу — согласно медицинской литературе, лечение эстрогеном улучшило более 200 заболеваний (фармацевтическая реклама).
Многие люди утверждали, что ограничение калорий может продлить жизнь потому, что оно активирует «ген антистарения SirT2». Недавняя публикация (Carrano, et al., 2009) из института Солка предполагает, что два других гена ответственны за продолжительность жизни с ограничением калорийности у круглых червей C. elegans.
Но ограничение калорий имеет множество эффектов — SirT2 — лишь один из сотен генов, которые по-разному функционируют у животных, испытывающих стресс от голода. Ограничение калорий — это стресс, но природа этого стресса и реакция на него зависят от ситуации в целом, как и в любой другой сложной ситуации.
Одна проблема со схемой сиртуинов состоит в том, что повышенная активность SirT2 сокращает фактическую хронологическую продолжительность жизни неделящихся дрожжей (Kennedy, et al., 2005; Fabrizio, et al., 2005). У животных увеличение активности SirT1 может способствовать развитию рака (Liu, et al., 2009). Он также может быть вовлечен в болезнь Альцгеймера и замену нервных клеток в головном мозге астроцитами или другими глиальными клетками. Глиоз может возникать при нормальном старении, но воспаление может вызывать крайние степени фиброза головного мозга или губчатую энцефалопатию. Эстрогены также ускоряют производство глиальных клеток стволовыми клетками.
В недавнем исследовании, чтобы определить, будет ли ресвератрол замедлять частоту сердечных сокращений и понижать температуру тела у мышей (как и ожидалось в соответствии с доктриной скорости старения), эти метаболические показатели были снижены ресвератролом в течение одного дня, но затем вернулись к норме. Однако лечение ресвератролом снизило выносливость мышей на беговой дорожке (Mayers, et al., 2009).
Выходя за рамки аргумента, основанного на гене SirT2, многие исследователи изучили влияние ресвератрола на другие гены. Слишком часто кажется, что авторы считают, что все, что ресвератрол делает с этими генами, должно быть полезно для организма. Эти аргументы, похоже, соответствуют рассуждениям, которые систематически использовались для продвижения эстрогена и полиненасыщенных жиров.
Если мы рассмотрим эффекты ресвератрола в контексте хорошо установленных фактов о метаболических процессах, связанных с долгой жизнью, мы заметим много вещей, которые должны привести к скептицизму в отношении заявлений, сделанных рекламодателями.
Небольшой стресс может сделать организм более устойчивым к последующим стрессам. Однако ресвератрол не может продлить продолжительность жизни нормальных мышей, он эффективен только для той линии мышей, которая становится чрезмерно толстой при нормальном питании.
Около 40 лет назад, когда люди впервые начали продвигать рыбий жир как фактор долголетия, Алекс Комфорт наблюдал за крысами, которым давали рыбий жир в пищу. Пища плохо пахла, и крысы ели ее только тогда, когда были очень голодны, поэтому они ели меньше и были худее, чем животные, получавшие стандартную диету. Их увеличенная продолжительность жизни была результатом избегания ожирения.
В рамках долгосрочного исследования в NIH макаки-резусы изучаются, чтобы узнать, продлевает ли ограничение калорий продолжительность жизни приматов, как это делают некоторые (генетически толстые) грызуны. Обезьяны содержатся в небольших клетках. Заключение вызывает сильный стресс. Крысы, которым разрешено кусать что-либо в ограниченном состоянии, меньше подвержены физическому стрессу, имеют меньше язв и они более способны поддерживать нормальную температуру тела. Содержание в заточении обычно снижает температуру тела, снижает уровень гормонов щитовидной железы и повышает уровень кортизола.
Прием пищи в ответ на стресс улучшает некоторые гормональные изменения, но обезьяны, которым разрешено есть столько, сколько они хотят в течение их жизни в заточении, стали очень тучными. Они выглядят гораздо менее возбужденными, чем «низкокалорийные» обезьяны, а температура их тела выше.
Доктрина скорости жизни заставляет исследователей думать, что низкокалорийная диета замедляет скорость старения за счет снижения температуры их тела. Однако скорость их метаболизма на грамм нежировой ткани не снизилась.
Наблюдаемое важное различие заключается в том, что хромосомы обезьян, лишенных калорий, имеют больше дефектов.
