Инсулинорезистентность, эгоистичный мозг и эгоистическая иммунная система: эволюционно позитивно выбранная программа, используемая при хронических воспалительных заболеваниях

Инсулинорезистентность (Ир) — это общее явление многих физиологических состояний, болезненных состояний и заболеваний. ИР была описана при сахарном диабете, ожирении, инфекции, сепсисе, травме, болезненных состояниях, таких как послеоперационная боль и мигрень, шизофрения, тяжелая депрессия, хронический психический стресс и другие. При артрите нарушения гомеостаза глюкозы были описаны в 1920 году, а в 1950 году комбинированные тесты на глюкозу и инсулин безошибочно продемонстрировали ИР.

В настоящее время этот феномен описан при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, анкилозирующем спондилите, ревматической полимиалгии и др. При хронических воспалительных заболеваниях цитокиннейтрализующие стратегии нормализуют чувствительность к инсулину. В этой статье подчеркивается, что ИР основана либо на воспалительных факторах (активация иммунной/ репаративной системы), либо на мозге (умственная активация через оси стресса). И эгоизм иммунной системы и эгоизм мозга — оба могут индуцировать ИР независимо друг от друга.

Следовательно, иммунная система может блокировать мозг (например, из-за болезни), а мозг может блокировать иммунную систему (например, вызванные стрессом изменения иммунной системы). Исходя из соображений эволюционной медицины, обсуждается, что ожирение само по себе не является болезнью. ИР, связанная с ожирением, зависит от провоцирующих факторов либо иммунной системы, либо мозга. Таким образом, хроническое воспаление и/или активация оси стресса необходимы для ИР, связанной с ожирением.

Из-за избыточных путей стимуляции ИР простая стратегия нейтрализации одного фактора может помочь при хронических воспалительных заболеваниях (воспаление является ключевым), но не при ИР, связанном с ожирением. Новые соображения по отношению к ИР взаимосвязаны с опубликованными теориями ИР (бережливый генотип, бережливый фенотип и др.).

В 1916 году диабетолог Эллиотт П. Джослин признал, что «гипергликемические ситуации возникают после инфекционных заболеваний, болезненных состояний, таких как камни в желчном пузыре, и травм» [1]. В 1920 году Пембертон и Фостер описали нарушение регуляции глюкозы у солдат с артритом [2]. В 1924 году Рабинович заметил, что больные диабетом нуждаются в гораздо большем количестве инсулина во время инфекции [3]. В 1929 году Рут обобщил наличие неадекватно высокой потребности в инсулине при различных заболеваниях и назвал это явление «инсулинорезистентностью» (Ир) [4].

За последнее столетие Ир была обнаружена в физиологических состояниях, болезненных состояниях и заболеваниях, таких как сахарный диабет, ожирение, инфекции, сепсис, артриты различных типов (включая ревматоидный артрит (РА)), системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, травмы, болезненные состояния, такие как послеоперационная боль и мигрень, шизофрения, большая депрессия и психический стресс, чтобы назвать наиболее важные (хронология событий суммирована в таблице табл.1). Таким образом, ИР, по — видимому, присутствует во многих заболеваниях, находящихся вне области диабетологии или — более конкретно-вне наследственных ИР-синдромов (называемых синдромом ИР типа А), а также за пределами аутоантител к инсулину или рецептору инсулина (синдром ИР типа в) [5].

При рассмотрении этих заболеваний и болезненных состояний наблюдаются два основных кластера клинических образований, связанных с ИР: воспаление с активированной иммунной/ репаративной системой и повышенная психическая активация. При этом четко определяющем различии ожирение и сахарный диабет 2-го типа (СД2) могут быть интегрированы в первый кластер из-за воспалительного аспекта ИР в этих образованиях [6-9]. Однако ожирение и, следовательно, Т2Д также могут быть интегрированы в последний кластер, поскольку хронический психический стресс является хорошо известным предвестником ожирения примерно у 40% исследуемых испытуемых со стрессом [10-15]. На этом этапе возникает вопрос, почему эти два кластера заболеваний связаны с ИР, который будет рассмотрен в настоящей статье.

Поскольку хронические воспалительные заболевания (ХБП), такие как артрит, были одними из первых связаны с ИР [2,16], новые работы в ревматологии признали ИР во многих ХБП [17-20], цитокин-нейтрализующие стратегии снижают ИР при ХБП [20-22], а пациенты с ХБП подвергаются повышенному риску развития Т2Д [23], Особый взгляд от ревматологии к ИР понятен и необходим. Читатель увидит, что ИР — это не эндокринное расстройство как таковое, а скорее расстройство нескольких систем, которое лучше рассматривать с междисциплинарной точки зрения нейроэндокринной иммунологии.

Особенности инсулинорезистентности и патофизиологии

Первоначально ИР определялась как субнормальный биологический ответ на определенную концентрацию инсулина, причем слово «субнормальный» уже предполагает болезнь. В конце 1950-х годов Ялов и Берсон разработали радиоиммуноанализ для измерения циркулирующего в крови инсулина. В этой ранней работе они описали состояние ИР у пациентов с Т2Д:»… [существует] недостаточная чувствительность сахара в крови перед лицом, по-видимому, адекватного количества секретируемого инсулина … » [24]. Классические характеристики ИР представлены в таблице табл. 2. Элементы, приведенные в этой таблице, работают вместе, чтобы вызвать клинически наблюдаемую гипергликемию и гиперлипидемию липопротеидов очень низкой плотности (триглицеридов), несмотря на повышенный уровень инсулина.

