Готовимся к будущему: смягчение нерегулируемого воспаления при старении и аспектах ожирения

АННОТАЦИЯ

К 2030 году, вероятно, произойдет глобальное увеличение числа людей с ожирением на 20%. Прогнозы только для США предполагают, что к 2030 году 85% населения могут иметь избыточный вес или ожирение. Это тревожная тенденция, поскольку у людей с ожирением проявляется множество симптомов. метаболического синдрома (МС). В первом разделе этого обзора мы рассматриваем недавнюю литературу, в которой описывается, как ожирение и старение одинаково влияют на иммунную систему, способствуя хроническому воспалению слабой степени. Во втором разделе мы описываем потенциальные вмешательства, которые могут смягчить физиологические изменения, связанные с ожирением и старением, и обсуждаем будущие исследования, которые потребуются для выяснения влияния ожирения на иммунитет и метаболическое здоровье в целях дальнейшего развития точной медицины.

ОЖИРЕНИЕ И СТАРЕНИЕ ЛЮДЕЙ ВО ВСЕМ МИРЕ

В глобальном масштабе популяция людей с ожирением, вероятно, вырастет еще на 20% до 2030 года [1]. Только в США к 2030 году 85% взрослого населения может иметь избыточный вес или ожирение [2]. У лиц с ожирением наблюдается высокий уровень клинических заболеваний, например, описанных в рамках метаболического синдрома (МС). РС — это совокупность состояний, при которых у людей нарушена регуляция различных метаболитов, таких как глюкоза и липиды [3,4]. Это приводит к множеству симптомов, таких как гипергликемия, гиперлипидемия, гипертония и чрезмерное количество висцеральных жиров. Эти симптомы тесно связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и диабета 2 типа [5]. Рост ожирения в последние десятилетия усугубляется переходом от физического труда к сидячей работе, а также изменениями в пищевом поведении, когда люди предпочитают диету с высоким содержанием глюкозы, соли и жира [6]. Чтобы смягчить растущее бремя здравоохранения, вызванное ожирением, глобальные и местные организации, такие как ВОЗ, CDC (США) и HPB (Сингапур), настоятельно рекомендуют людям вести активный образ жизни и ограничивать потребление нездоровой пищи [7–9 ].

Параллельно с ростом ожирения население мира также быстро стареет: ожидается, что число пожилых людей (в возрасте ≥60 лет) достигнет 1,4 миллиарда в 2030 году и 2,1 миллиарда в 2050 году [10]. Хотя хронологическое старение является естественным явлением, оно связано с повышенной восприимчивостью ко многим опасным для жизни состояниям, таким как инфекционные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт [11,12]. Это создает нагрузку на глобальные системы здравоохранения. Сопутствующий рост населения, страдающего ожирением и стареющим, ставит перед глобальными системами здравоохранения беспрецедентные проблемы.

Хотя ожирение традиционно определялось индексом массы тела (ИМТ), одного этого показателя может быть недостаточно для выявления лиц с высоким риском развития заболеваний, связанных с ожирением, из-за их непропорциональной плотности жира и питательных веществ. Таким образом, существует клиническая необходимость в расширении нашего определения ожирения, чтобы включить в него такие параметры, как метаболизм и распределение висцерального жира, особенно в случае пожилых людей, у которых часто наблюдается нерегулярное распределение жира, которое маскируется приемлемыми критериями ИМТ [13]. С этой точки зрения мы надеемся стимулировать дальнейшие исследования взаимодействия между ожирением, старением и иммунитетом. В частности, понимание иммунных аспектов старения и ожирения может проложить путь для потенциальных вмешательств, которые могут облегчить бремя здравоохранения.

