23 марта доктор Зев Зеленко написал открытое письмо «медицинским работникам всего мира» о своем лечении COVID-19 с использованием гидроксихлорохина, азитромицина и сульфата цинка. За несколько дней до этого он обратился к президенту Трампу в видео на YouTube о своем успехе, которое стало вирусным и было подхвачено многими политическими комментаторами. В эту среду Трамп сказал на брифинге, что «вы должны добавить цинк» в любое лечение COVID-19.

Я причисляю себя к сторонникам цинка, и мой протокол в Руководстве по пищевым продуктам и добавкам для коронавируса, поставляет 46-78 миллиграммов цинка в день, в зависимости от того, как это реализовано, с дополнительными 36 миллиграммами цинка вокруг каждого потенциального воздействия вируса, а затем добавляется дополнительный цинк для тех, кто испытывает какие-либо симптомы простуды, грипп, или COVID-19. Тот, кто использует типичную добавку цинка и рекомендуемые цинковые леденцы и выходит в магазин один раз в день, в итоге получит 114 миллиграммов цинка.

На нижнем конце магнат функциональной медицины доктор Марк Хайман рекомендует 20 миллиграммов цинка в день. На более высоком конце протокол Зеленко включает 240 миллиграммов в день.

Все дозировки значительно выше, чем рекомендуемые 11 мг / д для взрослых мужчин и 8 мг / д для взрослых женщин. Однако между этими рекомендациями существует более чем десятикратный разброс.

В этом обновлении я расскажу о двух вопросах:

• Насколько вероятно, что цинк поможет предотвратить или лечить COVID-19?
• Если он эффективен, какую дозу лучше всего принимать?

Может ли цинк предотвратить или лечить COVID-19?

Обоснование Зеленко цинка было следующим: «Мы знаем, что гидроксихлорохин помогает цинку проникать в клетку. Мы знаем, что цинк замедляет репликацию вируса в клетке».

На самом деле, мы не знаем ни одной из этих вещей. Как я указывал в прошлых обновлениях, гидроксихлорохин и хлорохин, как было показано, не приносят цинк в клетки в концентрациях, близких к тем, которые необходимы для остановки репликации SARS-CoV-2, вируса, вызывающего COVID-19. Более того, при высоких концентрациях, необходимых для ввоза цинка в клетку, они удерживают его в местах клетки, которые не имеют отношения к замедлению репликации вируса. Кроме того, пока нет прямых доказательств того, что цинк замедляет репликацию вируса.

Вот что мы знаем.

Цинк непосредственно ингибирует два фермента, необходимых для репликации SARS-CoV, коронавируса, который вызывает SARS. К ним относятся папаин-подобная протеаза 2 (PLP2) и протеаза 3CL. Последовательности и структуры этих ферментов аналогичны соответствующим ферментам SARS-CoV-2 (задокументированным здесь и здесь). Это ферменты, известные как «цистеиновые протеазы», которые используют серу из аминокислоты цистеина для выполнения своей работы. Цинк связывается с цистеином, чтобы ингибировать их. Этот конкретный аспект ферментов полностью одинаков между SARS-CoV и SARS-CoV-2. Таким образом, цинк почти наверняка ингибирует ферменты в SARS-CoV-2.

Означает ли это, что он замедляет репликацию вируса?

Это означает, что он мог бы.

Одним из основных факторов, определяющих эту возможность, является то, какая концентрация цинка будет доступна для ингибирования ферментов, и какая концентрация потребуется для этого.

В исследованиях, изучающих ингибирующее действие цинка на эти ферменты, используется ионный цинк, который находится в свободном доступе и не связан ни с чем другим. Они также используют очищенные ферменты. Они показывают, что цинк ингибирует эти ферменты на 50%, когда его концентрация составляет 1 микромоль на литр (uM).

В живом организме, однако, ферменты не очищаются, и цинк не является в основном ионным. Ферменты находятся встроенными в мембрану первичной белково-продуцирующих фабрики клетки, известной как эндоплазматический ретикулум. Часть ферментов, которые ингибируются цинком, обращена к цитозолю, который является основным компартментом клетки. Хотя концентрация цинка, необходимая для ингибирования ферментов в их очищенном состоянии, составляет 1 uM, я подозреваю, что она ниже, когда они встроены в мембрану, потому что мембрана поможет удерживать их на месте и ориентировать их на цинк. Я подозреваю, что это может сократить требуемую концентрацию вдвое, до 0,5 uM (что составляет 500 наномоляров или nM).

Достаточно ли цинка в цитозоле для ингибирования этих ферментов?