ИР измеряется различными методами, при этом золотым стандартом является гиперинсулинемический эугликемический зажим, а серебряным стандартом-часто используемый внутривенный тест толерантности к глюкозе (табл.3). Для изучения ИР или чувствительности к инсулину при CIDs часто используются простые индексы натощак, такие как модель гомеостаза оценки инсулинорезистентности и Quicki (таблица (табл.3), 3), которые являются адекватными при применении в более крупных клинических исследованиях.

Патофизиология инсулинорезистентности-хронология моделей

Первая жизнеспособная теория ИР была представлена Рэндлом, который предположил, что ИР в мышечной и жировой ткани основана на цикле глюкоза-жирные кислоты [25]. Теория предполагала, что ИР является следствием повышенного присутствия циркулирующих жирных кислот и кетоновых тел, которые приводят к дефектам в утилизации глюкозы и все возрастающей нечувствительности к инсулину. Биохимические принципы этой модели до сих пор актуальны и полезны.

Дальнейшее уточнение на протяжении 1960-х и 1970-х годов было связано с эндокринными заболеваниями, которые сопровождались ИР. Объяснительная сила гормонов особенно очевидна при заболеваниях с перепроизводством отдельного глюкогенного гормона, таких как синдром Кушинга (кортизол), акромегалия (гормон роста), феохромоцитома (катехоламины), глюкагонома, тиреотоксикоз (тироксин, трийодтиронин) и инсулинома (ИР как следствие десенсибилизации рецепторов инсулина) [5]. Поскольку эти заболевания сопровождались ИР, соответствующие гормоны стали объектом исследований ИР (так называемые антагонисты инсулина; не говоря уже об антителах к инсулину или рецепторам инсулина). Однако при заболеваниях, указанных в таблице табл. 1, 1, ИР не сопровождался повышением уровня гормонов в сыворотке крови, как при этих эндокринных опухолях.

Было обнаружено, что физиологические состояния и болезненные состояния с повышенным уровнем гормонов стресса сопровождаются ИР, например, при психологическом стрессе, психических заболеваниях, голодании, голодании и других (табл.1). Активация осей стресса очень тесно связана с вышеупомянутым кластером психической активации. Например, гиперактивная стрессовая система была описана в различных формах ИР [26,27]. Активация стрессовой системы является объяснительной моделью ИР, все еще находящейся в моде [28-33], но в 1993 году основное направление исследований обратилось к ИР, связанной с воспалением (обсуждается в следующих параграфах) [34].

Кроме того, некоторые авторы указывали на центральную роль мозга, потому что он диктует потребление питательных веществ и поведение в поисках пищи. Избыточное потребление энергии само по себе было бы важным фактором ожирения и, таким образом, возможной причиной последующего развития ИР. Это было продемонстрировано у людей с врожденным тяжелым ожирением с врожденным дефицитом лептина [35] или мутацией в рецепторе меланокортина типа 4 [36]. Существует очень тонкая система гипоталамической регуляции насыщения в зависимости от приема пищи, на которую влияют различные пути внутри мозга и с периферии [31,37]. Тесные связи существуют с психологическими компонентами, включающими расстройства настроения, измененное восприятие вознаграждения и мотивацию или аддиктивное поведение [38]. Заинтересованному читателю предлагается обратиться к всесторонним обзорам данной темы [31,38,39].

В настоящее время опосредованная воспалением ИР является еще одной важной объяснительной платформой ИР в адипоцитах, миоцитах и гепатоцитах [7,34,40,41]. Нарушение инсулиновой сигнализации на уровне субстрата рецептора инсулина-1 и субстрата рецептора инсулина-2 и далее вниз по течению сигнализацией фактора некроза опухоли (TNF), сигнализацией toll-подобного рецептора, ядерным фактором-kB и ингибитором ядерного фактора-kB, а также активацией FoxO1 являются ключевыми элементами ИР, связанного с воспалением [6,40,42]. Важнейшими цитокинами при ИР являются ФНО, интерлейкин (Ил)-1β, ИЛ-6, Ил-18 и адипокины. Хотя концепция, лежащая в основе ИР, связанной с воспалением, убедительна, нейтрализация ФНО или Ил-1β не оказывала влияния на ИР у пациентов с ожирением или т2д [40]. Это может зависеть от избыточности цитокиновых путей, поскольку, как правило, нейтрализуется только один цитокин, в то время как многие цитокины действуют параллельно. Это может быть преодолено более широким ингибированием провоспалительных сигнальных путей, что было показано при терапии сальсалатом, снижающим ИР у пациентов с Т2Д [43]. У пациентов с Сидс нейтрализующие стратегии ФНО и ИЛ-6 снижали ИР [20,44,45]. До сих пор не ясно, почему нейтрализующие стратегии прекрасно улучшают чувствительность к инсулину у пациентов с Сидс, но не у пациентов без Сидс. Это несоответствие будет обсуждаться в модели ИР, которая интегрирует данные пациентов с Сид (см. ниже).

В дополнение к цитокин-центрированной теории ИР относительно новым аспектом является индуцированное питательными веществами воспаление, которое приводит к стрессу эндоплазматического ретикулума, активации jun-N-концевой киназы и ингибированию субстрата рецептора инсулина-1 и AKT (V-akt мышиная тимома вирусный онкоген гомолог 1) и, таким образом, ИР в печени и жировой ткани [6]. В этой модели метафламмации (метаболического воспаления) свободные жирные кислоты могут активировать толл-подобные рецепторы, а свободные жирные кислоты и глюкоза, подвергающиеся окислению в митохондриях, стимулируют выработку свободных радикалов, которые ингибируют сигнализацию инсулина [6,46]. Теория описывает, что избыток питательных веществ в нашем современном обществе изобилия постепенно увеличивает участие путей иммунной системы. Это приводит к продолжающемуся воспалению, главным образом в жировой ткани, что подтверждается лейкоцитарной инфильтрацией (макрофаг является крупным игроком). Как следствие, вовлечение этих воспалительных путей усиливает ингибирование метаболических путей [6]. Кроме того, у пациентов с ожирением наблюдались изменения микробиоты кишечника, что само по себе может быть воспалительным фактором, способствующим ИР [47-49].