НИЗКОЕ ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ДИРЕГУЛИРУЕМАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА: СХОДСТВО МЕЖДУ ОЖИРЕНИЕМ И ВОСПАЛЕНИЕМ

Хроническое воспаление низкой степени тяжести — это центральное явление как для ожирения, так и для старения. Было показано, что у тучных людей системные уровни провоспалительных цитокинов, таких как CRP, TNFα и IL-6, выше, чем у здоровых людей. Подобное явление, которое происходит при старении, Клаудио Франчески описал как «воспаление» [14–17]. В то время как регулируемое острое воспаление является необходимым иммунным ответом для устранения инфекций и стимулирования разрастания тканей, хроническое воспаление губительно для хозяина [18]. Исследования показали, что связанное с ожирением воспаление в жировой ткани повреждает печень, стимулируя высвобождение активных форм кислорода (АФК) и способствуя гибели клеток, что приводит к гепатоканцерогенезу. Это связано с секрецией избыточных свободных жирных кислот (СЖК) гипертрофированными адипоцитами, что способствует локальному высвобождению провоспалительных цитокинов [19–27]. Помимо повреждения печени, воспаление, связанное с ожирением, также может вызывать дисфункцию β-клеток и нарушение метаболизма глюкозы [28], что может привести к сахарному диабету 2 типа (СД2). В частности, провоспалительный цитокин TNFα, как было показано, способствует непереносимости глюкозы [29] и ухудшает метаболизм глюкозы, что приводит к высоким уровням глюкозы, которые способствуют эндотелиальному воспалению [30].

Было показано, что помимо нарушения регуляции метаболизма и воспаления, тучные люди с более высоким значением ИМТ (> 35) получают меньшую пользу от вакцинации против гриппа [31,32]. Хотя механизмы остаются неясными, это может быть связано с накоплением висцеральной жировой ткани (VAT). Это создает хроническую провоспалительную среду, поскольку адипоциты активируются, начинают экспрессировать HLADR и активируют резидентные Т-клетки жировой ткани посредством пути Stat3 [33,34]. Кроме того, было показано, что накопленный VAT обладает значительной инфильтрацией провоспалительных иммунных клеток, таких как макрофаги, нейтрофилы, В-клетки, Т-клетки TH1 CD4, Т-клетки TH17 CD4, γδ Т-клетки и Т-клетки CD8. Более того, поскольку среда VAT гипоксична и богата FFA, она способствует активации макрофагов, инфильтрирующих VAT через сигнальные пути HIF-1α и TLR4, что приводит к продукции TNFα и дальнейшему созданию провоспалительной среды [35–38 ]. Эти многочисленные факторы могут работать вместе, подавляя противовоспалительные цитокины и окружающую среду, продуцируемые Т-клетками TH2 CD4, iNKT и Treg [39–45].

Стареющие клетки (то есть фибробласты, Т-клетки, В-клетки и NK-клетки), которые проявляют фенотип, связанный со старением секреторной функции (SASP), часто участвуют в поддержании хронического воспаления низкой степени при старении, потому что эти клетки способны секретировать воспалительные цитокины без антигенной стимуляции [46–51]. Накопление этих стареющих клеток может быть связано с дисфункциональной иммунной системой; действительно, Овадья и др. показали, что ослабленная иммунная система ускоряет накопление стареющих клеток [52]. В накоплении стареющих Т-лимфоцитов с возрастом участвуют два основных фактора: кумулятивная инфекционная история человека в течение его жизни (усугубляемая хроническими инфекциями) и инволюция тимуса [51, 53–55]. В поддержку первого утверждения исследования показали, что у лиц соответствующего возраста (от 1 до> 60) с ЦМВ-инфекцией наблюдается более высокая доля стареющих, истощенных и окончательно дифференцированных Т-клеток [56,57].

Основываясь на сходстве пагубных последствий ожирения и старения для здоровья, термин «ожирение» был использован для описания повышенных уровней воспаления, связанных с хроническим ожирением, поскольку люди с ожирением, как правило, характеризуются более высоким биологическим возрастом [58]. Из-за хронического воспаления низкой степени, генерируемого в VAT, ожирение может вызвать истощение теломер и более высокий окислительный стресс, а также оказать негативное влияние на митохондрии и стабильность генома [59–62]. Эти явления напоминают различные признаки старения [63]. Однако, поскольку ожирение и старение не исключают друг друга, ожирение может усугубить влияние старения на различные физиологические системы. Это наблюдалось при состоянии, описываемом как саркопеническое ожирение, когда потеря мышечной массы сопровождается увеличением жировой ткани, что подразумевает потерю ткани эндотелиальных клеток и сопутствующее накопление жира в тимусе и других системах органов [55, 64–66]. Важно ответить на вопрос, как взаимодействие между потерей мышечной массы и увеличением веса влияет на иммунологический гомеостаз органов. Многие исследования показали отрицательный эффект, который коррелирует с возрастом, поскольку ожирение повышает риск для здоровья взрослых людей среднего возраста, но со скоростью, которая снижается с увеличением возраста между 60–80 годами [67]. Тем не менее, более поздние исследования показали, что изменение распределения жира в организме и увеличение количества висцеральных жиров с возрастом повышают вероятность сердечных заболеваний и диабета 2 типа [68].

