ИММУНОМЕТАБОЛИЗММикробиомПереоценка теории аутоиммунитета

Взаимодействие микроба с микробом и хозяина с микробом приводит к дисбиозу микробиома и воспалительным процессам

Взаимодействие микроба с микробом и хозяина с микробом приводит к дисбиозу микробиома и воспалительным процессам

 

Аннотация: В настоящее время считается, что обширный микробиом, состоящий из бактерий, вирусов, бактериофагов и грибов, сохраняется почти в каждом участке человеческого тела, включая ткани и кровь. Геномы этих микробов постоянно взаимодействуют с геномом человека, чтобы регулировать метаболизм хозяина. Многие компоненты этого микробиома способны проявлять как комменсальную, так и патогенную активность. Кроме того, они способны сохраняться как в “острой”, так и в хронической форме. Воспалительные состояния, исторически изучавшиеся отдельно (аутоиммунные, неврологические и злокачественные), в настоящее время неоднократно связываются с общей тенденцией: дисбалансом или дисбактериозом этих микробных экосистем. Популяционные исследования микробиома могут пролить свет на этот дисбиоз. Однако именно коллективная активность микробиома стимулирует воспалительные процессы посредством сложных взаимодействий микроб-микроб и хозяин-микроб. Многие микробы выживают как полимикробные существа, чтобы избежать иммунного ответа. Патогены в этих сообществах изменяют экспрессию своих генов таким образом, что способствуют вирулентности всего сообщества. Другие микробы сохраняются внутри клеток иммунной системы, где они непосредственно вмешиваются в механизмы транскрипции, трансляции и репарации ДНК хозяина. Многочисленные белки и метаболиты, экспрессируемые этими патогенами, еще больше нарушают экспрессию генов человека, что способствует дисбалансу и иммуносупрессии. Молекулярная мимикрия, или гомология между белками хозяина и микробов, усложняет природу этой интерференции. Взятые вместе, эти взаимодействия микроб-микроб и хозяин-микроб способны вызвать крупномасштабный сбой метаболизма человека, характерный для многих различных воспалительных состояний.

Вступление

Многие исследования воспалительных заболеваний проводились в то время, когда считалось, что человеческий организм в основном стерилен, и только около дюжины микробов изучались в качестве патогенов человека. Затем, примерно в 2000 году, исследовательское сообщество начало использовать технологии секвенирования ДНК для идентификации и характеристики микробов в человеческом организме. Результаты этих исследований были беспрецедентными — каждый новый молекулярный анализ выявлял присутствие сотен микробов, ранее не идентифицированных лабораторными методами на основе культуры (Turnbaugh et al., 2007). Эти недавно открытые микробные сообщества — микробиомы — содержат не только бактерии, но и многочисленные виды вирусов, бактериофагов и грибов (Filyk and Osborne, 2016).

В то время как ранние исследования микробиома характеризовали микробные экосистемы в/на поверхности кишечника и слизистых оболочек человека, дальнейшие молекулярные анализы вскоре выявили обширные микробные сообщества в тканях и крови человека. Сегодня считается, что популяции микробиома сохраняются почти в каждом участке человеческого тела.

Существование этих обширных микробных экосистем заставило нас пересмотреть условия жизни человека. Наши тела содержат больше микробных клеток, чем человеческие, и миллионы генов, экспрессируемых микробиомом, затмевают примерно 20 500 генов, экспрессируемых нашими человеческими геномами (Belizário and Napolitano, 2015). Люди впоследствии лучше всего описываются как суперорганизмы, в которых человеческий и микробный геномы постоянно взаимодействуют, регулируя обмен веществ.

Мы должны пересмотреть хронические воспалительные заболевания в свете этой новой информации. Казалось бы, несопоставимые воспалительные заболевания в настоящее время неоднократно связываются с общим состоянием: дисбактериозом или дисбалансом популяций микробиома человека. В связи с этим возникает вопрос: могут ли эти различные заболевания, исторически изученные изолированно, иметь большую часть одного и того же основного патогенеза?

