Влияние COVID-19 на мозг

Исследования аутопсии еще не нашли четких доказательств деструктивного вирусного вторжения в мозг пациентов, что подтолкнуло исследователей к рассмотрению альтернативных объяснений того, как SARS-CoV-2 вызывает неврологические симптомы.

Когда эпидемии и пандемии захлестывали человечество на протяжении веков, бдительные врачи заметили, что в дополнение к обычным, главным образом респираторным симптомам, болезни также вызывали неврологические симптомы. Один британский специалист по болезням горла заметил в конце 1800-х годов, что грипп, по-видимому, “бегает вверх и вниз по нервной клавиатуре, вызывая расстройство и боль в различных частях тела, что почти кажется злонамеренным капризом.”

Действительно, некоторые пациенты во время пандемии гриппа 1889-92 годов, как сообщается, страдали психозами, паранойей, колющими болями и повреждением нервов. Точно так же ученые связали пандемию гриппа 1918 года с паркинсонизмом, нервно-психическими расстройствами и широко совпадающей вспышкой “сонной болезни” — летаргического энцефалита, который часто приводил пациентов в состояние, похожее на кому. Хотя исследователи до сих пор спорят, связаны ли эти два заболевания причинно—следственной связью.

То, что SARS-CoV-2, виновник пандемии COVID-19, также связан с неврологическими симптомами, не совсем удивительно, учитывая некоторые доказательства того, что его близкие родственники, MERS-CoV и SARS-CoV-1, также были связаны с неврологическими симптомами. Но доля пациентов, у которых развиваются такие симптомы, и их растущее коллективное число поразили некоторых ученых. Когда в начале прошлого года появилась новость о том, что примерно у 36 процентов пациентов с COVID-19 в больницах Уханя развиваются нарушения сознания, судороги, сенсорные нарушения и другие неврологические симптомы, “это поразило меня”, — замечает Шибани Мукерджи, специалист по нейроинфекционным заболеваниям в Массачусетской больнице общего профиля.

Сейчас создаются целые клиники, специализирующиеся на подгруппах пациентов с неврологическими симптомами, в том числе одна в Лондоне, возглавляемая Патрицией Макнамарой, неврологом Национальной больницы неврологии и нейрохирургии. Она широко разделяет неврологические симптомы на две различные группы. Первый—описанный в нескольких отчетах в прошлом году—включает острые симптомы, часто поражающие госпитализированных пациентов с тяжелой болезнью. Они могут проявляться как спутанное, бредовое состояние, известное как энцефалопатия, или как инсульт, повреждение периферических нервов или энцефалит, воспаление мозга. Вторая группа представляет собой долгосрочные симптомы, обычно следующие за более легкими инфекциями, начиная от головных болей, усталости, ощущения онемения или покалывания и когнитивных трудностей до эпизодических припадков и воспаления сердца, говорит Макнамара. “Люди, которых я видел до сих пор [в этой группе], — это люди, которые медленно улучшаются, но это, безусловно, очень медленное улучшение.”

По мере роста этой когорты растут и глобальные усилия по изучению того, как SARS-CoV-2 вызывает такие симптомы. Картина до сих пор остается несколько загадочной. Исследования вскрытия—которые были ограничены—обнаружили явные признаки повреждения в десятках мозгов пациентов с COVID-19. Хотя следы вируса были обнаружены в некоторых образцах мозга, во многих случаях его нигде не нашли. В то время как вопрос о том, заражает ли SARS-CoV-2 непосредственно мозг, остается нерешенным, исследователи изучают другие механизмы, с помощью которых он может воздействовать на человеческий мозг.

“Я думаю, что все мы, вероятно … согласились бы с тем, что нет подавляющей инфекции мозга”, — отмечает Авиндра Натх, нейровиролог из Национального института неврологических расстройств и инсульта. — «Если и есть, то очень, очень мизерная сумма. Это не может объяснить патологию, которую мы видим. Это должно быть нечто большее.”

Заражает ли SARS-CoV-2 человеческий мозг?

В начале пандемии некоторые исследователи опасались, что SARS-CoV-2 может получить доступ к мозгу и представлять собой “нейротропный” вирус, говорит Макнамара. Это дало бы очевидную гипотезу для некоторых наблюдаемых неврологических симптомов, а также поставило бы сложные вопросы о том, как терапевтически воздействовать на патологические процессы в мозге. И в конце концов, генетический материал SARS-CoV-1 и MERS-CoV был обнаружен в человеческом мозге, и даже белки коронавируса, вызывающие простуду. «Любопытно, учитывая, что они редко приводят к неврологическим симптомам и часто встречаются в мозгах на вскрытии», — добавляет Хелена Радбрух, невропатолог из берлинской больницы Шарите.

Однако первые вскрытия мозга пациентов с COVID-19 не обнаружили большого количества РНК SARS-CoV-2, не говоря уже о вирусном белке. В сентябрьском исследовании 18 пациентов с неврологическими симптомами COVID-19, умерших в больницах в апреле прошлого года, Мукерджи и ее коллеги обнаружили очень низкий уровень РНК—источник которой остается загадкой—только мозгах пяти пациентов и не было обнаружено никаких признаков вирусного белка. «Поскольку низкая концентрация РНК кажется несоразмерной глубоким симптомам, который испытывают люди», — говорит она, — «я была бы крайне удивлена, если бы большинство случаев, когда у людей возникают неврологические симптомы, были вызваны прямой вирусной инвазией.”

