Патогены захватывают метаболизм клеток-хозяев: Внутриклеточная инфекция как движущая сила эффекта Варбурга при раке и других хронических воспалительных состояниях

Патогены захватывают метаболизм клеток-хозяев: Внутриклеточная инфекция как движущая сила эффекта Варбурга при раке и других хронических воспалительных состояниях

Эми Д. Проал 1, Майкл Б. Ванельзаккер 1,2,*

1 Исследовательский фонд PolyBio Research Foundation, Кенмор, WA 98028, США

2 Отделение нейротерапии, Массачусетская больница общего профиля, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс 02129, США

Получено: 01 сентября 2020 года; Принято: 08 декабря 2020 года; Опубликовано: 31 декабря 2020 года

Эффект Варбурга относится к метаболическому состоянию, в котором клетки преимущественно используют аэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование для генерации АТФ и макромолекул. Ряд хронических воспалительных состояний характеризуется клетками-хозяевами, которые принимают устойчивый, патологический Варбург-подобный метаболизм. При раке ранее здоровые клетки переходят в состояние Варбурга, сосредоточенное на быстром производстве энергии и усиленной клеточной пролиферации, которая приводит к образованию опухоли. Макрофаги в атеросклеротической бляшке и в саркоидозной гранулеме также могут иметь Варбург-подобный фенотип, который способствует воспалительной среде. Вопрос о том, почему клетки-хозяева у больных раком и другими хроническими воспалительными заболеваниями адаптируют патологический Варбург-подобный метаболизм, является предметом дискуссий. Этот обзор/гипотеза исследует, как внутриклеточная инфекция может способствовать этому метаболизму Варбурга или связанным с ним патологическим метаболическим состояниям. Мы подробно описываем молекулярные механизмы, с помощью которых вирусные, бактериальные и простейшие внутриклеточные патогены могут индуцировать или способствовать Варбург-подобному метаболизму в инфицированных клетках-хозяевах для удовлетворения их собственных потребностей в репликации и питании. Мы также обсуждаем, как защита хозяина от инфекции может повлиять на клеточные метаболические изменения. Затем мы приводим примеры того, сколько таких же внутриклеточных патогенов было обнаружено в опухолях, атеросклеротических поражениях, гранулемах и других тканях, содержащих клетки с Варбургским или измененным метаболизмом. Наконец, мы изучаем дальнейшие тенденции, связанные с инфекцией и метаболизмом клеток-хозяев, включая то, как патогенный захват липидного обмена клеток-хозяев может поддерживать выживание и репликацию вирусов, бактерий и паразитов.

ВСТУПЛЕНИЕ

Центральное место в исследованиях иммунометаболизма занимает связь метаболических сигнальных изменений клеток с их функцией. Почти все клетки млекопитающих адаптируют свой метаболизм к переходу из состояния покоя в состояние активации, что позволяет более быстро производить энергию и изменять клеточную емкость [1-3]. Основной пример этого явления известен как эффект Варбурга. Эффект Варбурга относится к метаболическому сдвигу, при котором клетки движутся в сторону предпочтительного использования аэробного гликолиза, а не окислительного фосфорилирования (OXPHOS) для генерации АТФ и макромолекул [1,4]. Более конкретно, в нормальных условиях покоя большинство клеток начинают процесс выработки энергии путем метаболизма глюкозы в пируват. Затем пируват перемещается в митохондрии, где он окисляется циклом трикарбоновой кислоты (ТКА) с образованием АТФ через цепь переноса электронов. Этот процесс называется окислительным фосфорилированием и может генерировать до 36 АТФ на молекулу глюкозы [2]. Клетки, вступающие в классический метаболизм с эффектом Варбурга, переходят от использования OXPHOS для производства АТФ к альтернативной форме производства энергии, называемой аэробным гликолизом [5]. Во время аэробного гликолиза клетки все еще превращают глюкозу непосредственно в пируват, но пируват впоследствии ферментируется до лактата в цитоплазме клетки, даже в присутствии достаточного количества кислорода. В таких условиях на одну молекулу глюкозы приходится всего 2 молекулы АТФ.

Как только образуется цитоплазматический лактат, он должен быть выведен из клетки, чтобы предотвратить токсичность через ацидоз. Таким образом, классический метаболизм Варбурга характеризуется повышенным клеточным поглощением глюкозы и повышенным клеточным выходом лактата [6]. По сравнению с полным окислением глюкозы в митохондриях клетки с варбургским метаболизмом со временем вырабатывают гораздо меньше АТФ. Однако скорость метаболизма глюкозы, достигаемая выработкой лактата из глюкозы при аэробном гликолизе, в 10-100 раз выше [4]. Таким образом, эффект Варбурга позволяет быстро производить энергию, которая может питать широкий спектр биологических процессов, включая макромолекулярный синтез. Например, быстрая выработка АТФ, подпитываемая усиленным гликолизом, может производить метаболиты, которые питают пентозофосфатный путь (ПФП) и синтез жирных кислот [7]. Это приводит к образованию аминокислот и жирных кислот, которые поддерживают многочисленные клеточные активности, такие как рост и деление клеток.

Способность к переходу в гликолиз и/или Варбург-подобный метаболизм возникает в ответ на энергетические потребности и физиологические потребности в питании дифференцированных органов и тканей [8]. Он также лежит в основе функционирования большинства здоровых иммунных клеток млекопитающих, позволяя им реагировать на инфекцию и другие нарушения окружающей среды. Например, миелоидные клетки в основном используют гликолиз в качестве источника АТФ [9]. К ним относятся нейтрофилы—короткоживущие гранулоциты, основная функция которых состоит в том, чтобы быстро проникать в очаги инфекции и инициировать гибель микроорганизмов [10]. В-клетки переходят к Варбург-подобному метаболизму, чтобы активировать сигнализацию антигенных рецепторов. Подмножества эффекторных Т-клеток переходят в Варбург-подобное состояние при активации антигенпрезентирующими клетками. Другие примеры Варбург-зависимых иммунных клеточных процессов включают поляризацию Th17 активированными Т-клетками, продукцию IL-1β макрофагами и активацию цитокиновых рецепторов макрофагами [10-12].

Однако ряд хронических воспалительных состояний характеризуется клетками-хозяевами в устойчивом Варбург-подобном состоянии, которое может стать патологическим по своей природе. Основной пример-эффект Варбурга при раке. При раке ранее здоровые клетки переходят в состояние Варбурга, сосредоточенное на быстром производстве энергии и усиленной пролиферации, что приводит к образованию опухолей [4,6,13]. Подобный патологический Варбург-подобный метаболизм также был задокументирован при хронических состояниях, выходящих за рамки рака, включая атеросклероз и саркоидоз [1,14]. При атеросклерозе макрофаги и эндотелиальные клетки артериальной бляшки часто проявляют повышенный гликолиз и воспалительный фенотип [15]. При саркоидозе альвеолярные макрофаги и моноциты в гранулеме могут поддерживать устойчивый Варбург-подобный метаболизм, который способствует прогрессированию заболевания [14,16].

Более поздние исследования эффекта Варбурга также указывают на то, что в то время, как клетки в состоянии Варбурга склонны использовать аэробный гликолиз в цитоплазме для быстрой генерации АТФ, метаболизм OXPHOS с участием цикла трикарбоновых кислот (ТКА) все еще может происходить в некоторой степени в митохондриях [2,17]. Например, при раке легких человека, Hensley et al. установлено, что интраоперационные инфузии глюкозы [13С]приводят к обильному маркированию опухолевых метаболитов, полученных как в результате гликолиза, так и в результате цикла ТСА [18]. В таких условиях пораженные клетки могут также отвлекать промежуточные продукты из цикла ТСА в сторону синтеза нуклеотидов, липидов, жирных кислот и белков. Для целей настоящей работы “эффект Варбурга” будет использоваться для обозначения спектра клеточных метаболических состояний, которые отдают приоритет аэробному гликолизу для генерации АТФ и макромолекулярного синтеза, но не исключают дополнительного производства некоторых промежуточных продуктов, полученных из OXPHOS.

Вопрос о том, почему клетки-хозяева у больных раком и связанными с ним хроническими воспалительными заболеваниями адаптируют патологический Варбург-подобный метаболизм, является предметом дискуссий. Многие обзорные статьи об эффекте Варбурга при раке и атеросклерозе предполагают, что пораженные клетки-хозяева пролиферируют в стерильной атмосфере [17,19]. Однако все чаще считается, что человеческий организм содержит огромное количество бактерий, вирусов, грибков и архей в тканях и крови, особенно в условиях болезни [20-22]. Например, Коварский и др. использовали бесклеточное секвенирование ДНК для идентификации более 3000 ранее не идентифицированных вирусов, бактерий и грибов в образцах крови человека, полученных от пациентов с ослабленным иммунитетом [23]. Группа пришла к выводу, что недавно обнаруженные микробы и вирусы “могут оказаться причиной острых или хронических заболеваний, которые на сегодняшний день имеют неизвестную этиологию”. Организмы, подобные тем, которые были идентифицированы Коварским и др. часто персистируют в полимикробных сообществах, в которых обитает целый ряд патобионтов, способных изменять экспрессию своих генов в сторону патогенности и внутриклеточной персистенции в условиях дисбаланса и иммуносупрессии [24,25].

Некоторые исследовательские группы уже вовлекли патогены, такие как вирус Эпштейна-Барра, в качестве драйверов онкогенного метаболизма при раке [26,27], а недавние достижения в области секвенирования следующего поколения и технологий транскриптома прояснили частое присутствие этих и других внутриклеточных патогенов во многих типах опухолей [28,29]. Ряд внутриклеточных патогенов также был идентифицирован при атеросклеротических поражениях [30,31] и гранулемах, содержащих клетки с Варбург-подобным метаболизмом [32,33].