Чтобы исследовать эту возможность, мы должны изучить не только видовой состав микробиома человека, но и сложные и разнообразные механизмы, с помощью которых сохраняются наши микробные экосистемы. В этом обзоре рассматриваются взаимодействия микроб-микроб и микроб-хозяин, приводящие к дисбактериозу, и описывается, как, взятые вместе, они могут способствовать катастрофическому нарушению метаболизма человека, характерному для многих различных воспалительных диагнозов.

Figure 1.
Рисунок 1. По состоянию на январь 2017 года онлайн-база данных геномов (GOLD) содержит список завершенных и опубликованных геномов для 4930 бактериальных организмов, а еще 236 475 находятся в стадии разработки.

Микробиом человека содержит обширные сообщества бактерий, вирусов, бактериофагов, грибов и эукариотических организмов, таких как гельминты. В человеческом организме было обнаружено так много новых видов бактерий, что все большее число баз данных требуется только для документирования их идентичности (рис. 1). По состоянию на январь 2017 года в онлайн-базе данных Genomes перечислены завершенные и опубликованные геномы 4930 бактериальных организмов, а еще 236 475 находятся в стадии разработки (Mukherjee et al., 2017). Виромы (вирусы, бактериофаги) также обширны. Кишечник содержит триллионы прокариотических клеток, многие из которых несут умеренные бактериофаги в своем геноме. Эти бактериофаги могут быть примерно в 10 раз более распространенными, чем их клетки-хозяева (Pfeiffer and Virgin, 2016).

Человеческий Суперорганизм

Эти микробы, наряду с белками и метаболитами, которые они экспрессируют, постоянно взаимодействуют с человеком-хозяином. Например, циркадный ритм регулируется сложным взаимодействием между геномом хозяина и микробиомом кишечника (Thaiss et al., 2016). В нормальных условиях компоненты кишечного микробиома и соответствующие им метаболиты колеблются таким образом, что в течение дня они попадают в различные области кишечника. Хозяин интерпретирует микробные сигналы, возникающие в результате этих взаимодействий, и изменяет экспрессию своих генов таким образом, что это способствует ритмическому гомеостазу. Эти изменения еще больше влияют на печень, экспрессия генов которой также изменяется в тандеме с ритмичностью микробиома кишечника.

Ни одна часть человеческого тела не стерильна

Louveau et al. (2015) продемонстрировали наличие ранее не распознанной лимфатической системы центральной нервной системы. Эти сосуды несут как иммунные клетки, так и иммунную жидкость из спинномозговой жидкости, по венам в пазухах и в глубокие шейные лимфатические узлы. Это открытие дополняется открытием сотен бактерий и образцов, полученных из бактериофагов, в мозговой ткани, полученной от пациентов с эпилепсией (Branton et al., 2013). Многие из этих микробов были обнаружены внутри макрофагов, астроцитов, микроглии и других клеток иммунной системы.

Человеческая кровь также содержит обширные микробные сообщества. Один анализ выявил “диверсифицированный микробиом” в крови 30 здоровых доноров крови (Païssé et al., 2016). Значительная часть этого микробиома находилась в эритроцитах. Кроме того, микробиом был обнаружен в атеросклеротической бляшке (Kozarov et al., 2005).

В настоящее время считается, что плацента содержит метаболически богатый микробиом (Aagaard et al., 2014). Этот микробиом включает внутриклеточные бактерии с разнообразными регуляторными и иммунными функциями.

Изменения состава микробиома при воспалительных заболеваниях

Растущее число воспалительных состояний и/или негативных последствий для здоровья в настоящее время связано с серьезным дисбалансом этих и других микробиомных сообществ. Этот дисбиоз характеризуется массивными общесоциальными сдвигами в структуре микробной популяции, часто приводящими к снижению видового разнообразия (Lozupone et al., 2012).

Болезни, характерные для дисбактериоза включают “аутоиммунные” условия, такие как  диабет 1 и 2 типа (Книп и Siljander, 2016), болезнь Крона, неспецифический язвенный колит (Костич и соавт., 2014), псориатический артрит (Eppinga и соавт., 2014), и синдром хронической усталости (Giloteaux и соавт., 2016; Проал и соавт., 2013b) и многие другие. Scher et al. (2016) недавно обнаружили, что микробиом жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с ревматоидным артритом был значительно менее разнообразным и обильным, чем у здоровых контрольных групп, но сходным с микробиомом пациентов с саркоидозом.

