Лактат против CO₂ в тканевых повреждениях, при болезнях и старении. Иной подход к раку
Лактат против CO₂ в тканевых повреждениях, при болезнях и старении. Иной подход к раку
© Ray Peat Ph.D. All Rights Reserved. RayPeat.com
Аэробный гликолиз — это процесс превращения глюкозы в молочную кислоту даже в присутствии кислорода. Как правило, кислород сдерживает гликолиз, и вместо молочной кислоты глюкоза превращается в диоксид углерода.
Анаэробный гликолиз — повышенное превращение глюкозы в молочную кислоту на фоне кислородного дефицита, что в процессе интенсивного мышечного действия является нормальным явлением.
«Эффект Варбурга». Отто Варбург наблюдал, как раковые клетки вырабатывают молочную кислоту даже в присутствии достаточного количества кислорода. Раковые клетки не «живут на глюкозе», поскольку они в высшей степени приспособлены к выживанию на белке и жирах.
Эффект Пастера — нормальное для клеток сдерживание гликолиза в присутствии достаточного количества кислорода.
Эффект Кребтри, первоначально обнаруженный у дрожжей, имеет отношение к подавлению дыхания в присутствии глюкозы. Такое происходит при раке (см., например, Miralpeix, et al., 1990) и в быстро пролиферирующих нормальных клетках (например, Guppy, et al., 1993).
Под «раковым» или стрессовым метаболизмом обычно подразумевается избыток адаптивных гормонов, возникающий в результате дисбаланса между энергетическим запросом организма и доступным ему ресурсом. При чрезмерной стимуляции глюкоза истощается и вырабатывается молочная кислота, что приводит к росту уровня кортизола. Организм начинает работать скорее на жирах и белках, чем на глюкозе. Повышенный кортизол способствует эффекту Рэндла (когда свободные жирные кислоты подавляют процесс окисления глюкозы), ускоряет расщепление белка на аминокислоты и активирует фермент синтазу жирных кислот. Последняя из аминокислот и пирувата синтезирует жирные кислоты, окисляемые в «бесполезном цикле», производя тепло и увеличивая выделение аммиака из аминокислот. Аммиак дыхательную активность подавляет, а гликолитическую — стимулирует.
===========================================
Наличие молочной кислоты в наших тканях имеет очень большое значение. Однако, ее принято считать лишь показателем, а не причиной биологических проблем. Ее присутствие при розацеа, артрите, заболеваниях сердца, диабете, неврологических проблемах и раке признано. А недавно, после пятидесяти лет отрицания, признали и тот факт, что подавление молочной кислоты может оказывать оздоравливающее действие.
Влияние политики на науку столь сильно, что ни историки, ни ученые не хотят честно это признать.
С XIX до второй четверти XX века рак изучали главным образом как проблему обмена веществ. Кульминацией такого подхода, основанного на понимании фундаментальных принципов биохимии метаболизма, стали в 1920-х годах работы Отто Варбурга и Альберта Сент-Дьёрдьи о дыхании. Уже в 1920 году Варбург продемонстрировал, что респираторный дефект, вызывающий аэробный гликолиз, то есть синтез молочной кислоты даже в присутствии кислорода, — это неотъемлемый признак рака. (Образование молочной кислоты является нормальной адаптацией организма в ситуациях, когда запас кислорода недостаточен для удовлетворения его энергетических запросов, например, при беге.)
Многие понимали, что это, вероятно, и есть ключ к «проблеме рака». Но в США по ряду причин эти исследования были блокированы.
Мировые войны привели к изоляции немецких ученых. Варбург был родом из еврейской семьи известных банкиров. Несмотря на открытую оппозицию нацизму, при поддержке правительства он продолжил свою работу в Германии. В послевоенные годы в США ничего положительного о его работе по изучению рака говорить было нельзя.
Метаболическая интерпретация рака, которую успешно развивали в течение нескольких десятилетий, внезапно «пошла ко дну», поскольку государственное финансирование было сосредоточено на генетической и вирусной гипотезах.
Если неинфекционное заболевание не удается объяснить на основе представлений о наследственности — например, умопомрачение, эпилепсию, диабет, токсикоз беременных и рак — тогда прибегают к концепции генетических изменений, случайных или возникающих под действием вируса. До недавнего времени считалось, что питание и другие условия жизни не влияют на здоровье, если человек употребляет достаточно калорий и минимальное количество необходимых витаминов, минералов и белка. Культ генетического детерминизма был настолько силен, что факты никак на него не влияли.