Оксид азота, которому способствует ресвератрол, согласно многочисленным публикациям (Klinge, et al., 2008; Gresele, et al., 2008; Gan, et al., 2009), и эстрогенам (действующим частично через оксид азота), включая некоторые фитоэстрогены, вызывают хромосомное повреждение (Banerjee and Banerjee, 1994; Kulling, et al., 1999), которое способствует развитию рака и, возможно, врожденным дефектам. Было высказано предположение, что оксид азота является основным фактором, вызывающим возрастные дегенеративные заболевания.
Если эти эксперименты на обезьянах имеют какое-либо отношение к биологии человека, они должны продемонстрировать, что длительные пытки в условиях заключения и ограничения пищи вызывают телесные повреждения в виде хромосомных аномалий. Но если следующее поколение обезьян не будет исследовано на предмет врожденных дефектов и других проблем, полный смысл эксперимента не будет очевиден.
В некоторых публикациях, утверждающих, что ресвератрол увеличивает продолжительность жизни, сообщалось, что ниацинамид имел противоположный эффект, подавляя SirТ2, ген долголетия, и сокращая продолжительность жизни организма. Чтобы представить их утверждения в контексте, полезно взглянуть на различные эксперименты, связанные с лечением ниацинамидом.
Ниацинамид защищает нервы, сосудистые клетки, инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы и множество других типов клеток от гибели, вызванной недостатком кислорода, эксайтотоксичностью, эндотоксином и различными стрессорами и токсинами. (Ниацинамид действует во многих отношениях как антагонист ресвератрола ; например, ресвератрол нарушает способность бета-клеток секретировать инсулин [Szkudelski, 2007]).
Ниацинамид защищает митохондриальное дыхание от многих возрастных факторов, которые могут повредить митохондрии и снизить выработку энергии. Липополисахарид, бактериальный эндотоксин, увеличивает выработку свободного радикала оксида азота, что приводит к секреции медиаторов воспаления и подавлению выработки энергии митохондриями. Эти эффекты блокируются ниацинамидом (Fukuzawa, et al., 1997). Ограничение калорий также защищает митохондриальное дыхание у дрожжей (Lin, et al., 2002) и крыс (Broderick, et al., 2002).
“Репликативная продолжительность жизни” человеческих клеток in vitro продлевается обработкой ниацинамидом (Kang et al., 2006).
В эксперименте с человеческими кератиноцитами in vitro ресвератрол оказал противоположный эффект, уменьшив их способность к делению (Blander, et al., 2009). Согласно определениям «старения», используемым сторонниками теории скорости жизни, этот эксперимент предполагает, что ресвератрол вызывает преждевременное старение. Эстроген оказывает аналогичное действие на кератиноциты. Ресвератрол, оксид азота и эстроген, в отличие от ниацинамида, подавляют митохондриальное дыхание. Ресвератрол подавляет образование прогестерона (Chen, et al., 2007), который синтезируется в митохондриях.
Исследователи NIH сообщили, что обезьяны, лишенные пищи (вопреки их ожиданиям), не имели более низкого уровня метаболизма, но многие эксперименты, проведенные на самых разных животных в течение большей части прошлого века, показали, что более высокий уровень метаболизма соответствует повышенное долголетие. У данного вида птиц или млекопитающих более высокая скорость метаболизма часто связана с более высокой температурой тела,
Но когда сравниваются разные типы животных очень разных размеров, более мелкие животные могут иметь более высокую скорость метаболизма, но более короткую продолжительность жизни, чем более крупные животные, как в случае мышей и слонов. Этот пример недавно был использован эндокринологом Мартином Сурксом, чтобы выступить против лечения «субклинического гипотиреоза». Он предполагает, что люди с гипотиреозом, у которых скорость метаболизма ниже, чем у эутиреоидов, вероятно, будут жить дольше, потому что их метаболизм аналогичен медленному метаболизму слонов, а не быстрому метаболизму мышей.
Если сравнивать животных разных видов, таких как птицы, обезьяны и грызуны, одинаковых размеров, то у тех, у кого самый высокий уровень метаболизма, вероятно, самая большая средняя и максимальная продолжительность жизни.
Чем меньше организм, тем легче он теряет тепло в окружающую среду. Большая часть метаболической энергии мыши тратится просто на поддержание температуры тела. У крупных животных площадь поверхности меньше по сравнению с их массой, поэтому они тратят относительно мало энергии на регулирование температуры.
Одна из идей, глубоко связанных с теорией старения, основанной на скорости жизни, заключается в том, что наша метаболическая энергия расходуется в основном на регулирование концентрации солей и других веществ в клетках, при этом небольшое количество используется для секреции, движения и … для размышлений.