Дисбактериоз также связан с неврологическими заболеваниями. Обширные грибковые клетки и гифы были обнаружены как внутри -, так и внеклеточно в центральной нервной системе пациентов с болезнью Альцгеймера (Pisa et al., 2015). Это открытие подтверждается недавним открытием, что бета-амилоид является антимикробным пептидом, генерация которого “может быть опосредованным ответом врожденной иммунной системы на воспринимаемую инфекцию “ (Soscia et al., 2010).” Другие неврологические состояния, включая аутизм (Mulle et al., 2013) и болезнь Паркинсона (Sampson et al., 2016), были коррелированы с изменениями микробиома кишечника.

Ряд видов рака также характеризуется дисбактериозом. Драматические, непрерывные изменения в микробиоме были зарегистрированы во время развития опухолей в мышиной модели воспалительного рака толстой кишки (Zackular et al., 2013). Эти изменения были непосредственно ответственны за развитие опухоли. Было показано, что опухолевая ткань молочной железы человека содержит значительно меньшее количество бактерий по сравнению с “нормальной” соседней тканью (Xuan et al., 2014). Этот дисбаланс коррелировал со снижением экспрессии генов антибактериального ответа, обычно активных в окружающей среде.

Дисбактериоз обусловлен активностью микробиома

К сожалению, изучение состава микробиома в состоянии здоровья и болезни осложняется множеством переменных окружающей среды, которые также вызывают большие сдвиги в микробных экосистемах организма (Caporaso et al., 2011). Эти переменные включают потребление продуктов питания и географическое положение. Эти дополнительные факторы окружающей среды способствуют значительной изменчивости микробиома в течение месяцев, недель и даже дней — до такой степени, что состав микробиома кишечника монозиготных близнецов не более похож, чем у братских близнецов (Яцуненко и др., 2012).

Из этого следует, что только популяционные исследования не могут полностью объяснить дисбиоз микробиома. Вместо этого мы должны изучить, что делают микробы в любой человеческой экосистеме, чтобы стимулировать воспалительные процессы. Мы должны изучить их активность, экспрессию генов и сложные способы взаимодействия с иммунной системой хозяина, геномом хозяина и друг с другом.

Взаимодействие Микроб-Микроб

Подобно организмам в любой экосистеме, микробы в человеческом организме постоянно взаимодействуют друг с другом, как прямо, так и косвенно (белки и метаболиты, которые они создают, также находятся в постоянном взаимодействии). Микробные сообщества демонстрируют синергетические взаимодействия для усиления защиты от защитных сил хозяина, приобретения питательных веществ и персистенции в воспалительной среде (Hajishengallis, 2014). Эти микробы редко выживают как отдельные существа (в планктонной форме). Вместо этого они могут сохраняться в сообществах, обычно называемых биопленками, где они защищены от иммунного ответа самостоятельно созданной полимерной матрицей.

Сотни различных микробов сохраняются в одном биопленочном сообществе. Более вирулентные бактерии могут защитить биопленку от внешнего вторжения, в то время как другие виды внутри полимерной матрицы сосредоточены на получении питательных веществ для сообщества. По мере формирования и последующего развития биопленки коллективная генетическая экспрессия микробов в экосистеме существенно меняется (Beloin and Ghigo, 2005).

Эти общесоциальные изменения в экспрессии генов обусловлены ощущением кворума-процессом коммуникации, который позволяет бактериальным клеткам координировать кооперативное поведение (Waters and Bassler, 2005). Этот “химический язык” включает в себя производство, обнаружение и реакцию на сигнальные молекулы, называемые аутоиндукторами. Производство аутоиндукторов также может способствовать выживанию. Например, аутоиндукторы, созданные V. cholerae, защищают микроб от хищных бактериофагов (Hoque et al., 2016).

В образовании биопленки участвуют и другие микробы, кроме бактерий. Грибковый патоген Candida albicans обычно обнаруживается в биопленках полости рта (Nobile and Johnson, 2015). Одно из исследований вируса Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа показало, что патоген заключает себя в богатый углеводами адгезивный внеклеточный “кокон”, который усиливает его защищенный перенос между клетками (Thoulouze and Alcover, 2011). Команда постулировала, что эта и подобные ей “вирусные биопленки” могут представлять собой ключевой резервуар для хронической инфекции.