В 1932 году педиатр детской больницы города Сент-Луис Алексис Хартманн (вместе с М. Сенном) назначал пациентам с метаболическим ацидозом внутривенно раствор лактата натрия. Некоторые из пациентов выжили несмотря на то, что уже страдали от избыточного лактата. Растворы лактата в дальнейшем стали широко применяться, что укрепило поголовное отрицание его токсичности.
Хартманн и Сенн использовали рацемический лактат, то есть смесь D- и L-форм. Наши ткани производят в основном L-лактат, но могут вырабатывать и небольшое количество D-лактата; последний в бóльших количествах производят диабетики. Кишечные бактерии могут вырабатывать D-форму в больших количествах, что приводит к разнообразным токсическим эффектам. Важный участник процесса гликирования белков — метилглиоксаль — может вырабатываться из любой формы лактата, а также из МДА, продукта перекисного окисления липидов. Белковое гликирование является серьезным аспектом диабета и старения, но принято считать, что причиной является глюкоза, а не лактат и полиненасыщенные жиры.
Еще 50 лет назад стало известно, что лактат вызывает образование новых кровеносных сосудов, и намного раньше — что он вызывает расширение сосудов и отек. В 1968 году было показано, что он стимулирует синтез коллагена.
Обычно коллагеновый синтез и неоваскуляризацию вызывает недостаток кислорода, но лактат может вызывать их даже в присутствии кислорода. Для нормального функционирования и дифференцировки клеток необходимо поддерживать нормальный внеклеточный матрикс. Аномально стимулированный синтез коллагена, вероятно, ускоряет рост опухоли (Rajkumar, et al., 2006).
Нервные и гормональные факторы могут вызывать накопление лактата даже без предварительного повреждения митохондрий (например, B. Levy, et al., 2003). Психологический, а также физический стресс и чрезмерная активация глутаматных рецепторов могут вызывать вредоносное накопление лактата в мозге (Uehara, et al., 2005). Лактат не просто «связан» с повреждением тканей, но вносит свой непосредственный вклад в их повреждение, например, в головном мозге, вызывая потерю нервных клеток и увеличивая выброс эксайтотоксического глутамата (Xiang, et al, 2004).
Когда лактат натрия вызывает паническую реакцию, возбуждению, по-видимому, способствует снижение уровня защитных нейростероидов (Eser, et al. 2006). Это делает мозг более восприимчивым к повреждениям.
Лактат увеличивает вязкость крови, имитирует стресс, вызывает воспаление и способствует шоку. Раствор Рингера с лактатом, применяемый в реанимации шоковых пациентов, усиливает вызванное шоком повреждение тканей (Deree, et al., 2007, 2008). В отличие от гипертонического солевого и других растворов он содействует воспалительным процессам, связанным с шоком. Лактат способствует диабету, подавляя окисление глюкозы. Он поддерживает миграцию и утечку эндотелиальных клеток, повышая коэффициент проницаемости сосудов (VPF или фактор роста эндотелия сосудов, VEGF) (Nagy, et al. 1985), а это может привести к разрушению «гематоэнцефалического барьера».
Увеличивая накопление внутриклеточного жира в мозге, лактат может вызывать повреждение нервов, комкование хроматина и митохондриальный отек (Norenberg, et al., 1987).
Находясь в растворе для перитонеального диализа, лактат ухудшает дифференцировку и созревание дендритных клеток (иммунных, полученных из моноцитов). По мнению авторов исследования «эти данные важны для понимания процессов, происходящих при инициировании иммунных ответов в условиях высоких показателей лактата, например, в тканях опухоли или после активации макрофагов» (Puig-Kröger, et al., 2003).
Лактат заставляет макрофаги и синовиальные фибробласты высвобождать ПГЕ₂, что может способствовать воспалению и резорбции костной ткани (Dawes and Rushton, 1994). Этот простагландин, как известно, активирует выработку эстрогена (Haffty, et al., 2008).
Лактированный раствор Хартманна широко применялся в реанимации и после операций на сердце и других стрессовых процедур. До недавнего времени лишь несколько специалистов возражали против его использования, но в основном возражения касались рацемического лактата, а не лактата самого по себе. В последние годы исследовался гипертонический солевой раствор (в котором нет минералов, считающихся необходимыми со времен Сиднея Рингера, когда в 1885 году он придумал свою формулу раствора). Оказалось, что в ряде случаев он лучше «сбалансированного» раствора лактата. В некоторых исследованиях даже гипертоническая глюкоза, без минералов, давала хорошие результаты.