Отсюда следует, что внутриклеточная инфекция может способствовать эффекту Варбурга в этих болезненных состояниях. Действительно, многие исследования in vitro и растущее число исследований in vivo показывают, что большинство хорошо изученных человеческих вирусных, бактериальных и простейших внутриклеточных патогенов способны индуцировать Варбург-подобное или измененное метаболическое состояние при заражении ряда типов клеток [2,27]. Эти патогены захватывают метаболизм клетки-хозяина, чтобы перенаправить гликолиз и промежуточные продукты митохондриального цикла ТСА на биосинтез липидных капель, жирных кислот, аминокислот и нуклеотидов, необходимых для их собственных потребностей в питании и выживании.

Этот обзор/гипотеза связывает эти результаты исследований для изучения того, как внутриклеточная инфекция может способствовать патологическому эффекту Варбурга или связанным с ним патологическим метаболическим состояниям в ряде хронических воспалительных состояний. Во-первых, мы исследуем молекулярные механизмы, с помощью которых широкий спектр персистирующих внутриклеточных патогенов может индуцировать или способствовать Варбург-подобному метаболизму в клетках-хозяевах. Затем мы приводим примеры того, сколько таких патогенов было обнаружено в опухолях человека и других тканях, содержащих клетки в варбургском или измененном метаболическом состоянии. Наконец, мы изучаем дальнейшие тенденции, связанные с инфекцией и метаболизмом клеток-хозяев, включая то, как патогенный захват липидного обмена клеток-хозяев может поддерживать выживание и репликацию вирусов, бактерий и паразитов.

ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ВАРБУРГ-ПОДОБНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ЛЕЖИТ В ОСНОВЕ ЦЕЛОГО РЯДА ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Повышенное клеточное поглощение глюкозы и повышенная клеточная секреция лактата, характерные для Варбург-подобного состояния, являются метаболическими признаками клеток-хозяев в ряде хронических воспалительных состояний. К ним относятся клетки, содержащие солидные опухоли во многих видах рака [34]. На самом деле метаболизм Варбурга часто используется для идентификации раковой ткани с помощью позитронно-эмиссионной томографии 18 фтордезоксиглюкозы (ФДГ—ПЭТ) — метода визуализации, который измеряет повышенное поглощение опухолью аналога глюкозы ФДГ [35]. Активированные макрофаги, участвующие в развитии накопления атеросклеротических бляшек у пациентов с ишемической болезнью сердца, также могут поддерживать Варбург-подобный метаболизм [36]. Как и при раке, повышенный гликолиз в атеросклеротической бляшке может быть визуализирован с помощью ФДГ-ПЭТ [37]. Саркоидоз-это хроническое заболевание, которое приводит к воспалению нескольких органов, но в основном легких. Основной особенностью саркоидоза является образование опухолевидных патологических структур, называемых гранулемами, которые могут содержать иммунные клетки с Варбург-подобным метаболизмом [38]. При саркоидозе повышенное поглощение глюкозы в гранулеме также может быть визуализировано у живых пациентов с помощью ФДГ-ПЭТ-сканирования легких хозяина или других пораженных участков тела [39].

Центральным сигнальным путем, все более связанным с состояниями с Варбург-подобным фенотипом, является ось Ras-ERK-PI3K-mTOR, которая играет важную роль в регуляции клеточного цикла [40]. Было показано, что ось Ras-ERK-PI3K-mTOR и, в частности, mTORC1 способствуют выработке ключевого гликолитического регулятора и фактора транскрипции, индуцируемого гипоксией (HIF-1), независимо от концентрации кислорода. Альфа-субъединица HIF-1 (HIF-1α) играет центральную роль в переходе к гликолизу, координируя приверженность пирувата ацетил-КоА или лактату. [41–43]. Стабилизация HIF-1α снижает зависимость от OXPHOS, инициируя гликолитический метаболизм наряду с экспрессией ключевых гликолитических белков гексокиназы II (HK-II), 6-фосфофрукто-2-киназы и GLUT1 [36]. Таким образом, HIF-1α занимает центральное место в создании государства, подобного Варбургу. Нарушение регуляции сигнализации mTORC1 и/или повышенный уровень HIF-1 были связаны с развитием рака [44,45], атеросклероза [46] и саркоидоза [47]. Например, было показано, что активация mTORC в макрофагах саркоидоза приводит к их гипертрофии и пролиферации, что приводит к чрезмерному образованию гранулем [46].

Ряд неврологических состояний также связан с изменениями в метаболизме мозга. Например, аномальный гликолиз, приводящий к повышенной концентрации лактата, был задокументирован при шизофрении. Rowland et al. использовали 7 Тесла протон (1Н)-MRS для измерения уровня лактата мозга у живых пациентов с шизофренией [48]. Лактат был значительно выше у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой. Более высокий уровень лактата также был связан с увеличением тяжести психиатрических симптомов, что привело команду к предположению, что “измененная церебральная биоэнергетика способствует когнитивным и функциональным нарушениям при шизофрении”. Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим церебральным гипометаболическим состоянием, связанным с митохондриальной дисфункцией и потерей нейронов [49]. В отличие от классического метаболизма Варбурга, это измененное метаболическое состояние приводит к снижению мозгового поглощения глюкозы, как это показано ФДГ-ПЭТ у пациентов с этим заболеванием.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАТОГЕНЫ МОГУТ ИНДУЦИРОВАТЬ ВАРБУРГ-ПОДОБНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ В КЛЕТКАХ ХОЗЯИНА

Был выдвинут ряд гипотез, объясняющих, почему клетки-хозяева при раке, атеросклерозе и связанных с ними состояниях адаптируют патологический Варбург-подобный метаболизм. К ним относятся потенциальное накопление и отбор соматических мутаций, связанных с функцией метаболических ферментов, или изменения в эпигенетической среде, которые могут повлиять на метаболизм клеток-хозяев [19]. Однако недостаточно изученным фактором, который может способствовать изменению метаболического состояния при хроническом воспалительном заболевании, является внутриклеточная инфекция. Многие внутриклеточные патогены эволюционировали, чтобы либо захватить варбургский метаболизм активированных клеток-хозяев в своих собственных интересах, либо заразить и “толкнуть” клетки-хозяева в состояние повышенного гликолиза, когда клетка-хозяин в противном случае использовала бы полный OXPHOS для производства энергии [2,27,50] (рис. 1).

Например, Ши и др. охарактеризована легочная ткань мышей, инфицированная Mycobacterium tuberculosis (M. tb), методом транскриптомного профилирования и конфокальной визуализации [51]. Они выявили Варбург-подобный сдвиг в энергетическом метаболизме хозяина с течением времени, включая повышенную регуляцию многочисленных гликолитических ферментов и транспортеров поглощения глюкозы, а также пониженную регуляцию ферментов, участвующих в OXPHOS и цикле TCA. Иммунофлуоресцентная микроскопия гранулематозных поражений, ассоциированных с M. tb, также показала повышенную экспрессию ключевых гликолитических ферментов, мРНК HIF-1α и экспрессию белка в Т-клетках и макрофагах. В первичных лейкоцитах человека Oosting et al. установлено, что Borrelia burgdorferi индуцирует сдвиг в сторону Варбург-подобного метаболизма, опосредованного путем mTOR/HIF-1α, с индукцией гликолиза, необходимого для индуцированной Borrelia burgdorferi продукции IL-22 и других цитокинов [52].

Fontaine et al. инфицировали первичные клетки человека вирусом Денге (DENV) и сообщили о значительных глобальных внутриклеточных метаболических изменениях [53]. Они включали значительное увеличение поглощения глюкозы в инфицированных клетках наряду с повышением экспрессии HK2 и GLUT1. Фармакологическое ингибирование гликолитического пути значительно снижает синтез РНК DENV и продукцию инфекционных вирионов, что свидетельствует о необходимости гликолиза для успешной репликации DENV.

Другие патогены, задокументированные для перепрограммирования клеточного метаболизма по типу Варбурга, in vitro, in vivo или в обоих случаях, включают Legionella pneumophila [54], Brucella abortus [55], Helicobacter pylori (H. pylori) [56], Chlamydia trachomatis. [57], Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) [58], вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV) [59], вирус саркомы Рауса [60], вирус Эпштейна-Барра (EBV) [26], аденовирус [61], Цитомегаловирус (CMV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) [62,63], вирус гепатита B (HBV) [64], вирус гепатита C (HCV) и вирус лейкемии кошек [65] среди других [2,27,66, 67].

Определенные патогены вызывают состояние, подобное Варбургу, в инфицированных клетках-хозяевах, создавая белки или метаболиты, которые задействуют механизмы клетки-хозяина и экспрессию генов. Например, в культивируемых эпителиальных клетках Thai et al. обнаружили, что аденовирус E4ORF1 создает белок (E4ORF1), который индуцирует повышенную регуляцию метаболизма глюкозы в клетке-хозяине, способствуя усилению гликолиза посредством активации гена MYC [68]. Это приводит к повышенной экспрессии специфических гликолитических ферментов и способствует увеличению биосинтеза нуклеотидов из промежуточных продуктов глюкозы, что способствует оптимальной репликации вируса.