Кишечные вирусы также вызывают болезни, взаимодействуя с соседними микробами. Эти вирусы регулируют и регулируются этими микробами посредством “транскиндомных взаимодействий” — процессов, которые все чаще признаются критическим аспектом их инфекционности, индукции заболеваний и контроля (Pfeiffer and Virgin, 2016). Например, вирус MMTV связывает липополисахарид (ЛПС) на поверхности грамотрицательных бактерий. Это инициирует врожденные иммунные реакции, которые достигают кульминации в толерантности хозяина, передаче и репликации вируса.

Изменения в экспрессии микробных генов приводят к дисбактериозу

Взаимодействующие микробы часто изменяют свои паттерны экспрессии генов, чтобы успешно подавить и избежать иммунного ответа человека. Анализ этих паттернов экспрессии генов дает ценную информацию о молекулярных механизмах, приводящих к дисбактериозу.

Yost et al. (2015) недавно провели анализ обогащения генной онтологии (GO) всего микробиома полости рта во время прогрессирования пародонта. Пародонтит в настоящее время считается полимикробным воспалительным заболеванием, вызванным биопленкой.

Экспрессия генов стабильных участков не изменялась в течение двухмесячного периода исследования. Напротив, активные участки, которые прогрессировали до пародонтита, легко характеризовались несколькими функциональными геномными сигнатурами. В точке распада эти активные участки экспрессируют гены, связанные с реакцией на окислительный стресс и транспорт железа. В исходном состоянии термины GO, связанные с переносом ионов калия, метаболическими процессами соединений серы и биосинтезом изопреноидов (среди прочих), были высоко обогащены. 2C-метил-D-эритритол 4-фосфатный путь биосинтеза изопреноидов был вовлечен в вирулентность Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis и Brucella abortus, предполагая, что он может способствовать внутриклеточному выживанию путем борьбы с окислительным стрессом.

Прогрессирование также коррелировало с повышенной экспрессией предполагаемых факторов вирулентности. Кроме того, цилиарная и жгутиковая подвижность, а также гены хемотаксиса, направляющие движение бактерий, были активны на начальных стадиях прогрессирования заболевания пародонтитом. Вирусная активность также была обнаружена во всех образцах, причем активность фагов и герпесвирусов была выше в прогрессирующих участках по сравнению с исходными образцами.

Команда пришла к выводу, что все микробное сообщество полости рта, а не только несколько отдельных патогенов, приводит к увеличению вирулентности, что приводит к прогрессированию пародонтита. По сути, в условиях нарастающего дисбаланса и воспаления все сообщество, казалось, действовало сообща как патоген. Это было подкреплено тем фактом, что в активных участках группы микробов, обычно не считающиеся патогенами, регулировали большое количество предполагаемых факторов вирулентности.

Микробы действуют по-разному в зависимости от окружающей среды

Как указывалось выше, многие “комменсальные” микробы также способны к вирулентной активности. Как и их человеческие аналоги, они эволюционируют перед лицом меняющихся условий окружающей среды. Кишечная палочка может сохраняться в организме в многочисленных формах, некоторые из которых являются “комменсальными”, а другие-патогенными. Эволюция в направлении патогенности часто происходит путем приобретения новых генов (механизм усиления функции) или изменения их текущих геномов, включая потерю генов (механизм изменения функции). Например, делеция hemB у Staphylococcus aureus увеличивает его способность персистировать внутриклеточно, в то время как у Pseudomonas aeruginosa потеря слизи увеличивает его способность сопротивляться легочному клиренсу и уклоняться от фагоцитоза (Miskinyte et al., 2013).

Некоторые “ключевые патогены” могут провоцировать воспаление, даже если они присутствуют в качестве количественно незначительных компонентов микробиома. Например, P. gingivalis часто содержит всего 0,01% биопленок пародонта, но при этом настолько сильно ослабляет врожденную иммунную активность, что становится центральным игроком в росте и развитии биопленок (Hajishengallis et al., 2012).

Взаимодействие микроба с хозяином

Те микробы, которые наиболее успешно управляют воспалительными процессами, также эволюционировали, чтобы вмешиваться в экспрессию генов хозяина и метаболизм. Многие из этих патогенов сохраняются внутри клеток иммунной системы.