Гилберт Линг продемонстрировал ошибочность идеи о том, что «мембранные насосы» регулируют концентраты растворенных материалов, и показал, что количество энергии, необходимое для их постоянной работы, намного превышает метаболические возможности любого организма.
Тот факт, что этих «мембранных» энергозатратных процессов не существует, требует учета большого количества энергии. Одно из основных энергозатратных действий клетки — это просто быть живой, то есть адаптироваться, ощущать, реагировать, предвидеть, ориентироваться в окружающей среде. За исключением очень особых обстоятельств, вещество клетки находится в постоянном движении, а молекулы потребляются и реконструируются в процессе непрерывного обновления. Эти внутриклеточные потоки обновления молекул и органелл параллельны в масштабе тканей и органов процессу обновления, в котором рождаются новые клетки, а ненужные клетки удаляются.
Часть «скорости жизни» связана со скоростью обновления организма. Другая часть связана с такими проблемами, как потеря тепла, которая делает жизнь короче и тяжелее для очень маленьких животных.
Конечным продуктом дыхания является углекислый газ, который является важным компонентом жизненного процесса. Способность производить и удерживать достаточное количество углекислого газа так же важна для долголетия, как и способность сохранять достаточно тепла, чтобы при необходимости происходили химические реакции.
Углекислый газ защищает клетки разными способами. Связываясь с аминогруппами, он может ингибировать гликирование белков во время окислительного стресса и может ограничивать образование свободных радикалов в крови; ингибирование ксантиноксидазы — один из механизмов (Shibata, et al., 1998). Он может уменьшить воспаление, вызванное эндотоксином / ЛПС, за счет снижения образования фактора некроза опухоли, IL-8 и других веществ, вызывающих воспаление (Shimotakahara, et al., 2008). Он защищает митохондрии (Lavani, et al., 2007), поддерживая (или даже увеличивая) их способность дышать во время стресса.
“Реплицирующая продолжительность жизни” клетки может быть сокращена такими факторами, как ресвератрол или эстроген, которые мешают митохондриальной продукции углекислого газа. Оба эти вещества заставляют клетки кожи, кератиноциты, останавливать деление, поглощать кальций и начинать производить кератин рогового материала, который позволяет поверхностным клеткам кожи образовывать эффективный барьер. Этот процесс обычно происходит, когда эти клетки дифференцируются от базальных (стволовых) клеток и, размножаясь, продвигаются дальше от лежащих в основе кровеносных сосудов, которые обеспечивают питательные вещества, которые окисляются с образованием углекислого газа, и по мере того, как они удаляются от кровоснабжения, они становятся ближе к внешнему воздуху, который содержит менее 1% такого же количества CO2, как кровь. Обычно это приводит к их окончательному затвердеванию в кератиновые клетки, но при оптимальных условиях между базальными клетками и конденсированными поверхностными слоями сохраняются многочисленные слои влажных, полупрозрачных клеток, которые придают коже характерный вид молодости. (Wilke, et al., 1988)
В других типах тканей высокий уровень углекислого газа оказывает аналогичное стабилизирующее действие на клетки, сохраняя стволовые клетки, ограничивая стресс и предотвращая потерю функции. В слизистой оболочке рта, где напряжение кислорода ниже, а углекислого газа выше, клетки не образуют столько кератина, сколько клетки кожи. В матке клетки слизистой оболочки будут вести себя аналогичным образом, за исключением того, что эстроген стимулирует кератинизацию. Дефицит витамина А имитирует избыток эстрогена и может вызвать чрезмерное ороговение мембранных клеток.
Дрожжи адаптируют свою физиологию и жизненный цикл к конкретной экологической ситуации. Клетки внутри животного ведут себя аналогичным образом, но это, вероятно, будет забыто или отвергнуто из-за культуры генетического детерминизма.
Клетки в каждом органе и ткани тела расположены таким образом, чтобы они могли вносить свой вклад в функцию организма, получая при этом кислород, глюкозу и регулирующие вещества в крови, а также поддерживая и обновляя себя. За исключением кожи, их положение среди других клеток гарантирует, что они будут жить в условиях высокой концентрации углекислого газа.