ВИРУСЫ ТРЕБУЮТ ИНДУКЦИИ ИЗМЕНЕННОГО МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ В КЛЕТКАХ ХОЗЯИНА ДЛЯ РЕПЛИКАЦИИ

Внутриклеточные патогены перепрограммируют центральный углеродный метаболизм хозяина Варбургским способом, чтобы увеличить запас энергии, питательных веществ и метаболитов, необходимых для их выживания и пролиферации [50,69]. Вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, которые требуют индукции Варбург-подобного/измененного метаболического состояния в клетках-хозяевах для успешной репликации и завершения своих жизненных циклов [27,66]. Они полностью полагаются на метаболическую способность клеток-хозяев обеспечивать сырье, используемое в синтезе нуклеиновых кислот и жирных кислот, необходимых для сборки вирионов, формирования вирусных мембран и репликации вирусных нуклеиновых кислот [69]. Для обволакиваемых вирусов использование гликолитических или ТКА-интермедиатов клеток-хозяев в синтезе липидов особенно важно для обеспечения дополнительного мембранного материала для обволакивания вирусных частиц или создания цитоплазматических репликационных комплексов [69]. Индуцирование вирусами Варбург-подобного состояния в клетках-хозяевах также может быстро обеспечить АТФ для высоких энергетических затрат на повышенную репликацию нуклеиновых кислот (генома) и упаковку вирусных частиц (вирионов), что облегчает распространение вируса от клетки к клетке.

БАКТЕРИИ ЗАХВАТЫВАЮТ МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТОК ХОЗЯИНА ДЛЯ ЦЕЛЕЙ ПИТАНИЯ И РЕПЛИКАЦИИ

Внутриклеточные бактерии также имеют огромные биосинтетические требования для успешной персистенции и пролиферации [50]. В то время как некоторые бактериальные патогены имеют свой собственный механизм макромолекулярного биосинтеза, большинство в той или иной степени полагаются на углеродные субстраты, продуцируемые гликолизом хозяина (и в некоторых случаях циклом ТСА) для создания нуклеотидов, жирных кислот и аминокислот для целей питания и репликации [2]. Это особенно верно для облигатных внутриклеточных бактерий, которые потеряли генетическую информацию для различных катаболических и многих анаболических путей и могут размножаться только в подходящих клетках-хозяевах [50]. Например, вызывающий Варбург патоген Chlamydia trachomatis претерпел редукцию генома и не имеет нескольких биосинтетических путей [70]. Таким образом, чтобы успешно размножаться, Chlamydia trachomatis должна получать энергию и питательные вещества, необходимые для роста, из инфицированных клеток хозяина. Действительно, индуцирование Варбург-подобного состояния в клетках хозяина позволяет облигатным внутриклеточным бактериям удовлетворять так много биосинтетических и питательных потребностей, что гликолиз, по-видимому, является предпочтительным метаболизмом хозяина для таких патогенов [2].

Было также показано, что некоторые клетки млекопитающих вступают в Варбург-подобное состояние после воздействия бактериальных продуктов или целых бактериальных лизатов [71]. Например, Tannahill et al. установлено, что мышиные макрофаги, подвергшиеся воздействию бактериальных ЛПС, перепрограммировали свой метаболизм с OXPHOS на гликолиз и перепрограммировали промежуточные продукты цикла ТСА, такие как сукцинат и цитрат, на биосинтетические пути [72].

Варбург-подобное перепрограммирование метаболизма клеток-хозяев внутриклеточными вирусами и/или бактериями часто является патогенспецифичным, причем патогены, изученные на сегодняшний день, индуцируют специфические метаболические программы, связанные с их уникальными метаболическими потребностями [2,66,73] (рис. 2). Например, Escoli et al. установлено, что инфицирование макрофагов L. pneumophila первоначально усиливало как OXPHOS, так и гликолиз, но последующее T4SS-зависимое нарушение митохондриальной сети позже приводило к снижению активности OXPHOS [54]. Точная природа вызванного патогеном Варбург-подобного состояния может варьироваться даже в пределах одного и того же семейства вирусов и/или бактерий или в зависимости от типа инфицированной клетки-хозяина [66].

В некоторых случаях лактат, образующийся в результате эффекта Варбурга/гликолиза, утилизируется инфицирующим патогеном [2]. Например, заражение макрофагоподобных клеток человека Brucella abortus приводит к метаболическому сдвигу в сторону аэробного гликолиза и увеличению выработки лактата [55]. Эксперименты In vitro показывают, что Brucella abortus затем использует молочную кислоту в качестве единственного источника углерода и энергии и требует расщепления лактата для выживания в человеческих макрофагоподобных клетках. Гиллис и др. недавно было показано, что истощение бутирата короткоцепочечной жирной кислоты в микробиоме кишечника приводит к тому, что бактерии Clostridia индуцируют Варбург-подобное состояние в эпителиальных клетках кишечника хозяина [74]. Полученное в результате увеличение внеклеточного лактата может затем метаболизироваться для питания соседними патогенами, такими как Salmonella typhimurium.

Некоторые патогены, индуцирующие Варбург-подобное состояние, также модулируют метаболизм глутамина в клетках хозяина для создания АТФ и ряда субстратов [66]. Например, аденовирусная инфекция бронхиальных эпителиоцитов человека не только изменяет метаболизм глюкозы в клетках хозяина, но и повышает активность глутаминазы и потребление глутамина [68]. Затем вирус использует глутамин для получения промежуточных продуктов гексозаминового пути, таких как аминокислоты. Точно так же вирус осповакцины не активирует гликолиз клеток хозяина, а вместо этого требует экзогенного глутамина для эффективной репликации. Ингибирование метаболизма глутамина эффективно блокирует синтез белка вируса осповакцины [75].

ВАРБУРГ-ПОДОБНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ МОЖЕТ СПОСОБСТВОВАТЬ СПОСОБНОСТИ ПАТОГЕНОВ СОХРАНЯТЬСЯ В ЛАТЕНТНОМ СОСТОЯНИИ

Однажды приобретенные, многие вызывающие Варбург патогены сохраняются с хозяином на протяжении всей жизни. Действительно, индукция Варбург-подобного состояния является центральной для способности патогенов персистировать таким образом, что может вызвать целый ряд хронических симптомов [2,27]. Например, при латентной инфекции эндотелиальных клеток было показано, что КШВ индуцирует аэробный гликолиз и выработку молочной кислоты при одновременном снижении потребления кислорода. Гликолитические ингибиторы избирательно индуцировали апоптоз в инфицированных KHSV клетках, но не в неинфицированных контрольных клетках [59]. Вирус также продуцирует миРНК, секретируемые в экзосомах, которые инфильтрируют и индуцируют гликолиз в соседних клетках, поддерживая дополнительный латентный рост [80].

Метаболические потребности острых и персистирующих внутриклеточных патогенов в определенной степени различаются. Острые патогены часто нуждаются в большей репликации для быстрого распространения от клетки к клетке, в то время как стойкие патогены часто вступают в периоды снижения репликации или латентности. Вообще говоря, однако, постоянное Варбург-подобное состояние энергетически обременительно для хозяина как при острой, так и при хронической инфекции, поскольку в обоих случаях со временем вырабатывается гораздо меньше общего АТФ, и многие из промежуточных продуктов гликолита/ТКА в инфицированных клетках могут быть кооптированы патогеном. Состояние, подобное состоянию Варбурга, может впоследствии способствовать усталости или истощению, испытываемым пациентами как с хроническим, так и с острым заболеванием. Поскольку индуцирование метаболизма Варбурга дает так много преимуществ стойким патогенам, весьма вероятно, что многие внутриклеточные патогены, еще не изученные совместно с метаболизмом хозяина, также индуцируют Варбург-подобное состояние при инфекции.

АКТИВНОСТЬ И ВЫХОД МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПУТЕЙ В ИНФИЦИРОВАННОЙ КЛЕТКЕ ТАКЖЕ МОГУТ ВКЛЮЧАТЬ ЗАЩИТУ ХОЗЯИНА

Важно отметить, что метаболические изменения в инфицированной клетке также могут быть результатом иммунного ответа хозяина на инфицирующий патоген. Сигналы от иммунной системы регулярно изменяют функцию органелл [7,81]. Например, интерфероны I типа-это плейотропные цитокины, которые играют роль в индукции защиты хозяина от вирусов и бактерий [82]. Однако было также показано, что интерфероны I типа ремоделируют функцию лизосом в защите кишечного эпителия [83]. Из этого следует, что изменения активности лизосом в инфицированной клетке могут представлять собой смесь метаболических изменений, вызванных патогеном, и метаболических изменений, вызванных попыткой клетки-хозяина контролировать инфекцию.

На самом деле внутриклеточная инфекция является настолько распространенной угрозой стабильности клеток-хозяев, что митохондрии клеток-хозяев развили целый ряд врожденных иммунных защитных механизмов [84]. Компоненты митохондрий, высвобождаясь в ответ на повреждение или патогены, могут быть непосредственно распознаны рецепторами врожденной иммунной системы для запуска иммунного ответа [85]. Митохондрии также генерируют антимикробные метаболиты [86], а динамика митохондрий играет центральную роль в противовирусном иммунитете [87]. Это свидетельствует о том, что митохондрии эволюционировали для борьбы с метаболическим захватом внутриклеточными патогенами. Например, токсоплазма может кооптировать расщепление липидов хозяина, чтобы получить доступ к жирным кислотам. Однако митохондрии хозяина могут сливаться вокруг вакуолей, содержащих токсоплазму, чтобы конкурентно приобретать те же самые жирные кислоты, ограничивая способность паразита к пролиферации [88] (рис. 3).