В этой короткой патофизиологической коллекции ИР мы снова узнаем два кластера, связанных с ИР: воспаление с активированной иммунной/репаративной системой и повышенная психическая активация (настроение, потребление пищи, стресс и оси стресса). Однако появление этих двух кластеров пока не объясняется взаимодействием вышеперечисленных патофизиологических элементов. Возможно, опубликованные теории об ИР с эволюционной точки зрения могли бы помочь объяснить эти два кластера.

Эволюционная медицина-теории инсулинорезистентности, 1962-2014

Теории ИР обобщены в таблице табл. 44 и кратко пересказаны здесь. Гипотеза бережливого генотипа 1962 года утверждает, что ген был положительно отобран для исключительно эффективного потребления и использования пищи, которая была хороша для охотников-собирателей в условиях пира/ голода, но не хороша для современных людей в мире изобилия. В оригинальной теории один ген отвечал за быстрое постпрандиальное высвобождение инсулина, которое поддерживало быстрое накопление богатых энергией субстратов (так называемый быстрый инсулиновый триггер) [50,51]. В то время как первоначальная теория фокусировалась на быстром инсулиновом триггере, Альтернативная модель фокусировалась на возможных генах, участвующих в ИР [52]. Сегодня мы знаем, что ожирение и ИР основаны на полигенном фоне со многими однонуклеотидными полиморфизмами с небольшими размерами эффекта. Отбор на такие мутации, вероятно, будет очень слабым, потому что индивидуальные преимущества, которые они дадут, будут очень малы. Эта теория была подвергнута критике из-за скромной поддержки генетическими анализами; она была даже отвергнута, но она все еще используется и была адаптирована исследователями в области расстройств пищевого поведения [53].

Другая теория индуцированнй голоданием ИР предполагает, что ИР мышц во время голодания является положительно выбранной программой поддержания высокого уровня циркулирующей глюкозы для защиты мышц от протеолиза во время голодания [52,54]. Кроме того, во время голодания включается липолиз, приводящий к выделению свободных жирных кислот, а затем кетоновых тел, которые могут быть использованы мозгом. Оба механизма экономят глюкозу и глюкогенные аминокислоты в мышцах. ИР в контексте голодания имеет особую форму, потому что уровень инсулина очень низок, никакое воспаление не сопровождает голодание, а контррегуляторные гормоны, такие как глюкагон и кортизол, постоянно повышаются. Эта ситуация не относится к ИР, наблюдаемой при Сидс и ожирении, поскольку гиперинсулинемия и воспаление являются отличительными признаками.

Другой важной теорией ИР является гипотеза бережливого фенотипа [55,56]. Эта модель основана на важных наблюдениях о том, что у детей с недостаточным весом чаще развиваются ИР и ожирение по сравнению с детьми с нормальным весом. Согласно этой теории, внутриутробное недоедание и другие ограничения плода индуцируют дефицит инсулина (отсутствие стимулирующей рост активности инсулина) и постнатальное состояние регуляторной ИР, что приводит к быстрому постнатальному увеличению жировой ткани, которая остается стабильной на протяжении всей жизни (сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями у пожилых людей и т. д.) [57]. Во многих исследованиях по всему миру эпидемиологические данные очень поддерживали эту модель [55]. Теория предполагает, что факторы окружающей среды являются доминирующей причиной ожирения, и что эпигенетическое внутриутробное Программирование играет решающую роль [58,59]. Эта теория была уточнена в прогностической модели адаптивного реагирования. В этом дополнении к оригинальной теории относительная разница в питании между пренатальной и постнатальной средой, а не абсолютный уровень питания, определяет риск ИР [60]. Обе теории бережливого фенотипа приняты в ИР-исследованиях, потому что они были подтверждены во многих исследованиях на людях и животных. В наши дни удивительно, что негенетическая теория получила такую большую поддержку и внимание.

Основываясь на гипотезе бережливого генотипа, ИР и иммунная активация были признаны адаптивной положительно выбранной программой борьбы с инфекциями (теория борьбы с инфекциями ИР). Активация иммунной системы при инфекционном заболевании и воспалении индуцирует ИР, что приводит к перенаправлению глюкозы в активированную иммунную систему [61]. В современной форме это было интегрировано в концепцию активации иммунных клеток патоген-чувствительными и питательными путями (с цитокинами, Толл-подобными рецепторами, jun-N-концевой киназой и т. д.) [62]. Здесь даже питательные вещества могут вызвать воспалительное состояние, которое может поддерживать ИР, что, вероятно, является дилеммой после чрезмерного потребления пищи, когда питательные вещества не могут быть адекватно сохранены в жировой ткани и в других местах (проблема переполнения питательных веществ).

Точно так же на основе теории бережливого генотипа основана теория разрушения устойчивости, которая утверждает, что надежная система контроля глюкозы развилась в ходе эволюции. Разрушение этой надежной системы контроля глюкозы вызывает положительные стабилизирующие болезнь петли обратной связи, ведущие к ИР. Критическим детерминантом распада является ФНО [63]. Эта теория включает в себя многие общепринятые аспекты, но ФНО не является единственным патофизиологическим фактором.

