Джей Пи задал вопрос, и Хайди Н. вмешалась в комментарии. Джей Пи страдает бессонницей от минералов, связанных с малатом, а Хайди Н страдает бессонницей от минералов, связанных с цитратом, и никто из них не имеет противоположной реакции. JP задается вопросом, является ли цитрат, полученный из плесени, проблемой для некоторых людей, и они оба задаются вопросом, есть ли у некоторых людей «проблемы с циклом Кребса».

Что лично мне кажется интересным, так это то, что у Джей Пи и Хайди совершенно противоположная реакция на эти две органические кислоты. Это говорит мне о том, что у каждого из них есть свои особенности энергетического метаболизма, которые определяют, какие продукты и добавки им лучше всего подойдут.

Давайте рассмотрим гипотезу 1 как проблемы с обменом веществ, а гипотезу 2 как загрязнение плесенью. Я считаю, что это указывает на проблемы с обменом веществ, поэтому сначала я расскажу о проблемах с обменом веществ.

Эта письменная версия уже доступна всем, а видео и подкаст будут прочитаны в середине следующей недели.

Гипотеза 1: Метаболические проблемы

Цитрат обсуждается в четырех уроках моего курса «Энергетический обмен». Когда цитрат накапливается сверх способности клетки полностью усваивать энергию, он перемещается из митохондрии в цитозоль, где инициирует синтез жирных кислот и отключает способность сжигать жир. Синтез жирных кислот, в свою очередь, обременяет поступление NADPH (см. урок 27 ). В присутствии повышенного содержания активных форм кислорода метаболизм цитрата в митохондриях ингибируется, и цитрат перемещается в цитозоль. Таким образом, цитрат остановит окисление жирных кислот и включит синтез жирных кислот, если 1) человек потребляет слишком много еды или 2) у него повышенный окислительный стресс. Повышение уровня NADPH повредит рециркуляции глутатиона, и это усугубит окислительный стресс.

Если вы съели слишком много еды, об этом в основном будет сигнализировать высокое соотношение NAD к NAD+ и высокое соотношение АТФ к АДФ. Они могут имитироваться расстройством дыхательной цепи в отсутствие еды и значительно усугубляться расстройством дыхательной цепи в присутствии пищи.

Механизмы, с помощью которых окислительный стресс может вызвать бессонницу, вероятно, многообразны, но я предложу один: если глутатион истощен, клетка активирует путь транс-сульфурации, чтобы получить больше цистеина для синтеза глутатиона, и это снизит способность к метилированию и увеличит переход в сульфит. Метилирование — это то, как темнота приводит к синтезу мелатонина, и оно необходимо для выведения гистамина, который является сигналом пробуждения. Сульфит усиливает токсичность глутамата и глутаматную активацию нейронов, поэтому оказывает возбуждающее действие. Все это в совокупности может привести к бессоннице.

Малат рассматривается в трех уроках моего курса «Энергетический обмен». В присутствии NAD+ малат преобразуется в оксалоацетат, который переносит ацетил-КоА, полученный из углеводов, жиров или белков, в цикл лимонной кислоты с образованием цитрата. В условиях низкого уровня глюкозы вместо этого он будет способствовать синтезу глюкозы. Однако, если после удовлетворения этих потребностей образуется излишек оксалоацетата, он преобразуется в аспартат с помощью витамина B6.

Аспартат и глутамат транспортируются вместе в противоположных направлениях, поэтому, если аспартат должен сжигаться для получения энергии, избыток аспартата может конкурировать с глутаматом, сжигаемым для получения энергии.

Роль аспартата как возбуждающего нейромедиатора противоречива . Однако повышенные концентрации в синапсах активируют подмножество NMDA рецепторов глутамата. Поэтому, если малат вызывает всплеск аспартата в крови, который достигает мозга, я думаю, это может вызвать бессонницу. И если аспартат мешает выведению глутамата, я думаю, это также может вызвать бессонницу.

Что могло бы заставить двух людей столкнуться с совершенно противоположной проблемой?

Самое противоположное в этих процессах то, что высокое соотношение NADH/NAD+ благоприятствует проблеме с цитратом, а низкое соотношение NADH/NAD+ благоприятствует превращению малата в аспартат.

Однако низкое соотношение NADH/NAD+, как правило, полезно для здоровья, что заставляет меня думать, что такая проблема с малатом будет включать в себя проблему доставки малата в митохондрии с использованием оксоглутаратного переносчика, доставки малата в митохондрии с использованием аспартат-глутаматного переносчика, проблема с использованием оксалоацетата для глюконеогенеза, такого как PEPCK, проблема с его использованием в цикле лимонной кислоты с цитратсинтазой или проблема с очисткой аспартата в цикле мочевины при его АТФ-зависимом превращении в аргиносукцинат.

Тем не менее, аномально низкое соотношение NADH/NAD+ может сигнализировать о проблеме с любым из путей, участвующих в катаболическом расщеплении пищи для получения энергии или цикле лимонной кислоты, что может поставить под угрозу производство как NADH, так и АТФ.