Ответ зависит от того, как мы об этом думаем. С одной стороны, общее содержание цитозольного цинка составляет сотни микромоляров, что в сотни раз превышает то, что необходимо для ингибирования ферментов. С другой стороны, в любой данный момент в ячейке ионизируются только сотни пикомоляров цинка. Это примерно в 1000 раз меньше, чем необходимо для ингибирования этих ферментов. Тем не менее, примерно в 30 раз больше цинка, чем ионизировано в любой данный момент, слабо связано с белками и очень быстро высвобождается для пополнения ионных пулов цинка. Еще большее количество цинка может быть высвобождено в течение нескольких часов или дней путем разложения белков-накопителей цинка в клетке, а не их замены. Итак, теоретически, существует много доступного микромолярного цинка, который может быть высвобожден для ингибирования ферментов репликации вируса, но произойдет ли это?

Это действительно зависит от того, есть ли в клеточных белках цинка все, что им нужно:

• Наиболее приоритетные цинковые белки будут связывать цинк при низких пикомолярных концентрациях. Они никогда не откажутся от цинка, кроме как в крайнем дефиците.
• Белки цинка с наименьшим приоритетом будут связывать цинк в наномолярных концентрациях. Они получают цинк только тогда, когда клетка переполнена.
• Белки репликации вируса ингибируются на 1 микромоляре. Какой бы ни была истинная ингибирующая концентрация, она, безусловно, больше, чем необходимо для удовлетворения основных цинк-связывающих белков, и она будет доступна для ингибирования репликации вируса только тогда, когда она предоставляется сверх того, что необходимо для адекватного состояния питания.

Поэтому наш лучший шанс использовать противовирусные свойства цинка — это поднять цитозольные концентрации цинка до максимально возможного безопасного уровня.

Это не будет достигнуто с помощью гидроксихлорохина или хлорохина. Как отмечалось выше, они захватывают цинк в других местах клетки, которые не имеют отношения к репликации вируса. Как я расскажу ниже, наилучшие шансы на достижение этого — с соответствующими дозированными добавками цинка.

Клинические данные, подтверждающие противовирусную активность цинка

В настоящее время нет четких клинических доказательств того, что цинк имеет конкретное применение при COVID-19. Протокол Зеленко может работать, но он не был протестирован в рандомизированном контролируемом исследовании, и если мы предположим, что он работает, мы все еще не знаем, какой компонент работает лучше всего, все ли они необходимы в комбинации или являются ли выбранные дозы лучшими.

Самые четкие клинические доказательства того, что цинк обладает противовирусными свойствами у людей, исходят из использования цинковых пастинок для лечения простуды (рассмотрено здесь, здесь и здесь). Эти испытания показывают, что ≥75 мг / сут цинка необходимо для полезного эффекта. Они поставляют цинк с помощью пластинок, и цинк находится в такой форме, как ацетат цинка, глюконат цинка или глицин глюконат цинка. Ацетат цинка привел к среднему сокращению продолжительности простудных заболеваний на 42%, в то время как другие формы цинка привели к среднему снижению на 20%.

Обоснование цинка при простуде сильно отличается от обоснования при COVID-19.

Для простуды основной механизм цинка заключается в предотвращении стыковки риновирусов с их клеточным рецептором ICAM-1. Поскольку вирусы простуды заражают нос и горло, пастилки используются для увеличения доставки к этим тканям. Это требует, чтобы цинк ионизировался вне соответствующих клеток, а ацетат цинка ионизируется в большей степени, чем другие формы цинка, поэтому он примерно в два раза эффективнее, чем другие формы.

Поскольку SARS-CoV-2, по-видимому, начинается в носу и горле, имеет смысл использовать леденцы из ацетата цинка для доставки цинка к этим тканям. Однако, поскольку худшие последствия происходят в легких, также важно доставлять цинк системно, чтобы легочная ткань стала аналогично обогащенной. Это будет достижимо только с высокими дозами пероральных добавок цинка, которые проглатываются, принимая последовательно в течение времени до воздействия вируса.

Каково максимальное количество цинка, которое мы можем получить в наших телах?

Наш лучший шанс использовать противовирусную активность цинка системно — это использовать максимально полезную, безопасную дозу цинка. Когда я говорю «максимально полезный», я имею в виду цинк, который фактически включается в наши ткани, а не в наши фекалии или мочу.

Итак, давайте посмотрим, что это за доза.

При приеме разовой дозы цинка поглощенное количество увеличивается с увеличением доз от 2 до 15 миллиграммов, но затем мы попадаем в закон убывающей отдачи. При 15 миллиграммах всасывается 9,5 миллиграммов. При 20 миллиграммах всасывается 11 миллиграммов. При 30 миллиграммах всасывается 11,2 миллиграмма.  Математическое моделирование из этого исследования говорит о том, что невозможно поглотить более 13 миллиграммов цинка за один присест, независимо от того, насколько высока доза.

