Почему некоторые люди с заоблачным уровнем ЛПНП не болеют сердечными заболеваниями

Мы знаем, что это феномен. Даже самые стойкие сторонники ЛПНП и понижающие ApoB признают… У вас может быть высокий уровень ЛПНП и ApoB и вы можете быть совершенно здоровы. Например, цитируя липидолога Томаса Дэйспринга: «Есть люди с высоким уровнем ApoB, которые живут долгой и здоровой жизнью… Но я не знаю, что еще происходит в стенке их артерии». (Из: The Drive Podcast, Episide #334, ~57:40)

Итак, давайте рассмотрим одно из возможных объяснений, основанное вокруг следующего термина: «трансцитоз».

Я знаю, что «трансцитоз» звучит как секретный маневр в научно-фантастическом космическом сражении — «Инициируйте трансцитоз, капитан!«

Но на самом деле это просто то, как вещество пробирается мимо системы безопасности вашей артерии, или, скорее, является системой безопасности вашей артерии.

Трансцитоз — это просто

Артерии выстланы клетками, которые называются эндотелиальными клетками. Эндо- означает внутри, так как эти клетки находятся внутри трубки, из которой состоят ваши кровеносные сосуды. Коронарная бляшка растет, когда холестеринсодержащие частицы, в том числе частицы ЛПНП, проскальзывают через эндотелиальный барьер и начинают засеивать бляшку.

Но КАК холестеринсодержащие частицы проникают через эндотелиальный барьер? Это не похоже на то, что здоровый эндотелиальный барьер — это грубая куриная проволока. Он довольно плотно стянут.

Вот тут-то и вступает в игру «трансцитоз».

Трансцитоз — это процесс, при котором клетка — в данном случае эндотелиальные клетки, выстилающие артерии — всасывает что-то извне (в данном случае частицу ЛПНП, содержащую холестерин), пропускает это что-то через свою внутреннюю часть, а затем выходит с другой стороны.

В качестве аналогии, подумайте о стене вашей артерии как об эксклюзивном ночном клубе. Некоторые частицы машут в VIP-стиле. Другие застревают на улице. Но что, если ЛПНП не просто пассивно проскальзывает через дыру в стене, а на самом деле его сопровождает вышибала? То есть – более или менее – трансцитоз.

Ваше коронарное прозрение!

Теперь, учитывая эту перспективу, вы, возможно, только что установили связь или испытали коронарное прозрение!

Люди часто говорят о процессе образования бляшек таким образом, что чем больше холестеринсодержащих частиц в крови, тем больше их в конечном итоге попадает внутрь стенки артерии и задерживается там.

Позвольте мне прояснить, что идея о том, что большее количество холестеринсодержащих частиц в вашей крови автоматически означает больший приток этих частиц в стенки артерий (и большее количество ишемической болезни сердца) является ОГРОМНЫМ ПРЕДПОЛОЖЕНИЕМ и, вероятно, неверным или, по крайней мере, неполным.

Вместо этого трансцитоз является активным, регулируемым процессом, как хорошо описано в новой статье 2025 года в журнале «Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология» (ATVB).

Глубокое погружение в механизм

В этой новой статье описывается, как «трансцитоз через эндотелиальные клетки является доминирующим путем», по которому холестеринсодержащие частицы проникают через эндотелий, и отмечается, как это может объяснить «в настоящее время необъяснимые различия в восприимчивости к заболеваниям».

Теперь я хочу выделить некоторые интересные моменты, поднятые в этой статье о регуляции трансцитоза. (По мере чтения вы, возможно, захотите обратиться к приведенному ниже рисунку из статьи, в частности, к компонентам: LDLR, SR-B1 и ALK1 в верхнем правом углу.)

Рецептор ЛПНП: воспаление имеет значение

Во-первых, хотя можно подумать, что рецептор ЛПНП является ключом к процессу трансцитоза частиц ЛПНП через эндотелий в кровеносных сосудах сердца, это не так.

Рецепторы ЛПНП в эндотелии коронарных артерий могут способствовать трансцитозу, но особенно в воспалительной среде, когда они стимулируются воспалительной сигнальной молекулой, цитокином IL-1β.

Таким образом, рецептор ЛПНП может способствовать трансцитозу частиц ЛПНП, содержащих холестерин, в стенки кровеносных сосудов, особенно при сильном воспалении.

Это также говорит о том, что слабое воспаление снижает опосредованный рецептором ЛПНП трансцитоз в коронарном эндотелии и уменьшает образование бляшек.

SR-B1 и роль ЛПВП

Более важным рецептором в трансцитозе частиц ЛПНП является SR-B1. Причина, по которой это так интересно и важно, заключается в том, что наиболее известным лигандом или партнером по связыванию SR-B1 являются частицы ЛПВП, часто называемые частицами «хорошего холестерина». Это упрощение, но более высокий уровень холестерина ЛПВП, как правило, связан с метаболическим здоровьем.

Важно отметить, что исследования показывают, что ЛПВП может конкурировать с ЛПНП за SR-B1 и снижение трансцитоза частиц ЛПНП.

Таким образом, частицы ЛПВП могут действовать как вышибалы, предотвращая проскальзывание ЛПНП в клюшку, под которой я имею в виду мимо эндотелия в стенку артерии. И это может быть еще одним кардиопротекторным действием ЛПВП.

ALK1 и метаболические заболевания

Третий рецептор называется ALK1. Одним из регуляторов ALK1 является сигнальная молекула под названием BMP9.

А BMP9 снижает уровень ALK1, тем самым уменьшая трансцитоз частиц ЛПНП. Это означает, что более низкий уровень BMP9 вызовет больше трансцитоза ЛПНП и повысит восприимчивость к ишемической болезни сердца.

• Вопрос: А угадайте, при каких условиях БМП9 низкая?
• Ответ: Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.

У пациентов с метаболическим синдромом и резистентностью к инсулину уровень BMP9 снижается, что логично привести к большему трансцитозу ЛПНП и возможному прогрессированию коронарных бляшек.

Это может быть еще одним способом, которым резистентность к инсулину вызывает ишемическую болезнь сердца.

Механистическое резюме

Если сложить все это вместе, то у нас есть три ключевых рецептора, участвующих в трансцитозе: рецептор ЛПНП, SR-B1 и ALK1.

• Трансцитоз, опосредованный рецепторами ЛПНП, активируется воспалением.
• SR-B1-опосредованный трансцитоз ингибируется частицами ЛПВП, особенно более крупными частицами ЛПВП
• А ALK1-опосредованный трансцитоз ингибируется BMP9, который снижается за счет резистентности к инсулину.

В оставшейся части этого письма (для платных подписчиков) будет рассмотрено, как это связано с изучением людей с ОЧЕНЬ высоким уровнем холестерина, ЛПНП и ApoB на кетогенных диетах. Он также направит вас к дальнейшему контенту о сложностях сердечно-сосудистых заболеваний и даст вам тизер некоторых крупных предстоящих работ.

©Ник Норвиц