Для перитонеального диализа при почечной недостаточности применяют раствор, содержащий большое количество лактата. В нескольких исследованиях сравнили действие растворов с бикарбонатом вместо лактата и обнаружили, что они не вызывают серьезного повреждения, которое всегда происходит при использовании традиционного раствора.
В то время как Варбург исследовал роль гликолиза и дыхания при раке, врач и опытный химик из Детройта — У. Ф. Кох — показал, что на здоровье и болезнь влияет способность организма использовать кислород, и что раковый метаболизм можно скорректировать, восстановив эффективный обмен кислорода. Он утверждал, что за иммунодефицит, аллергию, функциональные нарушения в работе мышц, нервов и секреторных клеток, а также рак ответственность несет респираторный дефект. Идея Коха о причине метаболизма рака и его излечимости бросала непосредственный вызов догме о генетической необратимости рака, на основе которой строилась государственная и коммерческая деятельность медицинской системы.
Альберт Сент-Дьёрдьи относился к работе Коха с уважением и провёл годы, исследуя роль метаболитов лактата, метилгиоксаля и глиоксаля, в физиологии клеток. Сент-Дьёрдьи приехал в США, когда правительственная кампания против Коха все еще была в разгаре, поэтому он разрабатывал идеи Коха, касающиеся клеточного окисления, не упоминая его имя.
Образование лактата из глюкозы растет, когда что-либо мешает дыхательному энергопроизводству, но и сам лактат через различные механизмы может подавлять клеточное дыхание. (Это называется эффектом Крэбтри.) Замедляя гликолиз, лактат может ингибировать и собственную выработку. В здоровой клетке митохондрия поддерживает работу гликолиза, потребляя пируват и электроны (или «водороды») из НАДН, удерживая клетку в сильно окисленном состоянии, с соотношением НАД+/НАДН около 200. Когда способность митохондрии поглощать пируват и НАДН ограничена, сам пируват принимает водород из НАДН, образуя при этом молочную кислоту и НАД+. Пока выработка лактата и его вывод из клетки происходят с одинаковой скоростью, гликолиз будет обеспечивать необходимое для клеточного выживания количество АТФ. Кислород и пируват обычно являются «поглотителями электронов», регенерирующими НАД+, необходимый для производства энергии из глюкозы.
Когда лактата, замедляющего гликолитическую выработку АТФ, слишком много, клетка с нарушенным дыханием погибает, если нет альтернативного потока электронов. Такой поток дает синтез жирных кислот, если электроны (водороды) могут быть переведены из НАДН в НАДФ + с образованием НАДФН, который является восстановителем, необходимым для превращения углеводов, пирувата и аминокислот в жиры.
Этот перенос может активироваться в митохондриях ферментами трансгидрогеназы, а также взаимодействием между некоторыми ферментами дегидрогеназы.
Синтаза жирных кислот (СЖК), обычно действующая в печени, жировых клетках и стимулированной эстрогеном матке, очень активна при раке, и является обратным показателем прогноза. Ее ингибирование может привести к гибели раковых клеток, поэтому фармацевтическая промышленность ищет лекарственные препараты, которые могут безопасно подавлять ее выработку. СЖК тесно связана со скоростью пролиферации клеток, и ее активность усиливается и кортизолом, и эстрогеном.
Первое биохимическое событие в процессе реакции клетки на эстроген, — это синтез жира. Эстроген может активировать трансгидрогеназы. Ранние исследования биологических свойств эстрогена уверенно продемонстрировали, что его действие — это результат прямого участия молекулы стероида в переносах, окислении и восстановлении водорода. Утверждая, что эстроген действует только через «рецепторный белок», активирующий транскрипцию гена, Дженсен опирался на свои экспериментальные данные о том, что эстроген не участвует в процессах окисления и восстановления в матке, но впоследствии его утверждение оказалось ложным.
По сравнению с дыхательным метаболизмом митохондрий гликолиз совершенно не эффективен для производства полезной энергии, и преобразование в глюкозу поступившего в печень лактата увеличивает энергозатраты организма.