Таким образом, я подозреваю, что у человека с такой реакцией только на цитрат есть проблемы с ожирением, окислительным стрессом или нарушением дыхательной цепи, в то время как у человека с такой реакцией только на малат, вероятно, есть проблемы с катаболическим распадом жиров, белков и т. д. или углевода, или с циклом лимонной кислоты, и/или с обращением с малатом, оксалоацетатом или аспаратом.

Поскольку в процесс вовлечено множество питательных веществ, в обоих случаях имеет смысл сначала провести комплексный скрининг питания . В случае проблемы с цитратом я бы сначала сосредоточил внимание на питательных веществах, указанных в разделе окислительного стресса в шпаргалке ( бесплатно для участников Masterpass здесь ). В случае проблемы с малатом я бы сначала сосредоточил внимание на питательных веществах в разделе энергетического метаболизма. В любом случае я бы продолжил устранять любые обнаруженные дополнительные недостатки питательных веществ. Это будут низко висящие плоды.

Если это не решит проблему, я бы перешел к полногеномному секвенированию и комплексному тестированию энергетического метаболизма, как изложено в статье «Энергетический метаболизм управляет всем» .

Гипотеза 2: Заражение плесенью

FDA разрешает выделять цитрат из фруктовых соков, таких как лимонный или ананасовый, или производить его путем ферментации сахара с использованием определенных грибов, включая некоторые виды Candida и Aspergillus niger, также известный как «черная плесень». 99% цитрата, используемого в качестве добавки, производится с использованием Aspergillus niger, и это второй по распространенности ингредиент, добавляемый в обработанные пищевые продукты, уступающий только воде.

Цитрату был присвоен статус «общепризнанного безопасного» (GRAS) в 1958 году, поэтому его безопасность никогда серьезно не изучалась.

В 2018 году была опубликована серия из четырех случаев , свидетельствующих о том, что у пациентов наблюдались воспалительные реакции на цитрат, такие как боль в суставах, мышечная боль и отек. Однако это одна из самых неубедительных серий случаев, которые я когда-либо видел, возможно, самая неубедительная серия случаев, и она менее убедительна, чем любой другой отдельный отчет о случае:

• У трех пациентов наблюдались генерализованные воспалительные реакции на широкий спектр обработанных пищевых продуктов.
• Один пациент отреагировал только на конкретную добавку витамина С. Она перешла на другую добавку витамина С, и проблема исчезла. Авторы утверждают, что «единственной разницей» было то, что первый продукт содержал цитрат, но они не раскрывают конкретные продукты или даже списки ингредиентов.
• Среди четырех пациентов одна женщина с гипотиреозом; один мужчина с аллергической астмой, «который придерживается органической веганской диеты и исключает продукты с консервантами, чтобы улучшить свое общее состояние здоровья», одна женщина с фибрилляцией предсердий, гипотиреозом и синдромом беспокойных ног, а также индийская женщина-сыроед, заботящаяся о своем здоровье, не медицинские проблемы. Это последняя женщина, которая реагировала только на конкретную добавку витамина С, а у трех других были общие проблемы с воспалением. Первые две сообщили, что для выздоровления им пришлось исключить все продукты, содержащие добавленный цитрат, а третья сохранила свои симптомы на «почти незначительном уровне», «исключив все обработанные и предварительно приготовленные продукты» и «приготовив еду из свежих органических ингредиентов».
• Авторы взяли образец двенадцати продуктов и добавок, которые вызвали реакцию в четырех случаях, и пришли к выводу, что цитрат был единственным веществом, присутствующим в ингредиентах всех двенадцати продуктов.
• Авторы выдвинули гипотезу, что микотоксины Aspergillus niger, главным образом охратоксин А и мальформин С, загрязняют цитрат и ответственны за реакции. Однако ни у одного из пациентов не было проведено никаких измерений в подтверждение гипотезы, и ни один из продуктов не был проверен на наличие примесей. Они заявляют, что ни один из пациентов не отреагировал на цитрат из натуральных продуктов, но не предпринял никаких усилий для количественной оценки доз цитрата из любого источника.

Авторы изучили литературу и не нашли никаких доказательств безопасности или опасности цитрата как пищевой добавки и считали свой отчет первым в своем роде.

Если цитрат является наиболее распространенной пищевой добавкой после воды, то тот факт, что он был единственной добавкой во всех двенадцати отобранных продуктах и ​​добавках, не имеет смысла. Все, что показывает этот отчет, это то, что три человека с воспалительными заболеваниями избавились от воспалительных реакций, отказавшись от обработанных пищевых продуктов, и что у одного из них были некоторые странные реакции на определенную добавку витамина С.

Вот и все.

Все остальное в воображении авторов.

С момента публикации этой серии случаев ее процитировали в 38 статьях .