Кроме того, все чаще считается, что липиды служат со-директорами фагоцитоза [89]. Было показано, что липиды функционально активны в сигнальных, таргетных и трафиковых событиях в процессе генерации и созревания фагосом [90]. Например, в макрофагах, инфицированных M. tb, некоторые липиды, включая арахидоновую кислоту, могут активировать сборку актина, слияние фагосомы с лизосомой и созревание фагосомы, что приводит к гибели бактерий [91]. Это привело к тому, что Melo et al. В своем превосходном обзоре фагоцитарных свойств липидов заявили, что «загадочное взаимодействие липидного тела и фагосомы нельзя рассматривать исключительно как стратегию патогена для продления и поддержания его собственного выживания, но также может быть стратегия хозяина, направленная на уничтожение или, по крайней мере, «попытка» убить микробного захватчика »[90].

ОПУХОЛЬ АССОЦИИРОВАННЫЕ ВИРУСЫ ЗАХВАТЫВАЮТ МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТОК ХОЗЯИНА

Было показано, что некоторые персистирующие вирусы способны стимулировать прогрессирование рака. К ним относятся папилломавирусы, HBV, HCV, EBV (HHV4), CMV (HHV5), KHSV и HHV8 [92-94]. Эти онкогенные вирусы и другие вирусы идентифицируются в растущем диапазоне раковых заболеваний во все большем числе участков тела [95]. Например, в рамках Пан-анализа на рак, Zapatka и соавт. агрегировали данные транскриптомного и цельного геномного секвенирования из 2658 раковых опухолей и использовали три независимых пути обнаружения патогенов для идентификации вирусных последовательностей [28]. Двадцать три различных вирусных рода были обнаружены в 389 опухолях у 356 онкологических больных (13%) (рис. 4). Такие вирусы, как ВЭБ, ЦМВ, ВГВ, Альфатоквирус, Розеолавирус, Вирус папилломы человека (ВПЧ) и другие, были идентифицированы в ряде типов опухолей, которые часто считались стерильными. Например, вирус герпеса человека 6 (HHV-6) был идентифицирован в печени, поджелудочной железе, голове/шее, пищеводе, лимфоидной ткани, ЦНС, молочной железе, колоректальной железе, почках, простате, легких, яичниках и щитовидной железе. Вирусная интеграция в геном хозяина наблюдалась для HBV, HPV16, HPV18 и AAV2 и ассоциировалась с локальным увеличением вариаций числа копий. Анализ также выявил новую ассоциацию между мастаденовирусом и несколькими опухолевыми образованиями. Большинство идентифицированных вирусов были двухцепочечными ДНК-вирусами и двухцепочечными ДНК-вирусами с обратной транскриптазой, возможно, из-за протоколов экстракции, которые с меньшей вероятностью сохраняли одноцепочечные ДНК или РНК-вирусы.

Большинство из этих персистирующих вирусов могут индуцировать Варбург-подобное состояние или измененное метаболическое состояние в опухолях. Например, в инфицированных фибробластах человека было показано, что ЦМВ увеличивает потребление глюкозы и выработку лактата, характерные для метаболизма Варбурга [96,97]. Вирус также может способствовать увеличению гликолитического потока, вероятно, индуцируя активацию ПФК и повышенную экспрессию гликолитических ферментов [27,98]. Вирусные белки, созданные HBV, непосредственно манипулируют метаболизмом глюкозы, липидов, нуклеиновых кислот, аминокислот, витаминов и желчных кислот в клетках хозяина [99]. Действительно, было показано, что HBV способен индуцировать повреждение печени в гепатоцитах человека через нарушение регуляции аэробного гликолиза и липидного обмена в соответствии с фенотипом Варбурга [64].

ВЭБ может стимулировать пролиферацию раковых клеток, захватывая митохондриальные пути В-клеток в Варбургской манере. Например, Wang et al. инфицировали покоящиеся первичные В-клетки человека ВЭБ и использовали глобальный непредвзятый протеомный анализ для мониторинга их роста и метаболической трансформации с течением времени [26]. Они обнаружили, что вскоре после заражения ВЭБ вирус способствовал онкогенезу, изменяя метаболизм митохондрий 1С, который обычно поддерживает быстрый рост клеток в эмбриональном развитии. Вирусная экспрессия белков EBV, а не врожденный иммунный ответ клетки-хозяина, была необходима для индукции этого митохондриального метаболизма 1C. Например, нацеливание EBNA2 на MYC поддерживало сигнализацию 1C, индуцируя аэробный гликолиз, импорт серина и путь синтеза серина de novo. ВЭБ-инфекция дополнительно вызывала повторную локализацию GLUT1 на плазматической мембране, что еще больше увеличивало потребление глюкозы В-клетками, гликолитический поток и высвобождение лактата. Когда команда культивировала В-клетки в среде, содержащей галактозу, а не глюкозу, ВЭБ-обусловленный рост был значительно нарушен. Это свидетельствует о том, что глюкоза является ключевым источником углерода в трансформации метаболизма В-клеток путем заражения вирусом.

ВЭБ также экспрессирует латентный мембранный белок 1 (LMP1), онкопротеин, который имитирует сигнализацию CD40 хозяина для активации нескольких путей роста [100]. Показано, что стимулирование пролиферации В-клеток LMP1 совпадает с индукцией аэробного гликолиза [101]. Другие внутриклеточные вирусы также создают белки, которые модулируют центральный углеродный метаболизм инфицированных клеток-хозяев через инактивацию или деградацию генов-супрессоров опухолей, таких как р53 [50]. Вирусные белки, которые, как показано, влияют на активность р53, включают белок ВПЧ Е6 [102] и большой Т-антиген полиомавируса мыши [103].

МИКРОБИОМ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ОПУХОЛИ СОДЕРЖИТ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАТОГЕНЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ ВЛИЯТЬ НА МЕТАБОЛИЗМ ХОЗЯИНА

Было также показано, что ряд типов опухолей содержат обширный бактериальный микробиом [29,104]. Эти опухолевые микробные сообщества содержат целый ряд патогенов/патобионтов, способных к внутриклеточной персистенции. Например, Пушалкар и др. идентифицирован отчетливый и обильный микробиом поджелудочной железы, связанный с прогрессирующим раком поджелудочной железы как у людей, так и у мышей [105]. Роды Pseudomonas и Elizabethkingia были широко распространены в образцах аденокарциномы протоков поджелудочной железы человека. Серия экспериментов на мышах показала, что трансплантация стимулирующего рак микробиома стимулирует онкогенез, способствуя опосредованному макрофагами подавлению Т-клеточного иммунитета. Нацеливание на стимулирующий рак микробиом мышей антибиотиками, защищенными от онкогенеза, обратило вспять внутрипухолевую иммунную толерантность и обеспечило эффективность иммунотерапии на основе контрольных точек.

Рикельме и др. недавно было использовано секвенирование 16S рРНК для анализа состава микробиома опухоли у пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы как с краткосрочной, так и с долгосрочной выживаемостью [104]. Исследование показало, что ассоциированные с опухолью бактерии способны модулировать метаболическую среду опухоли, причем состав микробиома внутрипухолевой протоковой аденокарциномы поджелудочной железы определяет дифференциальное обогащение различных метаболических функциональных путей хозяина и энергетических процессов.

В отдельном анализе микробиома бактериальной опухоли Nejman et al. использовали обширную комбинацию методов для изучения 1526 опухолей и прилегающих к ним нормальных тканей по семи типам рака, включая опухоли легких, костей, меланомы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы и головного мозга [29]. Бактериальные ЛПС и 16S рРНК часто обнаруживались во всех типах опухолей, причем рак молочной железы содержал особенно богатое и разнообразное сообщество организмов. Важно отметить, что внутриопухолевые бактерии, идентифицированные командой, были в основном внутриклеточными и присутствовали как в раковых клетках, так и в ассоциированных иммунных клетках макрофагов. Фактически, секвенирование 16S рДНК показало, что бактерии в опухолевых клетках, возможно, изменили свою оболочку, что, возможно, привело к дефициту клеточной стенки или внутриклеточному состоянию L-формы, которое способствует латентной персистенции.

В другом недавнем исследовании бактериального микробиома опухоли Poore et al. повторно изучили исследования секвенирования всего генома и всего транскриптома в Атласе генома рака 33 типов лечения рака для микробного чтения [106]. Наборы данных по раку в анализе включали острый миелоидный лейкоз, мультиформную глиобластому, аденокарциному предстательной железы, инвазивную карциному молочной железы, карциному щитовидной железы и плоскоклеточный рак легких. Анализ собранных 18 116 образцов опухолевой ткани выявил уникальные микробные сигнатуры в тканях и крови внутри и между большинством основных типов исследуемого рака. Команда даже смогла провести различие между образцами, полученными от пациентов с несколькими типами рака (меланомой, легкими и простатой), и образцами, полученными от здоровых, свободных от рака людей, использующих только плазматические, бесклеточные микробные нуклеиновые кислоты.

Команда также показала, что бактерии из рода Fusobacteria были чрезмерно распространены в первичных опухолях по сравнению с твердотельными нормальными образцами, проанализированными из отдельного набора данных. Fusobacteria nucleatum была вовлечена в колоректальный и желудочно-кишечный рак другими исследовательскими группами [107-110]. Неудивительно, что Fusobacterium nucleatum, как было показано, модулирует гликолиз клеток колоректального рака путем усиления регуляции длинной некодирующей РНК NO1-IT1, способствуя эффекту Варбурга и росту опухоли как in vitro, так и in vivo [111].