Гипогликемия и связанные с ней биохимические события, возникающие в результате ускоренного гликолиза, стимулируют повышенную активность адаптивных гормонов, в том числе кортизола. Последний содействует стабилизации сахара крови за счет усиленного превращения белка в аминокислоты и мобилизации свободных жирных кислот из жировых запасов. Свободные жирные кислоты препятствуют усвоению глюкозы, поэтому стрессовый обмен в значительной степени зависит от потребления аминокислот. Это приводит к росту выработки аммиака, а гликолиз в сочетании с процессом окисления жиров дают на выходе недостаточное для превращения аммиака в мочевину количество диоксида углерода. Аммиак стимулирует, а углекислый газ ингибирует выработку лактата.
У животного с опухолью гормоны стресса при голодании растут, поставляя свободные жирные кислоты и аминокислоты. Рост опухоли при этом ускоряется (Sauer and Dauchy, 1987). Держать её «на голодном пайке» с помощью обычно применяемых методик невозможно. Предотвращая чрезмерный распад белка и уменьшая высвобождение жирных кислот из жировых клеток, по-видимому, можно вызвать массовую гибель раковых клеток, несмотря на доступность глюкозы — из-за токсического действия лактата в сочетании с энергодефицитом , вызванным дыхательным дефектом, который, в свою очередь, переводит их в режим аэробного гликолиза. Не так давно признали природную высокоскоростную гибель клеток в опухолях. Опухоль поддерживается и увеличивается за счет привлечения «стволовых клеток». Эти клетки обычно восстанавливают или регенерируют ткани, но в таких метаболических условиях они не могут дифференцироваться должным образом.
Внеклеточный матрикс опухоли является аномальным, так же как метаболиты и сигнальные вещества, которые там образуются. Новые клетки не получают инструкций, необходимых для восстановления функций поврежденной ткани. Такие условия могут вызывать аномальную дифференцировку, и это клеточное состояние, вероятно, связано с химической модификацией белков, включая ремоделирование хромосом путем ацетилирования гистонов (Alam, et al., 2008; Suuronen, et al., 2006). Протеинозащитное действие углекислого газа заменяется повреждающим белок действием лактата и его метаболитов.
Способность молочной кислоты вытеснять углекислый газ, вероятно, определяет ее действие на систему свертывания крови. Она способствует диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и коагулопатии потребления, увеличивает тенденцию к агрегации эритроцитов, образуя «осадок крови», и делает эритроциты более жесткими, увеличивая вязкость крови и нарушая кровообращение в мелких сосудах. (Schmid-Schönbein, 1981; Kobayashi, et al., 2001; Martin, et al., 2002; Yamazaki, et al., 2006.)
Среди особенностей стрессового метаболизма — рост гормонов стресса, лактата, аммиака, свободных жирных кислот, синтеза жира, а также понижение концентрации углекислого газа. Факторы, которые уменьшают уровень гормонов стресса, увеличивают содержание углекислого газа и помогают снизить количество циркулирующих свободных жирных кислот, лактата и аммиака, — это витамин B₁ (для увеличения CO₂ и сокращения лактата), ниацинамид (для уменьшения свободных жирных кислот), сахар (для усмирения кортизола, адреналина и свободных жирных кислот), соль (для снижения адреналина), гормон щитовидной железы (для увеличения CO₂). Витамины D, K, B₆ и биотин также тесно связаны с метаболизмом углекислого газа. Дефицит биотина может вызвать аэробный гликолиз с повышенным синтезом жира (Marshall, et al., 1976).
Дефицит белка — возможно, за счет увеличения кортизола — скорее всего способствует увеличению СЖК (синтаза жирных кислот — прим. перев.) и синтеза жира (Bannister, et al., 1983). Пищевой белок не должен содержать слишком много триптофана, поскольку последний является предшественником серотонина, который усиливает воспаление и гликолиз (Koren-Schwartzer, et al., 1994).
Эпизодические стрессы, такие как физические нагрузки в сочетании с голоданием (например, бег или тренировка на тренажерах до завтрака), не только непосредственно запускают выработку лактата и аммиака, но также могут усиливать абсорбцию бактериального эндотоксина из кишечника. Эндотоксин является повсеместным хроническим стрессором. Он увеличивает содержание лактата и оксида азота, отравляя митохондриальное дыхание, взвинчивая секрецию адаптивных гормонов стресса, которые не всегда полностью восстанавливают клеточные повреждения.
Аспирин защищает клетки различными способами, прерывая эксайтотоксические процессы, блокируя оксид азота и простагландины, а, значит, он ингибирует пролиферацию клеток и в некоторых случаях ингибирует гликолиз. Тот факт, что он может подавлять СЖК (Beynen, et al., 1982), очень важен для понимания его роли при раке.