Сложное взаимодействие между старением и ожирением предполагает, что определение профилей риска для здоровья только на основе ИМТ может быть ограничительным, особенно для пожилых людей, поскольку висцеральные жиры меньше влияют на ИМТ. Хотя основное внимание уделяется взрослым и пожилым людям, влияние ожирения не было тщательно изучено в раннем возрасте (т.е. у новорожденных до 2-го десятилетия жизни). Примечательно, что гестационный диабет у матери способствует ожирению в раннем возрасте [69–72]. По мере того как дети в современную эпоху переходят к менее требовательному к физическому состоянию образу жизни [73], они могут быть более склонны к ускоренному старению, вызванному ожирением, а раннее начало иммунологического старения может иметь серьезные последствия для их иммунологического здоровья и благополучия в более позднем возрасте. В свете этого будущие исследования должны быть сосредоточены на этой более молодой демографической группе. Хотя механизмы иммунной дисрегуляции и источник провоспалительных цитокинов различны при ожирении и старении, оба влияют на функциональную способность иммунной системы и увеличивают базальные уровни системного воспаления. Таким образом, оба состояния предрасполагают людей к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, как это видно на примере текущей пандемии COVID-19 [74–77].

ИММУНОМЕТАБОЛИЗМ И СТАРЕНИЕ: ДИЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ И ПРЕПАРАТЫ

Ограничение калорийности и прерывистое голодание были предложены в качестве возможных диетических вмешательств для противодействия иммунным эффектам старения и ожирения. Оба вмешательства снижают окислительный стресс, улучшают функцию митохондрий и приводят к снижению ИМТ из-за ограниченного потребления калорий [78,79]. Помимо диетического вмешательства, также были предложены и протестированы лекарственные вмешательства с участием рапамицина и метформина. Было показано, что рапамицин, нацеленный на путь mTOR, улучшает эффективность вакцины у мышей [80]. Было показано, что RAD001, ингибитор mTOR, увеличивает иммунную функцию и усиливает реакцию на вакцину против гриппа у пожилых людей [81,82]. Последнее является важным открытием, поскольку вакцинация остается одной из наиболее экономически эффективных медицинских стратегий борьбы с инфекциями, но, как было показано, ее эффективность у пожилых людей снижается. Хотя метформин широко используется для улучшения чувствительности к инсулину у пациентов с диабетом, недавние исследования показали, что метформин может быть средством снижения скорости старения. В исследовании TAME делается попытка извлечь выгоду из этого открытия, перепрофилировав препарат для уменьшения воспаления [83].

Поскольку стареющие клетки способствуют хроническому воспалению слабой степени в организме хозяина, высвобождая медиаторы воспаления, все большее внимание уделяется использованию сенолитиков для уменьшения воспаления за счет стимулирования удаления стареющих клеток [84,85]. Сенолитики действуют путем ингибирования антиапоптотической передачи сигналов, например, по путям PI3K / AKT-, p53 / p21 / serpine-, HIF-1α и BCL-2 / BCL-XL. Недавнее исследование продемонстрировало, что комбинаторное использование дазатиниба и кверцетина может способствовать дифференцировке преадипоцитов, уменьшать инфильтрацию макрофагов и улучшать гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину за счет удаления стареющих клеток из жировой ткани [86]. Помимо дазатиниба и кверцетина, в настоящее время тестируются также навитоклакс и физетин для удаления стареющих клеток [87,88]. Поскольку каждое лекарство имеет узкий диапазон специфичности для определенных типов стареющих клеток, а также различные побочные эффекты, важно изучить широкий спектр сенолитиков, чтобы оптимизировать их использование. Например, теперь мы понимаем, что дазатиниб избирательно нацелен на стареющие предшественники жировой ткани, а кверцетин устраняет стареющие эндотелиальные клетки [84]. Специфичность сенолитиков, вероятно, ограничивает их токсичность, в то время как способность некоторых лекарств специфически воздействовать на потомство адипоцитов предполагает, что они могут быть даже более эффективными в контексте ожирения [89, 90]. В совокупности сенолитики направлены на улучшение качества жизни, устраняя нарушение регуляции метаболических процессов и воспаление, воздействуя на клеточные источники иммунной активации.