С открытием лептина была обнаружена отрицательная обратная связь между жировой тканью и потреблением пищи. В то время как в прежние времена многие утверждали, что энергетический гомеостаз работает в основном для защиты от потери веса, открытие петли отрицательной обратной связи лептина говорит о гомеостатических механизмах, которые препятствуют неконтролируемому увеличению веса. Модель центральной резистентности утверждает, что центральные гипоталамические пути являются дефектными (устойчивыми к лептину и другим веществам, таким как инсулин). Это приводит к увеличению потребления пищи, и в результате ожирение индуцирует Ир [64]. Эта теория имеет большое значение, поскольку она добавила центральную регуляцию потребления пищи к периферическим патофизиологическим путям.

Наконец, теория «хорошие калории-плохие калории» объясняет, что современная пища заметно отличается от палеолитической. В частности, высокоэнергетические углеводы потребляются слишком часто, что вызывает неадекватную гиперинсулинемию [65]. Долгосрочная гиперинсулинемия является платформой для ожирения и последствий заболеваний. Другие предположили, что различия между палеолитической и современной пищей могут быть важными факторами, лежащими в основе этиологии распространенных западных заболеваний [66]. Как правило, тип проглоченных липидов и относительное количество углеводов/липидов по сравнению с белками является проблемой.

В заключение, теории уже указывают на то, что ИР может быть важным аспектом для поддержки мозга и активированной иммунной системы. Таким образом, ИР можно рассматривать как положительно выбранную программу поддержки мозга или иммунной системы. В следующих разделах эта концепция получает дальнейшее развитие, включая аспекты энергетического регулирования.

Энергетические преимущества инсулинорезистентности для инсулиннезависимых тканей

На этом этапе я резюмирую, что ИР увеличивает циркуляцию глюкозы и свободных жирных кислот, которые не поглощаются жировой тканью, печенью и мышцами и теперь свободно доступны всем несинсулинзависимым тканям. Два главных потребителя энергии при гипергликемии-это центральная нервная система и иммунная система, потому что либо глюкоза, либо свободные жирные кислоты (кроме мозга), либо кетоновые тела являются энергетическими субстратами. Оба эти органа не становятся инсулинорезистентными. Напротив, иммунная система получает выгоду от инсулина, поскольку он является важным фактором роста лейкоцитов, и с помощью инсулина основные транспортеры глюкозы, такие как транспортер глюкозы-3 и транспортер глюкозы-4, повышаются на всех субпопуляциях лейкоцитов [67].

Отвечая на вопрос, действительно ли печеночная выработка глюкозы обеспечивает более высокий уровень циркулирующей энергии, мы приводим следующие простые расчеты для глюкозы (аналогичные расчеты можно провести для свободных жирных кислот).

Одним из важных факторов ИР является перепроизводство печеночной глюкозы [68]. У нормальных людей выработка глюкозы в печени после ночного голодания составляет примерно 2,0 мг / кг в минуту. В ситуации, связанной с ИР, например у пациентов с Т2Д, инсулин повышается в 2,5 раза, а скорость выработки глюкозы натощак может увеличиться до 2,5 мг/кг/мин [68]. После ночного голодания в течение 12 часов наблюдения печень нормального человека с массой тела 80 кг вырабатывает 115 г глюкозы. Используя приведенные выше цифры, человек с ИР вырабатывает 144 г глюкозы, что приводит к увеличению на 29 г за 12 часов. Увеличение 2 × 29 г = 58 г глюкозы за 24 часа соответствует 974 кДж за 24 часа, что является довольно высоким показателем в свете нормальной скорости метаболизма 10 000 кДж/сут (2400 ккал/сут) человека весом 80 кг (сидячий образ жизни). Действительно, 974 кДж составляют приблизительно 39% от общей потребности в энергии нормально активной центральной нервной системы, или 61% от потребности в энергии всех покоящихся иммунных клеток (табл.5). Таким образом, ИР-это идеальный способ поддерживать активность центральной нервной системы, иммунной системы и/или других инсулиннезависимых тканей (например, сердца; таблица 5).

В заключение, хотя ИР чаще всего рассматривается как патологическое состояние, которое необходимо лечить, эти цифры и тот факт, что ИР связан со многими заболеваниями и болезненными состояниями, указывают на полезную роль ИР. Несмотря на то, что значение IR можно оценить по вышеуказанным цифрам, возникновение двух кластеров болезней еще не ясно.

Эгоистичный мозг и эгоистичная иммунная система независимо друг от друга требуют энергии

Этот раздел демонстрирует аспекты гипотетического характера, и читателю рекомендуется критически оценить теоретическую модель. Базальная скорость метаболизма всего организма определяется при соблюдении следующих условий [69]: бодрствование, лежание, после ночного голодания, термонейтральное (отсутствие выработки тепла из-за низкой/высокой температуры) и отсутствие эмоционального стресса [69]. В этих условиях человеку весом 80 кг и ростом 1,80 м требуется примерно 10 000 кДж / сут (2400 ккал/сут) (таблица (табл. 5).

Так называемая минимальная скорость метаболизма ниже, чем базальная скорость метаболизма, потому что 15% энергии экономится во время сна, так что 24-часовому спящему человеку весом 80 кг и ростом 1,80 м требуется 8500 кДж/сут. Это количество энергии не подходит для переговоров между различными органами. Дельта между этим последним числом и максимумом суточного потребления энергии в кишечнике (20 000 кДж/сут; см. таблицу табл. 5)составляет 11 500 кДж / сут. В этом примере 11 500 кДж/сут-это контролируемое количество энергии ( CAEN), поскольку распределение CAEN по различным органам контролируется взаимодействием этих органов. Это количество энергии доступно для переговоров. Вопрос в том, какие органы доминируют в регуляции CAEN. О доминировании можно судить, глядя на таблицу табл. 5 в которой показаны основные потребители энергии, но также можно вывести и из простых теоретических соображений.