Существуют белки (разобщающие белки, UCP), которые заставляют митохондрии увеличивать потребление кислорода без увеличения синтеза АТФ. Синтез АТФ обычно считается основной причиной потребления кислорода, поэтому предполагается, что UCP существует для увеличения производства тепла. Образование углекислого газа обычно считается неизбежным следствием. Белки UCP, однако, существуют в ситуациях, когда производство тепла кажется неприемлемым (Borecký & Vercesi, 2005; Aguilera, et al., 2005; Gnanalingham, et al., 2005). Например, голодание или ограничение калорий увеличивает UCP, заставляя ткани быстрее потреблять энергию. Стресс и гипоксия также могут увеличить UCP,
Мне кажется, что увеличение образования углекислого газа является основной функцией UCP. Гормон щитовидной железы (Т3) увеличивает UCP, а UCP увеличивает образование новых митохондрий. Повышенная активность UCP тесно связана с увеличением продолжительности жизни. Уменьшение количества Т3 в тканях при старении соответствует снижению митохондриальной функции.
Повышенный уровень CO2 подавляет образование лактата, снижает липолитический эффект адреналина, а пониженный энергетический заряд, производимый UCP, предотвратит использование глюкозы для других целей.
Согласно теории скорости старения, “постмитотический” организм стареет и дегенерирует пропорционально скорости его метаболизма. Леонард Хейфлик, чтобы показать, что именно деление клеток, а не прохождение времени, вызывает старение клеток, поместил одни клетки в морозилку, в то время как другие, из той же партии, хранились в теплом инкубаторе и позволяли пройти отведенное им количество делений. Когда теплые растущие клетки приблизились к 50 размножениям и начали умирать “от старости”, остальные клетки были извлечены из морозильника, и они смогли делиться так же хорошо, как и до замораживания. Подразумевалось, что замедление метаболизма-единственный способ продлить жизнь.
Эти убеждения позволили людям рассматривать метаболизм, круговорот веществ и клеток такой ткани, как кость, как признак разрушения, ослабления и потери. В течение многих лет было невозможно показать какое-либо благотворное влияние эстрогена на кости экспериментальных животных или людей, но затем было обнаружено, что он может замедлять метаболизм остеокластов, снижая скорость оборота в костях. Это было пропагандистски эффективно.
Финансирование эстрогеновой индустрии значительно укрепило теорию старения, основанную на скорости жизни, и метаболические маркеры метаболизма костей стали использоваться для измерения эффектов лечения. Тиреоидный гормон (активный гормон Т3) увеличивает скорость метаболизма всех тканей, включая кости, поэтому со ссылкой на “костные защитные эффекты эстрогена” был выдвинут аргумент о том, что тиреоидные добавки должны быть уменьшены, для предотвращения остеопороза (несмотря на исследования на животных, показывающие, что Т3 улучшает метаболизма костей). Поскольку гипотиреоз обычно связан с повышением тиреотропного гормона ТТГ, аргумент был расширен с указанием, что ТТГ снижает метаболизм костной ткани.
Одним из факторов, участвующих в увеличении выработки ТТГ при гипотиреозе, является то, что низкая скорость метаболизма позволяет накапливать эстроген, что приводит к увеличению выработки серотонина. Серотонин стимулирует как ТТГ, так и пролактин. И серотонин, и пролактин вызывают потерю костной массы. Они увеличивают оксид азота, который подавляет дыхание митохондрий. Серотонин увеличивает выработку цитокина, остеопротегерина, который подавляет остеокласты, уменьшая метаболизм костной ткани. Однако другие антиметаболические эффекты серотонина перевешивают этот эффект, и он является основным фактором, вызывающим остеопороз. Антиметаболические факторы, замедляющие скорость жизни, также замедляют скорость обновления и в конечном итоге приводят к атрофии, фиброзу, воспалению и дегенерации тканей.
С возрастом снижается метаболическая активность и круговорот биологического вещества. Органеллы, такие как митохондрии, обновляются каждый день или два, большая часть мозгового вещества имеет такую же быструю скорость метаболизма, а другие части тела обновляются медленнее. Когда условия оптимальны, новые структуры безупречны, но при неправильных условиях могут накапливаться неисправности и дефекты, вызывая дегенеративные проблемы старения.
Понимание биологии нашей культурой было сформировано рядом идеологий, и в настоящее время фармацевтическая промышленность является главной силой, формирующей эти идеологии, создавая отношение, восприимчивое к их продуктам.
Огромная маркетинговая кампания ресвератрола будет иметь прямое влияние на здоровье людей, вероятно, выходя за рамки поколения, которое его использует, но она также загрязняет культуру, усиливая доктрину о том, что оцепенение, замедляющее жизненный процесс, полезно.