Одна доза цинка на самом деле не лучший способ понять это. Когда наше потребление цинка увеличивается, даже от одной дозы, в течение нескольких часов или, возможно, до нескольких дней, мы уменьшаем количество цинка, которое мы можем поглощать из пищи или добавок. Исследования, в которых смотрят на общее количество цинка из пищи и добавок, распределенных в течение дня в течение нескольких недель, показывают, что максимальное ежедневное поглощение цинка составляет 5-7 мг.

В этих исследованиях, однако, использовалось только потребление до 18 миллиграммов цинка. Гораздо более длительное исследование добавляли 100 мг / д сульфата цинка на фоне диеты 10 мг / д из пищи в течение курса в среднем 307 дней. Эта доза более чем удвоила общий объем поглощенного цинка с 4,5 до 10,5 мг / сут, и это увеличило общие запасы цинка в организме на 37%.

Это последнее исследование было проведено у людей, у которых была дисфункция обоняния и вкуса. У них были более низкие, чем в среднем, запасы цинка в организме, поэтому они, возможно, были лучше подготовлены к поглощению достаточного количества цинка, чтобы увеличить общие запасы цинка, чем кто-то с очень хорошим статусом цинка.

Также примечательно, что 110 мг / сут, осуществляемые в течение большей части года, производят ежедневное поглощение цинка, которое примерно эквивалентно тому, что поглощается из одной дозы 20 мг. К сожалению, он не уточнил, принимался ли цинк все сразу или распространялся в течение дня.

К сожалению, нет четких данных, показывающих, что происходит с общими запасами цинка при использовании доз от 20 мг до 110 мг в течение недель, месяцев или года. Ясно, что 20 мг недостаточно для максимального поглощения цинка в течение нескольких дней или недель, потому что потребление цинка 20 мг / сут производит только 5-7 мг / сут, которые поглощаются. Предположительно, для получения абсорбции 10 мг/сут потребуется не менее 40 мг/сут.

Эффективный протокол дозирования

Представляется вероятным, что максимальное поглощение цинка в долгосрочной перспективе будет обеспечиваться дозой где-то между 40 мг / д и 110 мг / д. Мы также знаем, что поглощение цинка больше, когда доза распределяется и когда она не сопровождается источниками фитата, такими как цельные зерна, орехи, семена и бобовые). Поэтому я рекомендую максимизировать поглощение цинка следующим образом:

• Поскольку пище требуется около 4-6 часов, чтобы двигаться через желудок и 4-6 часов, чтобы двигаться через толстую кишку, я предполагаю, что кратковременное насыщение транспортеров цинка в результате присутствия цинка в пище и добавках будет более или менее «сбрасываться» каждые пять часов.
• Стремитесь к общему потреблению цинка 40-110 мг / сут, равномерно разделенным на дозы, которые могут быть разделены на 5 часов.
• Потребляйте добавки цинка вдали от любых блюд, содержащих цельные зерна, орехи, семена или бобовые, когда это возможно.

Протокол, который я использую в Руководстве по пищевым продуктам и добавкам для коронавируса, соответствует этим критериям и может быть обобщен следующим образом:

• Употребляйте по 7-15 мг цинка четыре раза в день, распределяйте как можно больше.
• Если есть возможность, принимайте его натощак. Если это вызывает тошноту, принимайте его с пищей без фитата.
• Используйте одну пастилку из ацетата цинка в день, обеспечивая дополнительно 18 мг цинка. До и после любого преднамеренного потенциального воздействия вируса используйте дополнительную пастилку. Если потенциальное воздействие является несчастным случаем, используйте пастилку после этого.

Это обеспечивает минимум 46 мг / д цинка, и если кто-то имеет одно потенциальное вирусное воздействие в день, оно обеспечивает максимум 114 мг / сут.

Слишком много цинка вредит иммунной системе

В одном исследовании 300 мг / сут цинка в виде двух разделенных доз 150 мг сульфата цинка снижали важные маркеры иммунной функции, такие как способность иммунных клеток, известных как полиморфноядерные лейкоциты, мигрировать к бактериям и потреблять их. Наиболее тревожным эффектом в контексте COVID-19 является то, что он снизил индекс стимуляции лимфоцитов в 3 раза. Это мера способности Т-клеток увеличивать свое количество в ответ на воспринимаемую угрозу.

Причина, по которой это так тревожно в контексте COVID-19, заключается в том, что плохие результаты связаны с низким уровнем лимфоцитов (см. здесь, здесь, здесь, здесь и здесь).

Хотя 300 мг / сут цинка не снижали количество лимфоцитов, тот факт, что он снижал их способность размножаться в лабораторной чашке, предполагает, что такие высокие дозы могут привести к тому, что человек будет иметь более плохую способность поддерживать количество лимфоцитов при заболевании.