Например, если палеолитический охотник переживает травму тканей с инфекцией, иммунная / восстановительная система становится сильно активированной. В этой опасной для жизни ситуации регуляция выделения CAEN в иммунную / репаративную систему должна быть независимой от других органов и непосредственной (иерархически, самый высокий уровень контроля для выживания). В этой ситуации циркулирующие цитокины и активированные сенсорные нервные волокна ответственны за немедленное перераспределение CAEN в активированную иммунную систему, что увеличивает потребление энергии (табл.5) [70]. Эта реакция называется реакцией энергетической привлекательности [70].

Точно так же, если мозг активен во время тяжелой лесной работы, например, в течение 6 часов, то скелетные мышцы, сердце, легкие/диафрагма и печень также активны, но большинство других органов находятся на минимальном уровне метаболизма. Это особенно верно для желудочно-кишечного тракта и иммунной системы. В этом примере 6-часовой лесной работы человеку весом 80 кг и ростом 1,80 м потребовалось бы 18 500 кДж в течение всего дня (рассчитано по данным [71]). Мозг контролирует дополнительный CAEN в 10 000 кДж, когда возникает необходимость в лесной работе. Точно так же, если палеолитическому охотнику нужно убежать от серьезной опасной угрозы, мозг должен контролировать CAEN. В такой опасной для жизни ситуации контроль CAEN мозгом должен быть независимым от других органов (опять же, высший уровень контроля, чтобы выжить).

При травме/инфекции или реакции борьбы/бегства активность большинства органов зависит либо от иммунной/ восстановительной системы, либо от центральной нервной системы, соответственно. Недавно мы определили, что выделение CAEN в мозг и мышцы происходит в основном в дневное время, в то время как выделение CAEN в иммунную/репаративную системы происходит ночью [70]. Это циркадное распределение богатых энергией субстратов является еще одним четким признаком жесткой энергетической регуляции. Из этих теоретических соображений становится ясно, что либо иммунная/репаративная система, либо центральная нервная система является доминирующим регулятором CAEN.

Возвращаясь к введению, с помощью этой модели два кластера клинических образований, связанных с ИР, становятся понятными с точки зрения энергетической регуляции. Один распознает два независимых органа-эгоистичную иммунную систему и эгоистичный мозг [37,72] — связанные с вышеупомянутыми кластерами воспаления с активированной иммунной/репаративной системой и повышенной умственной активацией.

При хронических воспалительных и хронических психических заболеваниях, вызывающих Ир (перечисленных в таблице табл.1),возникает вопрос о том, была ли Ир, поддерживающая мозг и иммунную систему, положительно выбрана для острого или хронического заболевания. Такое различие не входит в существующие теории Ир, но может быть полезно понять роль Ир в целом.

Разница между острым и хроническим заболеванием

В то время как острая реакция часто является адаптивной и физиологической для коррекции изменений гомеостаза, хронический процесс заболевания часто сопровождается неправильной программой [70,73]. Глядя на простые параметры считывания, это можно продемонстрировать для активации иммунной / репаративной системы и психической активации.

Острая активация иммунной / восстановительной системы чрезвычайно важна для борьбы с острыми инфекциями и травмами. Однако длительное воспаление в Сидс приводит к тяжелым последствиям заболевания, как было подытожено недавно [70,73]. Следующие последствия заболевания непосредственно связаны с Сидс: болезненное поведение, анорексия, недоедание, истощение мышц-кахексия, кахектическое ожирение, Ир с гиперинсулинемией, дислипидемией, увеличение жировой ткани вблизи воспаленной ткани, изменения оси стероидных гормонов, повышенный симпатический тонус и локальная потеря симпатических нервных волокон, снижение парасимпатического тонуса, гипертония, анемия, связанная с воспалением, и остеопения [70,73]. Было высказано предположение, что эти последствия CIDs являются следствием высокой потребности в энергии активированной иммунной/репаративной системы, сопровождающейся задержкой воды [70,73]. Острая активация иммунной / восстановительной системы может быть очень полезной, но хроническая активация-это вредный процесс, который ухудшает ситуацию у пострадавшего пациента.

Рассматривая психическую активацию, мы также можем отделить острую от хронической. В острой ситуации чрезвычайной ситуации для близкого человека члены семьи и персонал больницы проявляют сильную психическую активацию, что может привести к более высокому состоянию активности, лучшей готовности к действию, а также плохому сну и симптомам тревоги [74,75]. Точно так же экзаменационный стресс студента может привести к более высокому состоянию активности, но также к плохому сну и резкому увеличению баллов тревожности [76,77]. Острый экзаменационный стресс увеличивал потребление очень вкусной пищи непропорциональным образом [78]. В этих острых ситуациях умственная активация, плохой сон и увеличение потребления пищи важны для преодоления сложной ситуации.

Однако длительно ухаживающие, например, за больными болезнью Альцгеймера чаще страдают ожирением, чем нерегулярные, демонстрируют изменения, характерные для метаболического синдрома, демонстрируют более высокий риск развития тяжелой депрессии и имеют длительное повышение провоспалительных маркеров [79-84]. Точно так же хронически напряженные студенты в высококонкурентной университетской среде демонстрировали повышенный риск ожирения [14]. Была обнаружена зависимость доза-ответ между хроническим рабочим стрессом и риском общего и центрального ожирения, которая в значительной степени не зависела от таких ковариат, как возраст, пол и социальное положение [11], подтвержденная в других крупных исследованиях [12,13]. Более того, хронический стресс на работе был связан с повышенным риском развития метаболического синдрома и даже Т2Д [85-87]. Хронически плохой сон связан с метаболическими факторами риска, ожирением и воспалением [88].