Недавние исследования выявили высокую степень метаболической гетерогенности в опухолях человека, а в некоторых случаях даже в пределах отдельных областей одной и той же опухоли [19]. Другими словами, Варбург-подобный метаболизм, связанный с прогрессированием рака, на самом деле отличается среди опухолей и даже среди отдельных пациентов. Эта метаболическая гетерогенность согласуется с несколько различными Варбург-подобными состояниями, обусловленными различными опухолевыми вирусами, и тем фактом, что состав бактериального опухолевого микробиома варьируется у разных пациентов.

В АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКЕ ВЫЯВЛЕНЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАТОГЕНЫ, ИНДУЦИРУЮЩИЕ ВАРБУРГ

В атеросклеротической бляшке был выявлен целый ряд бактериальных патогенов и даже бактериальные сообщества биопленок [30,31]. Идентифицированные патогены включают организмы, способные индуцировать повышенный гликолиз и/или Варбург-подобный метаболизм, такие как Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) [112], HCV, CMV и C. pneumoniae. Было показано, что C. pneumoniae непосредственно индуцирует образование липидсодержащих макрофагов, называемых пенистыми клетками, как в макрофагах человека, так и в мышиных макрофагах [113]. Это происходит, по крайней мере частично, благодаря способности патогена стимулировать усиленное связывание и поступление липопротеинов низкой плотности [114].

C. pneumoniae неоднократно идентифицировался в атеросклеротических поражениях с помощью технологий секвенирования следующего поколения, иммуногистохимии и электронной микроскопии [115,116]. Жизнеспособные организмы C. pneumoniae и C. pneumoniae-реактивные Т-клетки также были выделены из атеросклеротических бляшек человека и/или коронарных и каротидных атером [117]. Ряд исследований на экспериментальных моделях кроликов и мышей дополнительно продемонстрировал развитие атеросклероза после заражения C. pneumoniae [118-120].

Клетки жировой ткани также могут способствовать метаболизму, подобному Варбургу. Например, Diedrich et al. продемонстрировали, что адипоциты костного мозга способствуют развитию фенотипа Варбурга в метастатических опухолях предстательной железы через активацию HIF-1α [121]. Это повышает вероятность того, что вызывающие Варбург патогены или патогены, способные индуцировать связанные с ними патологические метаболические состояния, могут способствовать ожирению и диабету: состояния, тесно связанные с поглощением глюкозы, изменениями в гликолизе и измененной метаболической сигнализацией хозяина. Это особенно верно, поскольку жировая ткань больше не считается стерильной. Недавнее семенное исследование использовало количественную оценку бактерий на основе гена 16S-рибосомной РНК (16S-рРНК) для идентификации микробных профилей в трех депо жировой ткани, а также в печени и плазме пациентов с болезненным ожирением [22]. По сравнению с участниками группы, не страдающей диабетом, страдающие ожирением лица с диабетом 2 типа имели другой микробный профиль, с более высоким содержанием энтеробактерий в брыжеечной жировой ткани и плазме, сопровождающимся более низким обилием Firmicutes, Bacteroidetes и Deltaproteobacteria. 1000-кратная разница сигналов между образцами тканей и отрицательным контролем убедительно свидетельствует о том, что данные отражают присутствие реальных микробов, а не лабораторных загрязнений.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАТОГЕНЫ, ИНДУЦИРУЮЩИЕ ВАРБУРГ, МОГУТ СПОСОБСТВОВАТЬ ОБРАЗОВАНИЮ ГРАНУЛЕМ

В гранулемной ткани больных саркоидозом выявлен ряд персистирующих патогенов [33,122,123]. К ним относятся Rikettsia helvetica, Propionibacterium acnes и вызывающие Варбург патогены Borrelia burgdorferi и M. tb [67,124,125]. Основной особенностью инфекции M. tb является образование гранулем [126]. Было показано, что M. tb индуцирует образование гранулем в инфицированных клетках макрофагов легких с помощью эффекта Варбурга и с помощью жирных кислот, полученных из триацилглицерина хозяина [51]. Инфицированные макрофаги приобретают фенотип пенистых клеток, характеризующийся накоплением липидных капель [127]. На самом деле большое количество генов (250 генов), экспрессируемых M. tb, вовлечено в липидный обмен [128]. M. tb также запускает генерацию АФК макрофагом хозяина [129].

M. tb и другие микобактерии могут выживать и персистировать десятилетиями в спящей стадии внутри гранулемы [130-132]. Это говорит о том, что микобактерии могут способствовать развитию саркоидоза. Действительно, связь между микобактериальной инфекцией и саркоидозом была предложена десятилетия назад, поскольку различение саркоидоза и туберкулеза в клинических условиях может быть сложным [133]. Латентная реактивация туберкулеза также часто встречается у пациентов с саркоидозом, которым вводят кортикостероиды для уменьшения воспаления легких. ДНК микобактерий была идентифицирована в образцах тканей, полученных от больных саркоидозом [32,33,134–136]. Например, Rotsinger et al. обнаружили микобактериальную ДНК в 33 из 39 образцов саркоидоза с помощью количественной ПЦР в реальном времени по сравнению с 2 из 30 контрольных образцов заболевших [137]. Двадцать из 39 образцов были дополнительно положительны на три или более генов микобактерий, по сравнению с 1 из 30 контрольных образцов. Молекулярный анализ гранулем, полученных от больных саркоидозом США, выявил наличие нуклеиновых кислот супероксиддисмутазы фактора вирулентности микобактерий в 70% образцов саркоидоза по сравнению с 12% в контроле [138].

Однако другие исследования не выявили микобактерий в легких или других тканях пациентов с этим заболеванием. Это говорит о том, что могут потребоваться новые методики для лучшей идентификации микобактерий в латентном состоянии. Активность микобактерий и родственных патогенов, таких как Borrelia burgdorferi при саркоидозе, также должна все больше изучаться совместно с активностью других патогенов или патобионтов, способных персистировать в тканях человека и в микробиоме легких, поскольку образование биопленок с участием нескольких организмов может способствовать общей персистенции патогена [139].

ПАТОГЕНЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМОЙ, МОГУТ ВЛИЯТЬ НА МЕТАБОЛИЗМ МОЗГА

Воспалительные процессы при ряде неврологических состояний также связаны с активностью внутриклеточных патогенов, способных персистировать в мозговой ткани. Хотя еще несколько лет назад такая возможность казалась надуманной, стерильность мозга, особенно в условиях воспаления и хронических заболеваний, все чаще ставится под сомнение. Здоровый гематоэнцефалический барьер проницаем в околожелудочковых органах и может становиться все более проницаемым в условиях воспаления. Активный транспорт макрофагов с периферии в мозг может дополнительно позволить внутриклеточным патогенам проникать в паренхиму мозга подобно троянскому коню [140,141].

Несколько недавно открытых путей могут также позволить патогенам обойти гематоэнцефалический барьер и проникнуть в ткани центральной нервной системы (ЦНС). Da Mesquita et al. показано, что наружные мозговые оболочки содержат ранее не обнаруженную лимфатическую систему, соединенную с шейными лимфатическими узлами. Эти сосуды потенциально способны обеспечить инфицированным иммунным клеткам прямой доступ к мозговой ткани [142,143].

Хериссон и др. также недавно были выявлены микроскопические каналы, соединяющие костный мозг черепа с подкладкой головного мозга [144]. В условиях воспаления эти каналы транспортируют нейтрофилы и, возможно, связанные с ними патогены непосредственно из костного мозга в ЦНС.

Роберт Мойр и его команда опубликовали серию работ, показывающих, что бета—амилоид — “бляшка”, которая накапливается в мозге при болезни Альцгеймера, может формироваться как часть врожденного иммунного ответа на патогены, способные сохраняться в мозговой ткани [145]. В одной работе команда продемонстрировала, что бета-олигомеры амилоида связывают поверхностные гликопротеины герпесвируса. Это ускорило отложение бета-амилоида и привело к защитной вирусной активности захвата в моделях инфекции 5XFAD мыши и 3D культуры нейронных клеток человека против нейротропного вируса герпеса человека 6A, Вируса герпеса человека 6B и Вируса герпеса человека 1 (ВПГ-1) [146]. В аналогичном исследовании были показаны другие патогены, способные стимулировать образование бета-амилоида аналогичным образом, включая Salmonella typhimurium и Candida albicans [147].

Действительно, нейровоспаление при болезни Альцгеймера все больше связывается с активностью патогенов, способных к инвазии в центральную нервную систему, многие из которых способствуют внутриклеточной персистенции [148,149]. Например, P. gingivalis, доминирующий патоген хронического пародонтита, был идентифицирован при аутопсии мозга, полученного от пациентов с болезнью Альцгеймера [150]. Токсические протеазы, созданные P. gingivalis, называемые gingipains, также были идентифицированы в мозге, причем их уровни коррелировали с тау-и убиквитиновой патологией. Дальнейшие эксперименты показали, что оральная инфекция П. гингивалис у мышей приводил к колонизации мозга и увеличению продукции Аβ1-42, компонента амилоидных бляшек. Интересно, что в отдельных исследованиях было показано, что P. gingivalis способен стимулировать канцерогенез полости рта, частично путем дисрегуляции метаболизма жирных кислот в клетках хозяина [151].

Нейротрофические патогены также были связаны с развитием болезни Паркинсона, миалгического энцефаломиелита (ME/CFS) [152,153], рассеянного склероза [154], шизофрении и даже эпилепсии [155]. Например, Дурмашкин и др. использовали как просвечивающую электронную микроскопию, так и иммуногистохимию для изучения аутопсийных образцов мозга, полученных от пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона [156]. Они идентифицировали вирусоподобные частицы и энтеровирусные антигены в нейронах ствола мозга Паркинсона (рис. 5).