Существует несколько специфических сигналов, вырабатываемых лактатом, которые могут стимулировать рост и другие характеристики рака. Аспирин, оказывается, противодействует таковым, а именно: ГИФ (гипоксией индуцированные факторы — прим. перев), ядерному фактору «каппа-би», киназным каскадам, циклину D₁ и гемоксигеназам.
Лактат и воспаление стимулируют друг друга в порочном круге (Kawauchi, et al., 2008).
Частью токсического механизма бактериального эндотоксина (липополисахарида) является чрезмерная стимуляция (Wang and White, 1999) клеток, за которой следуют воспаление и ингибирование митохондрий. Видимо, стимуляция — это прямое «биофизическое» воздействие на клетки, заставляющее их поглощать воду (Minutoli, et al., 2008), что особенно интересно, поскольку поглощать воду заставляет клетки и возбуждающий эффект эстрогена.
Сама по себе гипоосмолярность является возбуждающей и анаболической. Она стимулирует липолиз и окисление жиров (Keller, et al. 2003), а осмотический отек стимулирует гликолиз и подавляет митохондриальное дыхание (Levko, et al., 2000). Эндотоксин вызывает гипонатриемию (Tyler et al., 1994), гипертонический солевой раствор является защитным, а растворы лактата вредны. Другие стрессы и воспаления также вызывают гипонатриемию.
Одним из свойств эндотоксина, которые вызывают длительное клеточное возбуждение, является его способность ингибировать систему глюкуронизации (Bánhegyi, et al., 1995), поскольку при этом происходит накопление возбуждающего эстрогена.
Было обнаружено, что у женщин и крыс антибиотики снижают уровень эстрогена и кортизола, а прогестерона — повышают. Этот эффект, по-видимому, обусловлен повышенной способностью печени инактивировать эстроген и поддерживать уровень сахара в крови по мере ослабления стресса от эндотоксина.
Сегодня владельцам свиноферм не рекомендуется использовать антибиотики для стимуляции роста. Фермеры стали искать овощи, которые обладают естественным антибиотическим действием, снижая образование и всасывание кишечных токсинов. И рацион человека можно подобным образом скорректировать, минимизируя выработку и поглощение бактериальных токсинов.
В 2007 году два канадских исследователя объявили, что в качестве лекарства от рака они исследуют дихлорацетат, который блокирует гликолиз, останавливая выработку молочной кислоты. Препарат (дихлорацетат) имеет токсические побочные эффекты, но полезен при некоторых состояниях, связанных с перепроизводством молочной кислоты. На животных другие препараты, ингибирующие гликолиз, также оказывают противоопухолевое действие, но сами по себе очень токсичны. Теоретически лучше бы подавлять только аэробный гликолиз, а не ферменты, которые необходимы для всякого гликолиза.
Поскольку эндотоксемия может вызвать аэробный гликолиз у здорового человека (Bundgaard, et al., 2003), «варбургский» подход — т. е. просто разумный подход — по меньшей мере будет включать мероприятия для снижения абсорбции эндотоксина. Ингибирование роста бактерий при оптимизации кишечной резистентности не вызовет вредоносных побочных эффектов. Предотвратить чрезмерную активность симпатической нервной системы и поддерживать на должном уровне энерговыработку в кишечнике можно путем оптимизации гормонов и питания. Такие простые вещи, как тертая морковь с солью и уксусом, могут значительно улучшить здоровье кишечника за счет снижения абсорбции эндотоксина и восстановления конструктивных гормональных функций.
Маловероятно, что инертная, догматическая медицина и государство признают связь между раком и токсинами кишечника. Я намерен в другой статье описать некоторые свежие случаи, связанные с этой проблемой.
Хорошо, что некоторые исследователи рака еще помнят Варбурга. К сожалению, они лишь вписывают факт ракового аэробного гликолиза в парадигму генетических мутантных клеток, считают респираторный дефект еще одной возможностью уничтожить злобную раковую клетку, а не ищут его причины. Варбург, Кох и Сент-Дьёрдьи обладали обширным биологическим знанием, согласно которому аэробная выработка лактата является результатом респираторного дефекта, и сама по себе функционально связана с природой рака.
Задача корректировки респираторного дефекта актуальна не только для рака, но и для всех заболеваний и состояний (включая проблемы сердца, диабет и деменцию), в которых важную роль играют воспаление и чрезмерное возбуждение.