Эта небольшая коллекция демонстрирует, что активация иммунной/репаративной и центральной нервной систем успешна в острой чрезвычайной ситуации, но опасна при хроническом применении, приводя к типичным признакам ожирения, метаболическим нарушениям при Ир, хроническому воспалению и повышенному риску сердечно-сосудистых событий [89]. Возникает вопрос, почему существует такое четкое различие между острым и хроническим, которое определяет полную картину метаболического синдрома и ИР.

Эволюционная медицина-острая физиологическая реакция против хронической болезни

Ранее было показано, что высокоактивированная иммунная/репаративная система не может быть включена в течение длительного времени, поскольку это было бы очень энергоемко [73]. Высокоактивированная иммунная система сопровождается болезненным поведением и анорексией, которая препятствует адекватному потреблению пищи и требует жизни на запасенных запасах (вызванная воспалением анорексия). При системном воспалении разрушение всех резервов занимает от 19 до 43 дней [73]. Высокоактивированная иммунная / репаративная система может нуждаться в огромном количестве энергии, примером чего являются обширные ожоговые раны (до 20 000 кДж/сут) [73]. Хотя этот аспект демонстрирует крайность спектра, он указывает на то, что потребление энергии является критическим фактором в процессе эволюции.

Я выдвигаю гипотезу, что потребление энергии и защита энергии являются наиболее важными детерминантами эволюции, подвергающимися либо отрицательному, либо положительному отбору соответственно. Если изменения гомеостаза приводят к заметному потреблению энергии, то ситуация не может быть хронической — она должна быть острой. Поскольку общее время потребления колеблется между 19 и 43 днями [73], острое энергозатратное изменение гомеостаза должно быть начато и прекращено в этот промежуток времени. Очень хорошим примером для этого временного окна является реакция зародышевого центра расширения и сокращения В-лимфоцитов, которая происходит примерно в течение 21-28 дней [90]. Большинство острых болезненных состояний прекращаются в течение этого периода времени, таких как инфекционные заболевания, заживление ран и восстановление, но также сильная психическая активация в стрессовых ситуациях должна быть прекращена, потому что они потребляют энергию, примером чего является кратковременный стресс [78]. В ходе эволюции соответствующие гомеостатические сети были положительно отобраны для кратковременных, острых, энергозатратных реакций, но не для длительных полигенных CIDs или хронических психических заболеваний. Эти хронические ситуации порождали огромное негативное давление отбора.

Напротив, если мутации были полезны для защиты энергетических резервов, они были положительно отобраны в ходе эволюции. Это верно для реакций памяти, потому что немедленная реакция образованной системы может сэкономить запасы энергии. Примером этого является иммунная память, которая приводит к более коротким, более эффективным и, наконец, менее энергозатратным реакциям по отношению к микробам. Важно отметить, что приобретение иммунной памяти во время первичного контакта должно укладываться в указанные выше временные рамки от 19 до 43 дней (и это происходит на примере реакции зародышевого центра во вторичных лимфоидных органах). В этом контексте толерантность к безвредным чужеродным антигенам микробов на поверхности тела (см. кишечник, кожа, дыхательные пути, мочеполовые пути) или безвредным аутоантигенам-это функция памяти, которая экономит энергетические резервы. Иногда микробы, такие как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и вирусы, включают или имитируют толерантные иммунные реакции, приводящие к длительной инфекции, но в конечном итоге приводящие к смерти из-за истощения.

Точно так же нейронная память может значительно сократить время для успешного поиска пищи в дикой природе [91]. Нейронные системы памяти настроены на приоритеты предков в контексте поиска пищи и других палеолитических задач [92]. Кроме того, изготовление инструментов, изобретение языка и письменности, а также хранение данных на жестких дисках компьютеров защищают время и, следовательно, энергию.

Другой пример положительно отобранных вариантов генов наблюдается для приема пищи и хранения жира (не ИР!), оба из которых важны для определения вышеупомянутого времени потребления. Действительно, самка Australopithecus afarensis имела время потребления примерно 19 дней, в то время как современная самка Homo sapiens может рассчитывать на 43 дня [73]. В частности, накопление жира заметно увеличилось за последние 3-4 миллиона лет человеческой эволюции. Неудивительно, что последний метаанализ общегеномных ассоциативных исследований ожирения и метаболического синдрома (не IR) обнаружил полиморфизмы в генах, релевантных для приема пищи, таких как FTO (fat mass and obesity related), MC4R (melanocortin receptor type 4), POMC (proopiomelanocortin, предшественник меланокортина) и генах, релевантных для хранения жира, таких как инсулинстимулирующий GIPR (желудочный ингибирующий полипептидный рецептор) [93].

Еще одним важным признаком положительного отбора сетей накопления жира (не ИР) является тот факт, что количество адипоцитов у человека определяется до наступления полового созревания [57]. После полового созревания количество адипоцитов остается постоянным с годовой скоростью обмена 10%. [57]. Если спонтанные мутации приводят к явлению, имеющему значение до времени размножения, то оно легко передается потомству, когда является благоприятным признаком. Поскольку этот феномен все еще существует у современных детей [57], Мы предполагаем, что накопление жира было важным фактором в ходе эволюции. Точно так же люди могут откладывать большое количество жира в утробе матери и, следовательно, являются одним из самых жирных видов при рождении [94]. Кроме того, новорожденные тратят примерно 70% затрат на рост и на отложение жира в ранние послеродовые месяцы, что снижает риск энергетического стресса во время инфекций [94]. Если новорожденные не способны накапливать большое количество жировой ткани в утробе матери или если недоедание является проблемой в жизни плода (модель бережливого фенотипа, см. выше; таблица табл.4),4), то, по-видимому, включается постнатальная программа, поддерживающая ожирение в детском и подростковом возрасте [55,56]. Опять же, это указывает на то, что существуют важные положительно отобранные варианты генов, которые служат хранилищем энергии.