Miskinyte et al. (2013) исследовали, как комменсальная кишечная палочка способна развивать вирулентность, необходимую для персистирования внутри макрофагов иммунной системы. Работая на мышах, они обнаружили, что при поддержании in vitro под селективным давлением макрофагов хозяина комменсальная кишечная палочка может эволюционировать вирулентные клоны, которые избегают фагоцитоза и уничтожения макрофагов in vitro, одновременно повышая свою патогенность in vivo. Эта эволюция к вирулентности произошла менее чем за 500 поколений, иллюстрируя удивительно быстрый темп, с которым бактерии могут эволюционировать, чтобы избежать врожденного иммунного ответа.

Другое недавнее исследование показало, что сальмонелла использует несколько стратегий для повышения внутриклеточной выживаемости (Saliba et al., 2016). В некоторых случаях микроб размножается в больших количествах внутри клеток хозяина. Однако сальмонелла может также принять нерастущее состояние, которое не распознается иммунной системой человека, что позволяет ей сохраняться в течение многих лет в организме своего хозяина.

Внутриклеточные микробы изменяют экспрессию генов человека

Внутриклеточные микробы могут непосредственно вмешиваться в процессы транскрипции, трансляции и репарации ДНК человека. Их присутствие в цитоплазме клетки еще больше нарушает регуляцию эпигенетической среды. Если накопление ошибок, вызванных этим вмешательством, превышает возможности клеточных механизмов репарации, может возникнуть серьезная дисфункция. Например, при заражении эпителиальных клеток желудка Helicobacter pylori вызывает значительную генетическую нестабильность, нарушая механизмы репарации клеточной ДНК (Santos and Ribeiro, 2015). Было показано, что бактерии проказы захватывают и перепрограммируют взрослые шванновские клетки на стадию прогениторных/стволовых клеток, непосредственно изменяя экспрессию генов человека. Это вмешательство сделало инфицированные клетки высоко пластичными, мигрирующими и иммуномодулирующими (Masaki et al., 2013).

Миллионы белков и метаболитов, экспрессируемых этими патогенами, дополнительно взаимодействуют с геномом хозяина, еще больше изменяя экспрессию генов человека таким образом, что это может способствовать развитию болезни. Даже бактериальные молекулы, чувствительные к кворуму, могут нарушать регуляцию человеческих путей. Wynendaele et al. (2015) обнаружили, что in vitro чувствительные к кворуму пептиды, созданные грамотрицательными бактериями, изменяют экспрессию генов человека таким образом, что это способствует развитию рака толстой кишки. Было показано, что чувствительные к кворуму пептиды Phr0662, внеклеточный фактор роста (EDF) и EntF значительно индуцируют инвазию опухолевых клеток. Phr0662 и EDF еще больше изменили экспрессию генов человека, что привело к ангиогенезу, клеточной инвазивности, росту опухоли и неоваскуляризации.

Пептид Phr0662, EDF и EntF синтезируются видами Bacillus, E. coli и E. faecium соответственно. Эти виды, как известно, вызывают болезни при определенных условиях. Однако штаммы этих же микробов также плодовиты в здоровом кишечнике человека и обычно используются в пробиотической терапии.

Этот вид интерференции осложняется тем, что многие микробные белки и метаболиты идентичны или сходны по структуре с теми, которые созданы их человеческими хозяевами. Например, человеческий организм и кишечная палочка вырабатывают одни и те же промежуточные побочные продукты при метаболизме глюкозы. “Молекулярная мимикрия” или гомология последовательностей между этими молекулами делает все более трудным для хозяина распознавание “чужого” от “себя”.” Это порождает дальнейший метаболический дисбаланс в человеческом суперорганизме.

Патогены сохраняются, замедляя иммунный ответ человека

Ранее мы описали ключевой путь, с помощью которого внутриклеточные патогены изменяют экспрессию генов человека, чтобы выжить (Proal et al., 2014). Эти микробы нарушают регуляцию активности ядерного рецептора витамина D (VDR). VDR регулирует экспрессию сотен генов, многие из которых связаны с аутоиммунными/воспалительными процессами и раком (например, белок-супрессор метастазов 1) (Wu and Sun, 2011). Рецептор также экспрессирует TLR2 вместе с антимикробными пептидами кателицидина и бета-дефензина (Wang et al., 2005), каждый из которых помогает иммунной системе нацеливаться на внутриклеточные патогены (Sonawane et al., 2011).