В более позднем посмертном анализе 18 пациентов, опубликованном в New England Journal of Medicine, Нат и его коллеги не смогли найти никаких доказательств наличия вируса в мозге. Однако более раннее исследование, проведенное исследователями из Германии, сообщило о вирусном белке в черепных нервах и изолированных клетках ствола мозга у 21 из 40 пациентов, обследованных посмертно. Вирусный белок, который каким-то образом достиг центральной нервной системы, обычно вызывает иммунный ответ, отмечает Мукерджи, но его присутствие в немецком исследовании не коррелировало с тяжестью нервного воспаления, которое наблюдала команда.

Независимо от того, что вирусный белок делает внутри мозга, Радбрух и ее коллеги утверждают, что он действительно находит свой путь туда. В исследовании вскрытия, опубликованном в ноябре в Nature Neuroscience, они предполагают, что вирус мог попасть в ствол мозга через нос. Основываясь на детальном анализе аутопсий 33 пациентов с COVID-19, они обнаружили интактные частицы коронавируса в поддерживающих клетках обонятельной слизистой оболочки носа, а также свидетельства активной репликации в ткани. Возможно, вирусная репликация разрушает эти клетки и/или вызывает воспаление, что может помочь объяснить частую потерю вкуса и запаха в начале инфекций SARS-CoV-2, отмечает невропатолог Charité Фрэнк Хеппнер, соавтор исследования. Затем вирус мог проникнуть в обонятельную луковицу, центр обработки сенсорной информации, и через определенные черепные нервы проникнуть в мозг. Действительно, они наблюдали признаки вирусной РНК в этих тканях, а также вирусной РНК и белка внутри клеток в продолговатом мозге в стволе мозга и в других структурах, таких как мозжечок, намекая на то, что вирус может использовать несколько путей проникновения в мозг.

Тем не менее, Радбрух и Хеппнер соглашаются, что степень заражения SARS-CoV-2 бледнеет по сравнению с другими РНК-вирусами, такими как rabies, которые предназначены для заражения мозговой ткани. SARS-CoV-2-это скорее “случайно нейротропный” вирус, скорее всего, попавший в мозг случайно, говорит Хеппнер. Примечательно, что в стволе мозга они обнаружили вирусный белок только внутри эндотелиальных клеток, которые составляют подкладку кровеносных сосудов—гематоэнцефалический барьер, а не внутри нейронов. Это может быть связано с трудностями обнаружения вируса внутри нейронов или может указывать на то, что он не заражает нейроны. В отличие от эндотелиальных клеток, которые имеют обилие ACE2, которые SARS-CoV-2 используют для входа в клетки, нейроны, как правило, не имеют рецепторов ACE2.

Тем не менее, жюри все еще не определилось, заражает ли SARS-CoV-2 мозг, отмечает Эрик Сонг, иммунобиолог из Йельского университета, который недавно защитил докторскую диссертацию в лаборатории иммунолога Акико Ивасаки. Он указывает на их недавно опубликованное исследование органоидных моделей мозга, которое предполагает, что SARS-CoV-2 может инфицировать и оказывать патологические эффекты в нервной ткани. Кроме того, посмертные образцы ограничены в количестве, показывают только окончательную картину болезни и, по необходимости, отражают то, что происходит только у самых больных пациентов. «К тому времени, когда пациенты с COVID-19 умирают, большая часть вируса в легких часто уже очищена, и это может быть так же и для мозга», — говорит Сон.

В недавнем препринте он и его коллеги не смогли найти вирусную РНК в поглощающей мозг спинномозговой жидкости (CSF) шести живых пациентов COVID-19 с неврологическими симптомами. Но интересно, что они действительно обнаружили В-клетки и антитела в ЦСЖ, и не только те, которые нацелены на SARS-CoV-2, но и те, которые нацелены на собственные белки организма, включая компоненты нейронов. Что означает это открытие, неясно, но оно добавляет к ряду открытий иммунных механизмов, атакующих организм при COVID-19. Теперь возникает вопрос: “является ли это обогащенным процессом в [COVID-19] или это процесс, который происходит с той же величиной при других вирусных заболеваниях?»

Непрямое воздействие на мозг

В то время как доказательства наличия SARS-CoV-2 в человеческом мозге остаются неясными, аутопсийные исследования выявили ряд рецидивирующих невропатологических особенностей у госпитализированных пациентов с COVID-19. Патологи часто обнаруживают локализованные гипоксические повреждения, вызванные недостатком кислорода и сопутствующими инфарктами (или ишемическими инсультами), и реже—признаки кровоизлияния в мозг, а также некоторые воспалительные процессы. В некоторых случаях тяжелое воспаление, известное как острый диссеминированный энцефаломиелит. Что именно вызывает эти патологии, неясно, но у ученых есть некоторые подозрения относительно сопутствующих факторов.

Например, сгустки крови, которые склонны к развитию у пациентов с COVID—19, могут создавать блокировки, ограничивающие кровоснабжение нервной ткани, что объясняет наблюдаемые “мини-инсульты. Трудности с получением достаточного количества кислорода через поврежденные легкие, вероятно, также делают пациентов более уязвимыми к гипоксическому повреждению мозга. Системная гипоксия, в свою очередь, может привести к неврологическим симптомам, но в целом трудно сказать, как патологии, обнаруженные при вскрытии, связаны с клиническими симптомами, наблюдаемыми у пациентов, поскольку неврологические обследования не часто проводятся при госпитализации пациентов.