В заключение следует отметить, что сети положительно отбираются, если они обслуживают острые, высокоэнергетические ситуации, которые прекращаются в течение 3-6 недель. Мы воспринимаем хроническое заболевание, когда оно длится более 6 недель, как это используется в классификационных критериях при РА и ювенильном идиопатическом артрите [95]. Кроме того, варианты генов положительно отбираются, если они защищают запасы энергии, что актуально в течение всей жизни (за пределами 3-6 недель). Сети, которые приводят к Ир, служат острой активации эгоистичной иммунной системы или эгоистичного мозга, но не относятся к сетям, которые защищают запасы энергии. Напротив, ИР приводит к потере богатых энергией субстратов, поскольку это катаболический процесс(богатое энергией топливо потребляется несинсулинзависимыми органами или просто выводится из организма).

Если гипотеза острой ИР-программы верна, то хроническая ИР при хроническом воспалении, в Сидс, а также при хронической психической активации или психическом заболевании является ошибочной острой программой.

В отличие от ИР, прием пищи и хранение богатых энергией субстратов в жировой ткани сами по себе не являются ошибочной программой. Другими словами, ожирение не опасно и ожирение не является болезнью [96]. Однако ожирение становится проблемой, если включаются дополнительные факторы, которые обычно служат острым энергозатратным ситуациям (умственная активация или воспаление). Пер Бьернторп однажды заметил, что «некоторые болезнетворные факторы, в дополнение к основному состоянию центрального ожирения, необходимы для проявления сопутствующих заболеваний» [96].

Новая модель инсулинорезистентности

Со всей этой информацией можно создать новую модель ИК, которая строится на существующих теориях. Новая модель включает в себя четыре новых аспекта:

она гораздо больше уважает иммунную / репаративную систему, энергетические потребности которой огромны (таблица (табл. 5) [70];

она сопоставляет эгоистичный мозг и эгоистичную иммунную систему на аналогичном иерархическом уровне с точки зрения спроса на энергию и потребностей (таблица (табл. 5);

она признает, что энергетические потребности передают эволюционное давление (высокоэнергетические состояния являются острыми (отрицательное давление отбора), накопление энергии полезно (положительное давление отбора));

и она признает, что либо активация иммунной системы, либо умственная активация одинаково важны для индуцирования ИК.

На основе этих элементов новая модель ИК представлена на рисунке Рис. 1. 1. Эта модель утверждает, что ИР-это острая катаболическая программа для обслуживания эгоистичной иммунной системы или эгоистичного мозга, положительно отобранная для воспаления с активированной иммунной / репаративной системой и для повышенной умственной активации.

Из новой модели можно выдвинуть несколько проверяемых гипотез.

Ожирение является проблемой только в том случае, если включены острые энергозатратные программы (либо воспаление, либо умственная активация вызывают проблему).

Иммунологическая толерантность должна поддерживать функцию хранения жировой ткани и мышц.

Воспаление, вызванное питательными веществами, является проблемой только в том случае, если богатое энергией топливо не хранится должным образом (существует индивидуальный порог хранения).

Внутриутробные ограничения (элементы модели бережливого фенотипа) должны устанавливать пороговые значения для программ острой активации.

В то время как существует четкая связь между жировой тканью и мозгом (лептином), должны существовать аналогичные пути между печенью/мозгом и мышцами/ мозгом, которые регулируют потребление пищи — что касается пары мышца/ мозг, недавняя статья обнаружила важные связи через мышечный ИЛ-6 [97]. При Сидс эгоизм иммунной системы должен приводить к торможению мозгозависимой регуляции распределения энергии. Точно так же при психических заболеваниях или хроническом психологическом стрессе эгоизм мозга должен приводить к торможению иммунной системы-зависимой регуляции распределения энергии. При Сидс и психических заболеваниях / стрессе эти две системы должны подавлять друг друга.

Факторы инсулинорезистентности при хронических воспалительных и психических заболеваниях

Семенное исследование продемонстрировало взаимосвязь между дозой подкожно введенного рекомбинантного человеческого ИЛ-6, сывороточным уровнем ИЛ-6 и увеличением энергетических затрат у здоровых добровольцев [98]. Инъекция 0,1 мкг рекомбинантного человеческого ИЛ-6/кг массы тела повышала сывороточный уровень ИЛ-6 примерно до 10-15 пг/мл, 1,0 мкг приводила к 45 пг/мл, 3,0 мкг стимулировала сывороточный уровень 250 пг/мл, а 10 мкг рекомбинантного человеческого ИЛ-6/кг массы тела сопровождалась концентрацией ИЛ-6 в сыворотке крови более 1000 пг/мл. Параллельно максимальное увеличение скорости метаболизма в процентах от базальной скорости метаболизма составило 4%, 7,5%, 18% и 25% соответственно [98]. Это означает, что видимое влияние на энергетическую регуляцию наблюдалось на уровне сыворотки крови от 10 до 15 пг / мл, но эффект был небольшим у этих здоровых добровольцев. Напротив, уровень 45 пг/мл в сыворотке крови был связан с увеличением скорости метаболизма на 7,5%, что составило бы приблизительно 750 кДж/сут у здорового субъекта нормального размера (базальная скорость метаболизма: 10 000 кДж/сут). Таким образом, повышение сывороточного IL-6 с 1 до 2 пг/мл, как и у здоровых лиц [99], до 45 пг/мл индуцирует выраженную программу энергозатрат.