Есть некоторые предположения, что более низкие дозы не вызывают этой проблемы:

• Лучевая терапия снижает количество лимфоцитов. 150 мг цинка / д не снижает их дальше и не вредит способности восстанавливать их у пациентов с раком головы и шеи.
• У пациентов с паразитарной инфекцией, известной как лейшманиоз, 45 мг / сут не повредили способность мононуклеарных клеток периферической крови, группы, которая включает лимфоциты, реплицироваться в тесте индекса стимуляции.
• У ВИЧ-инфицированных пациентов с туберкулезом 50 мг/сут не повредили количеству лимфоцитов.
• У пациентов с болезнью Крона ни 60 мг/сут, ни 200 мг/сут не повредили количеству лимфоцитов.

Исследования в области ВИЧ и болезни Крона не обязательно полезны для сравнения с исследованием, показывающим, что 300 мг / д вредит индексу стимуляции лимфоцитов, поскольку все три исследования не показали никаких изменений в количестве лимфоцитов.

Радиационное исследование, в частности, полезно. Количество лимфоцитов упало более чем в три раза в ответ на лучевую терапию, и они восстановились на 63% в первый месяц после терапии. То, что цинк никоим образом не повредил восстановлению, говорит о том, что 150 мг / сут цинка не вредят способности лимфоцитов размножаться при стрессе.

Хотя нет исследований, показывающих, что люди на самом деле чаще болеют или испытывают худшие заболевания на высоких дозах цинка, негативное влияние на пролиферацию лимфоцитов, обнаруженное при 300 мг / сут, и очевидная безопасность в этом отношении 150 мг / д предполагает, что потенциал для нанесения вреда иммунной системе может начинаться где-то между 150-300 мг / сут.

Баланс цинк/медь имеет решающее значение

Вполне возможно, что вредное влияние 300 мг/сут цинка на индекс стимуляции лимфоцитов опосредовано в основном или полностью дефицитом меди.

На самом деле, диеты с низким содержанием меди вызывают снижение индекса стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови, что является аналогичным тестом.

Отрицательное влияние цинка на состояние меди было показано всего с 60 мг / сут цинка. Это потребление снижает активность супероксиддисмутазы, фермента, важного для антиоксидантной защиты и иммунной функции, которая зависит как от цинка, так и от меди. Цинк понижает медный статус; в результате фермент имеет достаточно цинка, но недостаточно меди; без обоих он не может функционировать, поэтому его активность снижается.

Исследование, проведенное с относительно низким потреблением цинка, показало, что приемлемое соотношение цинка к меди колеблется от 2: 1 до 15: 1 в пользу цинка. Медь кажется безопасной для потребления до максимум 10 мг / сут. Примечательно, что максимальное количество цинка, которое можно потреблять, оставаясь в приемлемом диапазоне соотношений цинк-медь, а также оставаясь в пределах верхнего предела для меди, составляет 150 мг / сут.

В результате при профилактическом использовании цинка для профилактики COVID-19 я предлагаю следующее:

• Держите прием цинка равным или менее 150 мг/сут.
• Держите общий уровень цинка равным или менее 150 мг/сут, за исключением кратковременных применений дополнительных пастилок во время болезни.
• На каждые 15 миллиграммов цинка получайте не менее одного миллиграмма меди из пищевых продуктов и добавок.

Это обоснование для включения 4-8 миллиграммов меди в день из пищи и добавок.

Другие потенциальные проблемы высоких доз цинка

Другие побочные эффекты цинка включают гастрокишечный дистресс при 50-150 мг / сут и боль в желудке, тошноту, рвоту, потерю аппетита, спазмы в животе, диарею и головные боли при 225-450 мг / сут.

Цинк может взаимодействовать с некоторыми лекарствами. Его следует принимать не менее чем в двух часах вдали от антибиотиков цефалексина и пеницилламина, антиретровирусных препаратов атазанавира и ритонавира, тетрациклинов и хинолоновых антибиотиков.

Подводя итог

Хотя нет рандомизированных контролируемых испытаний, показывающих, что цинк может предотвратить или лечить COVID-19, цинк вполне может замедлить репликацию вируса.

Идеальная доза для профилактики, когда риск COVID-19 высок, составляет 40-110 мг / сут, часть которых поступает из цинковых пластинок для распространения цинка через ткани носа, рта и горла. Он должен сопровождаться не менее 1 мг меди из пищи и добавок на каждые 15 мг цинка.

Цинк следует использовать профилактически, а не при первых признаках симптомов, потому что для обогащения системных запасов цинка требуется много времени.

Я предпочитаю использовать 1-3 цинковые пастилки в день профилактически, чтобы ткани носа и горла были богаты цинком, как только они сталкиваются с вирусом.

Особую осторожность следует проявлять при потреблении цинка выше 150 мг / сут, так как они несут некоторый риск нанести вред иммунной системе, особенно если они не сбалансированы с медью.

Chris Masterjohn