Ряд исследовательских групп в настоящее время связывают паразита Toxoplasma gondii (T. gondii) с развитием шизофрении, болезни Альцгеймера, эпилепсии и рака [157]. T. gondii, способный заражать практически любой тип клеток млекопитающих, может дифференцироваться в латентную форму, которая устанавливает персистирующую инфекцию в мозге и мышечной ткани. Waldman et al. установлено, что нарушение только одного гена T. gondii, экспрессирующего белок BFD1, способствует хронической персистенции патогена в ЦНС [158]. Ряд исследований свидетельствуют о том, что Т. gondii перепрограммирует метаболизм клеток-хозяев Варбург-подобным образом при заражении [159,160]. Например, острая инфекция T. gondii приводит к модификации экспрессии белка хозяина в ключевых метаболических путях, включая гликолиз, метаболизм липидов и стеролов, апоптоз и экспрессию структурного белка [161].

Большинство неврологических состояний также связаны с активацией глии, врожденных иммунных клеток центральной нервной системы, которые включают микроглию, астроциты и олигодендроциты [162]. Микроглия, резидентные макрофагальные клетки мозга, с возрастом может постепенно активироваться и дисфункционально функционировать [163-165]. Многие из патогенов, выявленных до сих пор при аутопсии мозга пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, локализованы внутри микроглии. Например, в исследовании ВИЧ-аутопсии мозга, Branton et al. идентифицирована бактериальная рРНК в клетках микроглии белого вещества методом гибридизации in situ [155]. Иммунореактивность бактериальных пептидогликанов также была локализована преимущественно внутри микроглии анализируемого мозга. HHV-6, который недавно был идентифицирован при аутопсии мозга больных болезнью Альцгеймера [149], также проявляет тропизм к клеткам микроглии, причем астроциты также служат важным резервуаром для вируса в латентном состоянии [166].

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАТОГЕНЫ МОГУТ СПОСОБСТВОВАТЬ ГИПОКСИИ В ТКАНЕВОЙ СРЕДЕ

Гипоксия, или низкая перфузия кислорода в ткани, связана с рядом патологических состояний, включая быстрый рост раковых клеток. Гипоксия в опухолевой среде регулируется в первую очередь HIF-1α. Многие исследования свидетельствуют о сильной корреляции между повышенным уровнем HIF-1 и метастазированием опухоли, ангиогенезом и плохим прогнозом пациентов [167,168]. Фактически, благодаря своей регуляции более чем 100 нижестоящих генов активация HIF-1 занимает центральное место в способности опухолевых клеток управлять сдвигами в уровнях кислорода [167,169].

Было также показано, что гипоксические зоны присутствуют в атеросклеротических поражениях человека [170]. HIF-1 играет ключевую роль в развитии атеросклероза, инициируя и стимулируя образование пенистых клеток, апоптоз, дисфункцию эндотелиальных клеток [171]. Это увеличивает ангиогенез и способствует общей воспалительной среде. Действительно, на мышиных моделях было показано, что поглощение ФДГ макрофагами в атеросклеротических бляшках локализуется совместно с гипоксией и экспрессией HIF-α [36]. Общая провоспалительная атмосфера в артериальной бляшке может дополнительно стимулировать гипоксию. Например, NF-kB регулирует экспрессию HIF-1α. Это приводит к повышенной экспрессии GLUT1, который усиливает поглощение глюкозы макрофагами для удовлетворения растущего клеточного спроса [36]. Активированные макрофаги, поглощающие большое количество глюкозы, начинают выделять высокий уровень провоспалительных цитокинов, что еще больше усиливает воспалительную среду.

При саркоидозе Talreja et al. установлено, что CD14+ моноциты демонстрируют обогащение метаболических и HIF-путей [16]. При саркоидозе моноциты и макрофаги также имели более высокие уровни белка изоформ HIF-1β и HIF-α и их транскрипционного коактиватора р300, наряду с GLUT-1. HIF-1α также был повышен во внутренней части саркоидозных гранулематозных тканей легких.

Многие вирусные, бактериальные и простейшие внутриклеточные патогены прямо или косвенно повышают стабильность и активность HIF-1α с помощью различных механизмов [50,172,173]. Например, экспрессия HIF-α и транскрипционная активность могут быть индуцированы немитохондриальными АФК в эпителиальных клетках желудка, инфицированных бактериями H. pylori [174]. В органоидной модели мозга было обнаружено, что вирус SARS-CoV-2 способен инфицировать нейроны, где он индуцирует локальную гипоксическую среду в нервных тканях, измеряемую с помощью окрашивания на повышенный HIF-1α [175]. И наоборот, гипоксическая среда может способствовать внутриклеточной активности патогена и выживанию. Например, гипоксия может индуцировать реактивацию ВЭБ, когда HIF-1α связывается с первичным латентно-литическим переключающим геном ВЭБ BZLF1 [176].

ИНФЕКЦИЯ С НИЗКОЙ БИОМАССОЙ МОЖЕТ РАСПРОСТРАНЯТЬСЯ В ПРЯМОЙ ВАРБУРГСКОЙ СРЕДЕ

Клетки с Варбург-подобным метаболизмом при раке, атеросклерозе и саркоидозе часто продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, активные формы кислорода (АФК) и другие внутриклеточные медиаторы [177, 178]. Повышенный HIF-1, характерный для метаболизма Варбурга, способствует транскрипции провоспалительного цитокина IL-1β [72], и есть даже некоторые доказательства того, что гликолиз специфически необходим для выработки эффекторных цитокинов [179].

Поскольку АФК и секреция провоспалительных цитокинов также являются признаками защиты инфицированных клеток, их продукция клетками в Варбург-подобном состоянии может в некоторых случаях также свидетельствовать об инфекции. АФК вырабатываются как часть клеточной защиты от патогенов, причем такие соединения, как пероксиды, продуцируемые фагоцитами хозяина, оказывают антимикробное действие против широкого спектра патогенов [86, 180]. Цитокины также являются регуляторами иммунного ответа на инфекцию, причем некоторые цитокин-индуцибельные белки способны непосредственно атаковать патогены [181].

Однако АФК-это многогранные соединения, которые также участвуют в передаче сигналов клетками. Кроме того, цитокины функционируют как паракринные сигнальные молекулы, которые активируют близлежащие клетки и, таким образом, способствуют местному воспалению [162]. Отсюда следует, что если определенные клетки с Варбург-подобным метаболизмом инфицированы и секретируют АФК и цитокины, то такая сигнализация привлечет здоровые иммунные клетки к пораженным участкам тела. Чтобы активировать инфекцию и реагировать на нее, клетки дополнительно адаптируют фенотип Варбурга, поскольку метаболизм Варбурга приводит к существенному увеличению производства АТФ, необходимого для поддержки врожденного иммунного ответа на инфекционное оскорбление и повреждение тканей. Это усиливает фагоцитоз и дополнительно поддерживает быструю выработку воспалительных цитокинов. Таким образом, устойчивый метаболизм Варбурга в ткани может частично отражать непрерывную активацию иммунных клеток, рекрутированных к инфекции с относительно низкой биомассой. Другими словами, сигнальные молекулы, высвобождаемые относительно небольшим числом инфицированных клеток, способны вызывать активацию соседних неинфицированных клеток, вызывая прямой каскад Варбург-подобного метаболизма.

ДИСРЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ РАКЕ И СВЯЗАННЫХ С НИМ СОСТОЯНИЯХ

Дисрегуляция липидного обмена также является отличительной чертой раковых клеток, которые требуют быстрого и постоянного снабжения жирными кислотами и липидами для создания биомембран и поддержания роста [182,183]. Жирные кислоты приобретаются раковыми клетками как эндогенным синтезом, так и экзогенным поглощением. Они быстро включаются в клеточные триглицериды, которые образуют внутриклеточные липидные капли [184]. Пенные клетки макрофагов также характеризуются аберрантным накоплением цитоплазматических липидных капель, и изменения липидного обмена играют определенную роль в образовании саркоидов [185]. Например, у больных саркоидозом в капиллярных эндотелиальных клетках дыхательных путей наблюдалась тесная связь между митохондриями и липидными каплями [186].

В 1907 году Алоис Альцгеймер сообщил, что “многие глиальные клетки показывают жировые мешочки” в вскрытом мозге пациента с болезнью Альцгеймера [187]. Более века спустя Маршаллингер и др. выявили “поразительное накопление” липидных капель в микроглии в стареющем мозге человека и мыши [163]. Команда этих клеток липидные капли-накопление микроглии (лам). Эти микроглии LAM, которые, по мнению команды, находились в дисфункциональном “загрунтованном” состоянии, были дефектными в фагоцитозе и генерировали повышенные уровни АФК. ЛАМ секретировал провоспалительные цитокины, демонстрировал избыточное высвобождение цитокинов при иммунном вызове и продуцировал высокие уровни провоспалительных цитокинов даже в условиях покоя. Микроглия в этом состоянии составляет более 50% всех резидентных микроглий в пожилом гиппокампе. Дальнейшее исследование выявило измененное метаболическое состояние в микроглии LAM. Анализ РНК-Seq богатой липидными каплями микроглии у GRN-/− мышей и молодых мышей, обработанных LPS, показал значительное обогащение путей, связанных с клеточным метаболизмом, включая бета− окисление жирных кислот и цикл TCA.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПАТОГЕНЫ МОГУТ МОДУЛИРОВАТЬ ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН КЛЕТОК ХОЗЯИНА

Многие персистирующие патогены нарушают липидный метаболизм клеток-хозяев, чтобы лучше выжить, что еще больше подтверждает возможность заражения некоторых раковых клеток, пенистых клеток или клеток, накапливающих липидные капли. На самом деле способность многих патогенов, индуцирующих Варбург, перенаправлять гликолитический путь клетки-хозяина в сторону кетонового тела и синтеза липидов особенно выгодна для поддержания их внутриклеточной ниши [188]. Например, когда M. tb индуцирует Варбург-подобное состояние в макрофагах хозяина, гликолитические промежуточные продукты направляются на синтез крупных липидных капель, которые питают патоген в виде питательных жирных кислот [127]. Эта повышенная продукция липидов объясняет классический «пенистый фенотип» макрофагов, инфицированных M. tb [2]. Было также показано, что некоторые опухолеассоциированные вирусы индуцируют образование липидных капель в инфицированных клетках. Например, в эндотелиальных клетках инфекция KSHV изменяет липидный обмен клеток-хозяев, индуцируя образование внутриклеточных липидных капель путем усиления регуляции биосинтеза липидов, биосинтеза пероксисом и связанных с ними белков, участвующих в метаболизме очень длинноцепочечных жирных кислот [189].