В одной из этих статей « Реальный и предполагаемый риск (пищевые добавки)» утверждается, что «белки или другие побочные продукты Aspergillus niger, которые остаются в лимонной кислоте после производственного процесса, или сама высококонцентрированная синтетическая форма лимонной кислоты при неоднократном воздействии приводит к росту провоспалительных цитокинов и/или образование антител против Aspergillus».

Однако единственной ссылкой на это является приведенная выше серия случаев, которая не предоставила никаких доказательств заражения, кроме предположений авторов.

Вторая статья, « Диетический цитрат остро вызывает резистентность к инсулину и маркеры воспаления печени у мышей », выявила резистентность к инсулину в течение 24 часов после кормления эквивалентом дневной нормы цитрата из стандартного потребления человеком обработанных пищевых продуктов. Авторы утверждали, что это сделал сам цитрат , и даже не уточнили, может ли цитрат быть загрязнен микотоксинами.

Более того, цитрат активировал синтез жирных кислот именно так, как и следовало ожидать, исходя из роли цитозольного цитрата, описанной в «гипотезе 1». Мыши представляли собой мыши C57BL/6J. Это инбредный штамм с генетическим дефектом фермента, который переносит электроны от НАДН к НАДФ+, генерируя NAD+ и NADFH. Это точная закономерность, которая может вызвать окислительный стресс И высокое соотношение NADH/NAD+, ОБА из которых я постулировал как предикторы проблем с цитратом в соответствии с «гипотезой 1».

Конечно, в этой статье этот генетический дефект не упоминается, поскольку почти все статьи, посвященные мышам C57BL/6J, игнорируют его.

Прочитав названия всех 38 статей и выполнив массовый поиск в их тексте по словам «микотоксин», «охратоксин» и «мальформин», я не считаю, что где-либо есть какие-либо статьи, показывающие загрязнение коммерческого цитрата микотоксинами.

Поиск в Google Scholar по запросу «загрязнение микотоксинами» в целом выдает слишком много исследований, чтобы просмотреть их для такого анализа, но объединение поиска с «цитратом калия» или «цитратом кальция» дает 11 статей. Краткое их изучение навело меня на мысль, что ни один из них не утверждает, что обнаружил микотоксины в добавках цитрата.

Микотоксины часто встречаются в добавках. Например, анализ 85 различных растительных добавок выявил по крайней мере один микотоксин в 42% из них.

Таким образом, я не вижу оснований выделять цитрат как источник микотоксинов, и если у кого-то имеется весьма специфическая реакция на цитрат, то я бы предположил, что микотоксины тут вряд ли причастны.

В отличие от грибкового производства цитрата, малат производится из бутана, также известного как жидкость для зажигалок, получаемого из нефти. Для большинства промышленных применений синтез является чисто химическим и приводит к смеси двух изомеров: L-малата и D-малата. D-малат не существует в природе, и его статус FDA GRAS не распространяется на младенцев и детей раннего возраста. Для фармацевтической промышленности и, предположительно, для производства пищевых добавок, L-малат производится из бутана путем сочетания химических стадий и ферментативного метаболизма с использованием очищенных ферментов или клеток, обычно с использованием S. cerevisiae, Brevibacterium flavus , Brevibacterium ammoniagenes или Rhizopus oryzae . Стремясь к устойчивому развитию, некоторые утверждают , что в будущем малат будет синтезироваться из глюкозы с использованием видов аспергилл или с использованием генетически модифицированных бактерий и грибов. Малат в том виде, в котором он производится в настоящее время, не должен содержать микотоксинов.

Тем не менее, нет никаких доказательств того, что загрязнение цитрата микотоксинами вызывает воспалительные реакции, а проблемы с микотоксинами вряд ли могут вызвать специфическую реакцию на цитрат.

Нижняя линия

У меня есть сильное подозрение, что изолированная реакция бессонницы на цитрат, скорее всего, отражает ожирение, нарушение дыхательной цепи или окислительный стресс. Изолированная реакция бессонницы на малат, вероятно, отражает проблему катаболического распада пищевой энергии, цикла лимонной кислоты или транспорта или метаболизма малата, оксалоацетата или аспартата.

Чтобы разобраться в этом:

• Сначала проведите комплексный скрининг питания . В случае проблемы с цитратом сосредоточьте внимание на питательных веществах, указанных в разделе «окислительный стресс» шпаргалки ( бесплатно для участников Masterpass здесь ). В случае проблемы с малатом сначала сосредоточьте внимание на питательных веществах, относящихся к разделу энергетического метаболизма. В любом случае продолжайте устранять любые другие обнаруженные недостатки питательных веществ.
• Если это не решит проблему, переходите к полногеномному секвенированию и комплексному тестированию энергетического метаболизма, как описано в статье «Энергетический метаболизм управляет всем» . Подумайте о замене Nebula Deep на Данте.
• Запишитесь ко мне на прием , чтобы помочь с переводом.

В качестве альтернативы, если отказ от вредного ингредиента не вызывает проблем и в остальном вы в отличной форме, вы можете просто избегать его. Тем не менее, непереносимость может быть признаком метаболической проблемы, которую стоит оптимизировать.