Отсюда следует, что любой микроб, способный к дисрегуляции активности VDR, значительно отключает врожденный иммунный ответ, облегчая его выживание. Некоторые из патогенов, наиболее часто связанных с воспалительными заболеваниями, эволюционировали, чтобы выжить таким образом. Когда линии лимфобластоидных клеток инфицированы вирусом Эпштейна-Барра, активность VDR снижается в 15 раз (Yenamandra et al., 2009). M. tuberculosis (Xu et al., 2003), Mycobacterium leprae (Liu et al., 2012), цитомегаловирус (Chan et al., 2008) и Borrelia burgdorferi (Salazar et al., 2009) также подавляют активность VDR в различной степени. Грибок Aspergillus fumigatus, распространенный при муковисцидозе, секретирует глиотоксин, который значительно подавляет экспрессию VDR (Coughlan et al., 2012). Действительно, отключение врожденного иммунного ответа через путь VDR является таким логическим механизмом выживания, что многие другие патогены, вероятно, сохраняются таким же или подобным образом.

Ось микробиома кишечник-мозг

Кишечная нервная система в кишечнике содержит более 100 миллионов нейронов — больше, чем в спинном мозге или периферической нервной системе. Эпителиальные клетки кишечника впоследствии являются источником более 50% человеческого дофамина и 90% человеческого серотонина. Точно так же иммунная система плодится в кишечнике, где обширные сети макрофагов населяют кишечную ткань. Вместе эти образования образуют ось кишечник-мозг микробиома, в которой двунаправленная передача сигналов от кишечного микробиома к мозгу и наоборот может влиять на нервные, эндокринные и иммунные процессы в дистальных участках тела (Carabotti et al., 2015). Например, Gabanyi et al. (2016) обнаружили, что при люминальной бактериальной инфекции макрофаги мускулатуры кишечника (ММ) усиливают тканепротекторные программы путем активации внешних симпатических нейронов, иннервирующих мускулатуру кишечника, и норадреналина, сигнализирующего β2-адренорецепторам на ММС.

Отсюда следует, что взаимодействия микробов с микробами и хозяева с микробами, приводящие к дисбиозу микробиома кишечника, могут вызывать общесистемные воспалительные симптомы. Например, Sampson et al. (2016) недавно трансплантировали образцы фекалий пациентов с болезнью Паркинсона (БП) стерильным мышам. Эти мыши, а не контрольные, начали проявлять физические симптомы, связанные с болезнью Паркинсона. Однако дисбаланс микробиома кишечника также может быть вторичным эффектом других инфекционных процессов. Например, ВИЧ резко изменяет иммунную систему и среду желудочно-кишечного тракта (Vyboh et al., 2015). Это приводит к значительным изменениям микробиома кишечника и проницаемости слизистых оболочек, включая микробную транслокацию из кишечника в периферическую кровь.

Последовательная инфекция: различные воспалительные состояния могут иметь общий патогенез

В тех случаях, когда взаимодействие микроб-микроб и микроб-хозяин успешно отключает метаболизм хозяина, микробиом может перейти в состояние, способствующее заболеванию. Ранее мы называли этот процесс “последовательной инфекцией” (Proal et al., 2013a). В ходе последовательного инфекционного процесса микробы все больше подрывают иммунный ответ, действуя согласованно как полимикробные сущности. Патогены изменяют экспрессию своих генов таким образом, что способствуют вирулентности всего сообщества. Инфицированные клетки человека не способны правильно экспрессировать метаболиты человека в присутствии белков, ферментов и метаболитов, генерируемых накапливающимися патогенными геномами. Накапливается дисфункция, обусловленная молекулярной мимикрией. Внутриклеточные патогены замедляют иммунный ответ человека, заставляя хозяина легче усваивать другие инфекционные агенты. Это создает эффект снежного кома, в котором микробиом становится все более дисбиотическим по мере снижения силы иммунного ответа.