Одним из механизмов, с помощью которого патогены влияют на липидный обмен хозяина, является передача сигналов через рецептор пролифератора пероксисом гамма (PPAR-γ). PPAR-γ является основным регулятором липидного гомеостаза, который контролирует поглощение, хранение и липогенез жирных кислот [190]. Было показано, что ряд патогенов способен изменять экспрессию PPAR-γ [191]. Например, микобактериальная инфекция макрофагов индуцирует экспрессию и активацию PPAR-γ, который модулирует метаболизм клеток хозяина в направлении образования липидных капель и уменьшает провоспалительный иммунный ответ, способствующий выживанию бактерий [192]. ЦМВ-инфекция также увеличивает поток углерода от глюкозы к синтезу липидов [193]. Используя анализы активации репортерных генов и конфокальную микроскопию в присутствии специфического антагониста, Rauwel et al. показано, что ЦМВ-инфекция индуцирует транскрипционную активность PPARy в инфицированных клетках [194]. Они также продемонстрировали, что антагонист PPARy резко ухудшает выработку вируса ЦМВ.

Помимо того, что они служат источником энергии для некоторых бактерий, липидные капли функционируют как места сборки, репликации и почкования вирусов [188,195]. Многие вирусные и паразитарные внутриклеточные патогены специально используют липидные капли хозяина в течение своего жизненного цикла, а некоторые вирусы используют липидные капли в качестве платформы для сборки. Например, белок вирусного капсида в инфицированных вирусом денге клетках накапливается на поверхности липидных капель, а фармакологическое ингибирование образования липидных капель значительно снижает репликацию вируса денге [196]. Ротавирусы образуются в вакуолях эндоплазматического ретикулума, тесно связанных с цитоплазматическими телами включения, называемыми вироплазмами. Эти виропламы расположены близко к липидным каплям и служат местами репликации ротавируса [188]. Сборка HCV может также происходить на мембранах эндоплазматического ретикулума, связанных с липидными каплями, причем Roingeard et al. демонстрируют, что структурные белки HCV самособираются в HCV‐подобные частицы, которые распускаются на мембранах эндоплазматического ретикулума, тесно связанных с липидными каплями (рис. 6).

Действительно, было показано, что большинство хорошо изученных внутриклеточных вирусов оптимально сохраняются в среде с высоким содержанием внутриклеточных липидов. Ян и др. даже установлено, что коронавириды специфически модулируют липидный профиль инфицированных клеток Huh7 для достижения оптимальной вирусной репликации [197]. Было также показано, что внутриклеточные простейшие, такие как T. gondii и Trypanosoma cruzi, индуцируют накопление крупных липидных капель в инфицированных макрофагах [188]. Генетика и визуализация жирных кислот показывают, что Т. gondii запускает липофагию липидных капель хозяина для обеспечения клеточных жирных кислот, необходимых для его пролиферации [88].

Некоторые патогены, способные заражать нейроны и микроглию, требуют образования липидных капель для размножения. К ним относятся энтеровирусы [198], которые были идентифицированы в центральной нервной системе пациентов с такими состояниями, как болезнь Паркинсона, ALS и ME/CFS [199]. Энтеровирусы, такие как коксаки, полиовирусы, энтеровирусы А71 и D68, глубоко манипулируют клеточным метаболизмом, причем образование липидных капель играет центральную роль в жизненном цикле энтеровируса [200]. Эти вирусы рекрутируют липидные капли для поддержки синтеза липидов, необходимых для их репликации структурного развития органелл [200].

ВАРИАНТЫ ЛИПИДНЫХ ГЕНОВ И СВЯЗАННЫЕ С ВАРБУРГОМ СОСТОЯНИЯ

Генетические варианты, влияющие на липидный обмен, часто встречаются у больных раком, атеросклерозом и другими состояниями, характеризующимися варбургским метаболизмом или связанными с ним патологическими метаболическими состояниями. Например, одним из предполагаемых прогностических маркеров колоректального рака II стадии является сверхэкспрессия генов SCD, AGPAT1, ACSL1 и ABCA1, связанных с липидным обменом [201]. Субклинические и клинические сердечно-сосудистые исходы также могут быть предсказаны комбинацией общих генетических вариантов, связанных с уровнем липидов [202,203].

Генетический вариант аполипопротеина е4 (АпоЭ4) ассоциирован с реактивной микроглией и повышенным риском развития болезни Альцгеймера [204]. В ряде исследований также было установлено, что носители АПОЭ4 имеют повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а в некоторых случаях и от диабета [205]. апоЕ, которое в первую очередь экспрессируется астроцитами и микроглией, является липопротеином, который в норме облегчает транспорт липидов между клетками [206]. Некоторые клетки, экспрессирующие АпоЭ4, демонстрируют дисрегуляцию липидного обмена, характеризующуюся повышенной внутриклеточной секрецией холестерина и сниженной способностью экспортировать такой холестерин [207]. Холестерин и жирные кислоты, которые накапливаются внутри клеток, экспрессирующих АпоЭ4, могут, следовательно, служить питательными и/или реплицирующими субстратами для внутриклеточных патогенов.

Это говорит о том, что ApoE4 и связанные с ним варианты генов, предрасполагающие к нарушению липидного обмена, могут частично повышать риск заболевания болезнью Альцгеймера и связанными с ней состояниями, способствуя метаболическому состоянию клеток-хозяев, способствующему увеличению внутриклеточной выживаемости патогенов, пролиферации и латентности. На самом деле, Линардс и др. установлено, что среди носителей АпоЭ4 субъекты, которые были IgM-позитивны или имели повышенный уровень IgG по отношению к ВПГ-1, имели повышенный риск развития болезни Альцгеймера [208]. Значимой связи был найден в ApoE4-отрицательных субъектов. Другое исследование показало, что ВИЧ-инфицированные субъекты с вариантами ApoE4 имели избыточную деменцию и периферическую невропатию [209].

МЕТАБОЛИЗМ ВАРБУРГА И ВЫЗВАННАЯ КЕТОГЕННОЙ ДИЕТОЙ РЕМИССИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Патологический метаболизм Варбурга может быть терапевтической мишенью. Например, кетогенная диета-это диета с высоким содержанием жиров/низким содержанием углеводов/достаточным содержанием белка, которая нацелена на эффект Варбурга [210]. Пациенты на диете метаболизируют кетоны, в отличие от глюкозы, в качестве основного источника топлива. Это ограничивает способность пораженных клеток быстро импортировать глюкозу таким образом, что способствует патологическому, пролиферативному состоянию Варбурга. Все большее число исследований показывают, что кетогенная диета может оказывать противоопухолевое действие [211]. Например, у мышей Аминзаде-Гохари и др. изучали противоопухолевое действие кетогенной диеты в сочетании с низкодозированной химиотерапией или без нее на нейробластому [212]. Они обнаружили, что рост ксенотрансплантатов нейробластомы значительно снижается при кетогенной диете.

Кетогенная диета также используется с 1920-х годов в качестве терапии резистентной к лечению эпилепсии, причем некоторые исследования показывают, что более 50% пациентов испытывают значительное снижение частоты приступов [213]. Палмер и др. недавно были описаны два случая ремиссии шизофрении у пациентов, употреблявших кетогенную диету, оба из которых оставались свободными от психотических симптомов и прекратили прием всех антипсихотических препаратов во время диеты [214]. Было также показано, что кетогенная диета способна улучшить симптомы у пациентов с целым рядом других состояний, таких как диабет 2 типа, аутизм и депрессия [215]. Кратковременное применение кетогенной диеты даже улучшило показатели риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в крови [216]. Другое исследование показало, что длительное употребление кетогенной диеты значительно снижает массу тела и индекс массы тела пациентов с ожирением [217]. У тех же пациентов диета дополнительно приводила к снижению уровня триглицеридов, холестерина ЛПНП и глюкозы в крови, наряду с повышением уровня холестерина ЛПВП, не вызывая каких-либо существенных побочных эффектов. Однако важно отметить, что улучшение симптомов на кетогенной диете обычно не является постоянным, и симптомы возвращаются, если пациент возобновляет потребление глюкозы и углеводов.