При рассмотрении новой модели на Рис. 1, 1 мы сразу же узнаем проблему непрерывного воспаления в Сидс. Сидс, такие как РА, сопровождаются заметно повышенным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови в диапазоне от 40,0 пг/мл до анти-ФНО-терапии до 8,0 пг/мл после анти-ФНО-терапии [100]. Таким образом, эти уровни значительно выше по сравнению со здоровыми испытуемыми (от 1 до 2 пг/мл [99]). Нелеченные пациенты с РА должны увеличить суточные энергетические затраты на 750 кДж / сут (базальная скорость метаболизма: 10 000 кДж/сут). Это значение 750 кДж / сут удивительно похоже на число 974 кДж / сут, полученное печеночным ИК, как было рассчитано выше. Поскольку мы предполагаем, что некоторые цитокины, такие как ФНО, ИЛ-6, интерферон гамма, интерферон альфа и другие, могут управлять аналогичной программой перераспределения энергии, повышение системных цитокинов объясняет, почему пациентам с Сидс не нужен никакой другой фактор для провоцирования Ир. Эти пациенты с Сид не нуждаются в активации мозга и, следовательно, активации осей стресса для индуцирования ИК. Мозг замолкает при Сидс (болезненном поведении). ИК может стимулироваться прямым воздействием цитокинов на гепатоциты, адипоциты и миоциты. Теперь мы понимаем, почему цитокин-нейтрализующая терапия отлично работает при РА — потому что ключевой фактор IR удаляется. Когда цитокин-нейтрализующие стратегии не работают у людей с ожирением или Т2Д, другие параллельные факторы должны играть огромную роль.

Воспалительная нагрузка заметно отличается в ситуации хронического психического заболевания или психологического стресса, где умеренное периферическое воспаление, вероятно, играет небольшую поддерживающую роль. При сравнении сывороточных уровней IL-6, измеренных идентичным количественным методом иммуноферментного анализа с высокой чувствительностью, здоровые субъекты колеблются от 1 до 2 пг/мл [99], лица, осуществляющие уход, показывают среднее значение 5,5 пг/мл [101], а субъекты, сообщающие о высоком уровне воспринимаемой безнадежности, показывают 3,0 пг / мл [102]. Эти уровни соответствуют умеренной активации иммунной системы, но они не приводят к программе перераспределения энергии [98]. Таким образом, в психической активации главную роль для наблюдаемого Ир должны играть оси стресса (кортизол, адреналин, гормон роста, глюкагон). Предполагается, что нейтрализация одного цитокина не изменит Ир у этих психически активных людей. Кроме того, когда стратегии нейтрализации цитокинов не работают у пациентов с Т2Д, ожидается, что несколько факторов параллельно будут управлять Ир. Интересно, что сальсалат оказывал положительное влияние на ИР при Т2Д [43], но этот тип препарата и другие нестероидные противовоспалительные препараты также могут ингибировать психическую активацию при различных хронических психических заболеваниях [103-105], что, скорее всего, связано со сниженной активацией осей стресса.

Выводы

ИР является неблагоприятным фактором при Сидс, поскольку он поддерживает уже активированную иммунную систему и является прямым следствием провоспалительной нагрузки. Таким образом, Ир следует лечить нейтрализацией воспалительных цитокинов или ингибированием иммунной системы с помощью модифицирующих болезнь противоревматических препаратов более общим способом (например, сальсалатом для Т2Д). Поскольку Ир является очень прямым следствием активации иммунной системы, основная цель — противовоспалительное лечение. При Сидс дальнейшее лечение Ир, выходящее за рамки хорошего контроля воспаления, как ожидается, не потребуется. Поскольку Ир является идеальным диагностическим маркером активированной программы перераспределения энергии (воспаление и психическая активация), измерение Ир может быть подходящим биомаркером для изучения контроля системного воспаления в Сидс. Поскольку несколько цитокинов индуцируют Ир избыточным образом, ИР может быть более интегральным системным диагностическим маркером, чем С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов или отдельные цитокины.

В дополнение к аспектам Ир при Сидс, этот обзор демонстрирует расширенную теорию Ир, которая классифицирует Ир как полезную положительно выбранную программу для поддержки активации иммунной / репаративной системы и мозга. Ир имеет смысл при острых изменениях гомеостаза бодрствования в контексте недолговечных заболеваний, но является ошибочной программой при длительной воспалительной и психической активации.

Ключевые сообщения

* Ир является следствием психической активации (нейроэндокринные оси) или воспаления, которое является следствием эгоизма мозга или иммунной системы.

* Ир была положительно отобрана в ходе эволюции для кратковременной энергоемкой активации мозга или иммунной системы.

* Долгосрочная Ир поддерживает психические заболевания и Сидс, потому что эти неинсулинзависимые ткани снабжаются богатым энергией топливом (непрерывная активация).

* ИК при Сидс лечится последующим снижением провоспалительной нагрузки.

* Лечение Ир при морбидном ожирении и Т2Д является более сложным, поскольку необходимо нацеливать как воспалительные, так и нейроэндокринные пути.

* Плейотропные противовоспалительные и Центрально-нервные эффекты сальсалата были установлены при первой положительной медикаментозной терапии Ир при Т2Д.

CAEN: контролируемое количество энергии;
CID: хроническое воспалительное заболевание;
IL: интерлейкин;
IR: инсулинорезистентность;
RA: ревматоидный артрит;
T2D: сахарный диабет 2 типа;
TNF: фактор некроза опухоли.