В конце концов, у человека-хозяина могут появиться клинически очевидные симптомы, характерные для воспалительного диагноза. Уникальные симптомы, которые развиваются у каждого человека, варьируют в зависимости от местоположения, вида и вирулентности патогенов, вызывающих дисбактериоз, наряду с полубесконечным числом способов, которыми белки и метаболиты, созданные этими микробами, вызывают дисфункцию, взаимодействуя с белками и метаболитами хозяина.

Эта модель, в которой воспалительные симптомы развиваются в результате инфекционного анамнеза, подтверждается недавним семенным исследованием. Brodin et al. (2015) провели системный анализ 210 здоровых близнецов в возрасте от 8 до 82 лет. Команда измерила 204 иммунных параметра, включая частоту клеточных популяций, цитокиновые реакции и сывороточные белки, и обнаружила, что 77% из них доминируют, а 58% почти полностью определяются не наследуемыми влияниями окружающей среды. Многие из этих параметров с возрастом стали более изменчивыми, подчеркивая кумулятивное влияние воздействия окружающей среды.

Команда также рассчитала, как приобретение одного хронического патогена — цитомегаловируса (ЦМВ) — обусловливает иммунный ответ. Идентичные близнецы, дискордантные для ЦМВ-инфекции, показали значительно сниженные корреляции для многих частот иммунных клеток, клеточных сигнальных реакций и концентраций цитокинов. В целом влияние ЦМВ было настолько широким, что оно затронуло 119 из всех 204 измерений, рассеянных по всей иммунной сети.

Все испытуемые были дополнительно иммунизированы сезонной вакциной против гриппа в год участия и оценены их антителные реакции. Не было обнаружено никакого заметного вклада наследственных факторов ни в один из ответов на вакцину.

Мультиморбидность

Люди с одним воспалительным заболеванием подвергаются гораздо большему риску развития второго, и мультиморбидность является нормой для пожилых людей (Farmer et al., 2016; Proal et al., 2013a). Такая высокая частота мультиморбидности подтверждает последовательную инфекционную модель, в которой различные воспалительные состояния имеют во многом один и тот же основной патогенез и, как ожидается, впоследствии будут возникать одновременно.

Дисбактериоз микробиома обусловлен многочисленными факторами

Почему некоторые сообщества микробиома эволюционируют в сторону дисбактериоза, в то время как другие остаются в состоянии равновесия? Простого ответа нет, потому что движущие факторы сильно различаются у разных людей.

Младенцы засеваются в утробе матери, во время рождения и после рождения обширными популяциями микробиома в плаценте (Aagaard et al., 2014), грудном молоке (Cabrera-Rubio et al., 2012) и вагинальном канале (Gajer et al. ., 2012) и др. В зависимости от состояния здоровья родителя эти сообщества уже могут быть дисбиотическими. Было показано, что микробиом грудного молока матерей с ожирением содержит иное и менее разнообразное бактериальное сообщество, чем у здоровых субъектов (Cabrera-Rubio et al., 2012). Было показано, что матери, родившие естественным путем, обладают более высоким бактериальным разнообразием и богатством микробиома грудного молока, чем женщины, родившие с помощью кесарева сечения (Cabrera-Rubio et al., 2016).

Взрослея, люди приобретают микробы из всех аспектов окружающей среды, включая пищу, воду, домашних животных и множество других переменных — все из которых могут содержать многочисленные патогены. Один молекулярный анализ системы распределения воды выявил бактерии на каждой стадии многоступенчатого процесса, включая 16 типов в дезинфекционном резервуаре (Pinto et al., 2012).

Использование антибиотиков сильно нарушает экологию микробиома человека. Например, C. difficile лучше эксплуатирует другие микробы в своем сообществе после лечения антибиотиками (Langdon et al., 2016). Гены устойчивости к антибиотикам также регулярно передаются от сельскохозяйственных животных и продуктов в пищевую систему человека (Vignaroli et al., 2011). Иммуносупрессивные препараты, стероиды и добавки, часто (как это ни парадоксально) назначаемые при воспалительных заболеваниях, позволяют патогенам в микробиоме размножаться. Они могут включать высокий уровень витамина D (steroid )(Альберта и соавт., 2009).