Способность кетогенной диеты контролировать симптомы у пациентов с различными воспалительными состояниями подчеркивает пагубную природу патологического состояния Варбурга. Кетогенная диета может обуздать симптомы рака, эпилепсии и связанных с ними состояний, просто не позволяя стерильным клеткам адаптироваться к варбургскому метаболизму. Однако также возможно, что кетогенная диета препятствует внутриклеточным вирусам, бактериям и паразитам захватывать клеточный метаболизм Варбургским способом, который способствует их собственному выживанию и потребностям репликации. Внутриклеточные вирусы, которым требуется метаболическая среда, подобная Варбургской клетке-хозяину, чтобы реплицировать и производить вироны, были бы особенно расстроены снижением клеточного поглощения глюкозы, вызванного кетогенной диетой. Кетогенная диета может впоследствии предотвратить успешную пролиферацию внутриклеточных патогенов у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием или даже при остром вирусном заболевании. Например, Goldberg et al. заразили мышей вирусом гриппа и обнаружили, что мыши, получавшие кетогенную диету, имели более высокую выживаемость, чем мыши, получавшие нормальную диету с высоким содержанием углеводов [218].

ОБСУЖДЕНИЕ И БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Эффект Варбурга относится к метаболическому состоянию, в котором клетки преимущественно используют аэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование для генерации АТФ и макромолекул. В то время как измененное метаболическое состояние позволяет более быстро вырабатывать АТФ, оно значительно менее метаболически эффективно в целом, поскольку на молекулу глюкозы вырабатывается только 2 АТФ (в отличие от номинальных 36 АТФ, вырабатываемых через OXPHOS). Это изменение метаболизма Варбурга приводит к увеличению клеточного поглощения глюкозы и увеличению клеточного выхода лактата, даже в присутствии достаточного количества кислорода. Почти все клетки млекопитающих эволюционировали, чтобы войти в варбургское состояние, чтобы производить быстрые всплески АТФ, которые питают жизненно важные процессы, такие как фагоцитоз и клеточная репликация, и деление. Однако, по-видимому, Варбург-подобное состояние, необходимое для таких процессов, как правило, является временным, и здоровые клетки часто возвращаются к метаболизму, не связанному с Варбургом, в нормальных условиях покоя.

Ряд хронических заболеваний, включая рак, атеросклероз и саркоидоз, характеризуются клетками-хозяевами в постоянном патологическом состоянии, подобном Варбургу. Коллективная активность таких клеток в значительной степени вредна для хозяина, а быстрая выработка АТФ используется для запуска целого ряда патологических процессов, включая пролиферацию опухоли и чрезмерное накопление внутриклеточных липидных капель. В то время как клетки-хозяева теоретически могли бы войти в это патологическое состояние, подобное Варбургу, эволюция диктует, что признак, столь пагубный для выживания хозяина, был бы удален из популяции. Напротив, частота почти всех хронических воспалительных заболеваний, связанных с патологическим Варбург-подобным метаболическим состоянием, остается неизменной или находится на подъеме.

Одним из объяснений того, почему некоторые клетки-хозяева входят в Варбург-подобное состояние при раке, атеросклерозе и связанных с ними воспалительных состояниях, является то, что они “подталкиваются” к Варбург-подобному метаболизму под воздействием внешней среды. Действительно, большинство хорошо изученных человеческих вирусных, бактериальных и простейших внутриклеточных патогенов индуцируют Варбург-подобное или измененное метаболическое состояние при инфекции. Эти патогены захватывают клеточный метаболизм хозяина, чтобы перенаправить гликолиз и промежуточные продукты митохондриального цикла ТСА на биосинтез липидных капель, жирных кислот, аминокислот и нуклеотидов, необходимых для их собственных потребностей в питании и выживании. Следовательно, гликолиз является предпочтительным метаболизмом хозяина для большинства облигатных внутриклеточных бактерий, а внутриклеточные вирусы буквально требуют, чтобы инфицированные клетки входили в Варбург-подобное/измененное метаболическое состояние, чтобы успешно создавать новые вироны и реплицироваться. Поскольку органеллы, такие как митохондрии и некоторые липиды, участвуют в иммунном ответе хозяина, метаболические изменения в инфицированных клетках также могут быть результатом защитных стратегий хозяина по борьбе с инфицирующим патогеном.

В настоящее время было показано, что ряд типов опухолей содержат обширные бактериальные микробиомы, содержащие внутриклеточные патогены, способные модулировать метаболизм клеток-хозяев. Внутриклеточные вирусы, которые индуцируют Варбург-подобный метаболизм при заражении клеток хозяина, такие как вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус и Вирус папилломы человека, дополнительно идентифицируются в широком диапазоне типов опухолей, ранее считавшихся стерильными. Вызывающие Варбург патогены, такие как хламидийная пневмония и микобактерии туберкулеза, также были идентифицированы внутри макрофагальных пенистых клеток в атеросклеротических бляшках и в образцах гранулемной ткани, полученных от пациентов с саркоидозом (соответственно).

Неврологические или нейровоспалительные состояния, такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера и ME/CFS, также характеризуются измененным мозговым метаболизмом. Воспаление и активация микроглии в таких условиях все больше связываются с активностью бактериальных, вирусных и простейших внутриклеточных патогенов, способных персистировать в мозговой ткани, особенно в условиях дисбаланса и иммуносупрессии. Например, П. gingivalis, бактериальный патоген, который может способствовать канцерогенезу полости рта путем дисрегуляции метаболизма жирных кислот в клетках хозяина, был недавно идентифицирован в мозге, вскрытом при болезни Альцгеймера (наряду с токсичными белками гингипаина, которые он экспрессирует).

Это убедительно подтверждает возможность того, что некоторые клетки-хозяева в устойчивом патологическом состоянии, подобном Варбургу, могут быть инфицированы внутриклеточными патогенами. Действительно, клетки с патологическим Варбург-подобным метаболизмом, такие как раковые клетки, эндотелиальные клетки в артериальной бляшке и альвеолярные макрофаги в гранулеме, часто демонстрируют дополнительные признаки клеточной защиты от инфекции, включая генерацию АФК и секрецию провоспалительных цитокинов. Секреция этих соединений может дополнительно рекрутировать и активировать неинфицированные клетки в провоспалительное состояние, которое еще больше стимулирует и поддерживает общий процесс заболевания. Другими словами, патологический метаболизм Варбурга в ткани может частично отражать непрерывную активацию иммунных клеток, рекрутированных к инфекции с низкой биомассой.

При таких обстоятельствах наблюдение Варбург-подобного метаболизма и воспаления в клетках типа хозяина может быть использовано для рационализации анализа таких клеток на наличие внутриклеточных патогенов. Например, гладкомышечные клетки легочной артерии у пациентов с легочной гипертензией обладают варбургским метаболизмом [219]. Могут ли, по крайней мере, некоторые из гладкомышечных клеток артерий у пациентов с этим заболеванием быть инфицированы или затронуты продуктами либо уже известных патогенов, модулирующих метаболизм клеток-хозяев, либо патогенов, которые еще предстоит изучить в таком качестве?

Перспектива того, что клетки в патологическом состоянии, подобном Варбургу, могут быть инфицированы, открывает новые возможности для исследования возможных методов лечения рака и других состояний, связанных с измененным клеточным метаболизмом. Уже сейчас некоторые пациенты с раком, атеросклерозом, эпилепсией и связанными с ними хроническими заболеваниями сообщают об улучшении симптомов или даже ремиссии симптомов от употребления кетогенной диеты с высоким содержанием жиров/низким содержанием сахара, которая снижает способность клеток-хозяев поглощать глюкозу и поддерживать состояние, подобное Варбургу. Это говорит о том, что селективные метаболические ингибиторы, предназначенные для лишения патогенов ключевых питательных субстратов и субстратов на основе репликации, кооптированных из промежуточных продуктов гликолиза клеток-хозяев/ТКА, или методы лечения, которые в первую очередь предотвращают индуцирование патогенами Варбург-подобного состояния в клетках-хозяевах, могут дополнительно принести пользу пациентам с такими состояниями.

Чтобы наилучшим образом поддержать эти трансляционные возможности, будущие исследования должны дополнительно прояснить точные молекулярные механизмы, с помощью которых конкретные внутриклеточные патогены и их белки и метаболиты модулируют метаболическую сигнализацию клетки-хозяина. Толчок к проведению таких исследований на животных моделях, которые лучше всего коррелируют с окружающей средой человека in vivo, оправдан. Когда это возможно, использование первичных клеток-хозяев и живых, внутриклеточных бактерий, вирусов и простейших патогенов в биологически приемлемых концентрациях также является оптимальным. Кроме того, большинство исследований по захвату патогенами метаболизма клеток-хозяев было проведено во время острой инфекции. Однако внутриклеточные патогены, способствующие развитию таких заболеваний, как рак, атеросклероз и саркоидоз, часто сохраняются в латентном или хроническом состоянии. Лучшее понимание того, как один и тот же патоген может по-разному влиять на метаболическое программирование клеток-хозяев во время острой и хронической инфекции, еще больше добавило бы к общему пониманию иммунометаболических изменений при хроническом воспалительном заболевании.

АВТОРСКИЕ ВКЛАДЫ
АП и МВ задумали и концептуализировали эту работу. AP и MV подготовили проект статьи и критически пересмотрели ее. Оба автора обсудили обзор литературы и внесли свой вклад в окончательную рукопись.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

ПОДТВЕРЖДЕНИЯ
Благодарен доктору Кловису Палмеру, доктору Лене Пернас, доктору Дугласу Келлу и доктору Уандеру Дрейку за проницательные комментарии к более раннему наброску рукописи. Спасибо Мэтту Лепажу, доктору Дарину Даути, доктору Лизе Шин и Крису Фобсу за поддержку и поддержку. Особая благодарность донорам Исследовательского фонда «ПолиБио».