АСПЕКТЫ ОЖИРЕНИЯ: ВЛИЯНИЕ НА ИММУНИТЕТ И ХРОНИЧЕСКОЕ ВОСПАЛЕНИЕ?

Ожирение — это хроническое неинфекционное заболевание, связанное с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом [91]. Исследования последнего десятилетия показали, что ожирение может проявляться по-разному. ИМТ был принят в качестве традиционного подхода, который классифицирует людей на такие категории, как недостаточный вес, нормальный, избыточный вес и ожирение 1, 2 и 3 классов на основе роста и веса [92]. Хотя это эффективно и рентабельно, для определения рекомендаций, подходящих для разных этнических групп, требуется дополнительная калибровка [92]. Чтобы обойти этнические различия в телосложении, исследования включали ИМТ на этнической основе и измерение массы висцерального жира для более чувствительной стратификации людей в соответствии с их предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям и диабету [93,94]. Однако этот подход все еще недостаточно чувствителен для выявления людей с метаболическим ожирением, но с нормальным весом [95,96]. Точно так же люди, страдающие ожирением с точки зрения ИМТ, но демонстрирующие нормальную метаболическую физиологию (худощавость), могут быть неточно классифицированы этой системой [97,98]. Тем не менее, существует много общего в рисках для здоровья, с которыми сталкиваются люди без ожирения и с ожирением. Существуют ли эти фенотипы thin-fat и fat-thin в одном и том же спектре риска заболеваний, связанных с ожирением, который включает лиц с ожирением, неизвестно и требует дальнейшего изучения. Для людей с этими различными типами нерегулярного распределения жира уместно исследовать, как их уникальная физиология влияет на их метаболизм и иммунную систему, чтобы у нас был более универсальный и точный метод профилирования лиц из группы риска для терапевтических вмешательств.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЕЛЫ В ИССЛЕДОВАНИЯХ И ИНСТРУМЕНТЫ: ОДНОКЛЕТОЧНАЯ ЭПИГЕНЕТИКА, НЕКОДИРУЮЩАЯ РНК И МИТОХОНДРИИ

Изменения образа жизни, такие как диета и физическая активность, а также лекарственные вмешательства, такие как метформин и сенолитики, являются потенциальными экономически эффективными вмешательствами для старения и ожирения. Однако механизмы, с помощью которых они действуют, не вполне понятны. Область эпигенетики, изучающая влияние модификаций гистонов на репрессию или активацию генов, является полезным инструментом, который может продемонстрировать, как образ жизни и окружающая среда могут влиять на поведение клеток. Из-за различий в клеточной среде вмешательства могут оказывать широкий спектр воздействия на свои цели. Одноклеточная эпигенетика может обеспечить лучшее разрешение, чтобы помочь нам понять эту гетерогенность. Кроме того, некодирующие РНК, такие как микроРНК, могут играть важную роль в регуляции провоспалительных генов. Изучение метаболизма через призму митохондриального поведения также является важным инструментом для понимания того, как ожирение и старение приводят к аномальному распределению метаболитов и АФК. В совокупности будущие исследования в этих областях должны дать более четкое понимание, которое может помочь клиницистам согласовать различные индивидуальные реакции на вмешательство.

ВЫВОДЫ

В заключение следует отметить, что область иммунометаболизма набирает обороты, но существует ряд пробелов в наших знаниях, которые требуют дальнейшего изучения, особенно в свете нарастающих тенденций старения и ожирения. С помощью передовых технологий, таких как одноклеточная эпигенетика, РНК-seq, метаболомика и проточная цитометрия, исследователи получают инструменты для выявления механизмов, лежащих в основе этих процессов как на клеточном, так и на молекулярном уровне. Последнее имеет решающее значение для выявления специфических рисков для персонализированной медицины (рис. 1).