Многие аспекты “современной” жизни не способствуют здоровью. Высокий уровень стресса угнетает иммунный ответ (Segerstrom and Miller, 2004). Показано, что электромагнитное излучение от мобильных телефонов и вышек сотовой связи (среди других источников) снижает иммунитет (Коломыцева и др., 2002).

Во многих случаях патогенные микроорганизмы, приобретенные в более раннем возрасте, оказывают негативное воздействие на человека-хозяина таким образом, что для их полного проявления могут потребоваться десятилетия. Mina et al. (2015) обнаружили, что вирус кори оказывает глубокое иммуносупрессивное действие на резистентность хозяина, которая сохраняется в течение многих лет после того, как острые симптомы стихают. Эта длительная иммуносупрессия, которая частично является результатом истощения В-и Т-лимфоцитов и потери клеток иммунной памяти, делает хозяина гораздо более восприимчивым к последовательным патогенам.

Эти “острые” патогены могут сохраняться в хронических или латентных формах. Даже вирус Эбола был обнаружен в мужской сперме через девять месяцев после “выздоровления” (Deen et al., 2015). У десятков тысяч выживших после Эболы развились хронические симптомы через месяцы или годы после первоначальной инфекции, включая боль в суставах, проблемы со зрением, крайнюю усталость, сильную боль и множество неврологических проблем (Clark et al., 2015).

Обсуждение

Открытие микробиома человека знаменует собой одну из важнейших вех в истории науки. В настоящее время считается, что обширные экосистемы бактерий, вирусов, бактериофагов и грибов сохраняются почти в каждом участке человеческого тела, включая ткани и кровь. Метаболизм человеческого суперорганизма регулируется постоянным взаимодействием между геномами этих микробов и геномом хозяина.

Казалось бы, несопоставимые воспалительные состояния (аутоиммунные, неврологические и злокачественные) в настоящее время неоднократно связаны с общей тенденцией: дисбактериозом или дисбалансом этих популяций микробиома. Хотя многие исследования связывают этот дисбактериоз со сдвигами в видовом составе микроорганизмов, именно коллективная активность микробиома стимулирует воспалительные процессы. Большая часть микробиома сохраняется в полимикробных сообществах, где экспрессия генов координируется таким образом, что способствует вирулентности. Другие микробы сохраняются внутри клеток иммунной системы, где они непосредственно вмешиваются в механизмы транскрипции, трансляции и репарации ДНК хозяина. Многочисленные белки и метаболиты, экспрессируемые этими патогенами, еще больше нарушают экспрессию генов человека, что приводит к иммуносупрессии и метаболическому дисбалансу. Молекулярная мимикрия или гомология между хозяином и микробными белками еще больше усложняет дисрегуляцию. Эти дисбиотические процессы легче всего наблюдать, изучая экспрессию микробных генов.

Многие компоненты микробиома изменяют свою геномную активность, чтобы сохраняться как в “комменсальных”, так и в вирулентных формах. Это может объяснить, почему и люди с болезнью, и здоровые контрольные часто дают положительный результат на один и тот же микроб. Следовательно, будущие диагностические инструменты должны быть направлены на характеристику микробной активности в дополнение к видовому составу.

В настоящее время считается, что иммунный ответ в значительной степени определяется факторами окружающей среды, а не генами человека. Это, наряду с большим объемом перекрестных помех генома хозяина и микробиома, говорит о том, что попытки изолированного изучения генома человека не могут дать полной картины воспалительных процессов. Исследовательское сообщество, возможно, захочет отказаться от приоритета общегеномных ассоциативных исследований и направить дополнительные ресурсы на изучение общих механизмов персистенции, передачи сигналов и выживания микроорганизмов.

Много времени и энергии тратится также на разделение подмножеств воспалительных заболеваний на отдельные специальности. Однако, если принять во внимание микробиом, эти заболевания имеют во многом один и тот же основной патогенез. Высокая частота мультиморбидности, наблюдаемая у пациентов с хроническими заболеваниями, также свидетельствует о том, что эти коморбидные состояния возникают синергическим образом. Отсюда следует, что повышенное внимание к междисциплинарным исследованиям позволило бы наиболее полно исследовать человеческий суперорганизм.

 

+2
Show More

Добавить комментарий

Related Articles

Back to top button
Яндекс.Метрика