Перепрофилирование бромгексина — муколитического подавителя кашля и ингибитора протеазы TMPRSS2 бромгексина для профилактики и лечения инфекции SARS-CoV-2
Перепрофилирование муколитического подавителя кашля и ингибитора протеазы TMPRSS2 бромгексина для профилактики и лечения инфекции SARS-CoV-2
Бромгексин-это безрецептурное муколитическое средство для подавления кашля, которое было введено в 1963 году под торговой маркой Bisolvon ® . Это широко назначаемый препарат для лечения целого ряда респираторных заболеваний, в основном связанных с нарушением секреции слизи, и он хорошо переносится и безопасен. Бромгексин является мощным и селективным ингибитором протеазы TMPRSS2 (трансмембранный белок Серин 2) с IC50 0,75 мкм [1]. Он играет определенную роль в протеолитической активации и инвазии эпителия дыхательных путей человека вирусами гриппа [2], а также ОРВИ и SARS-CoV-2 [3].
Распространение пандемии коронавируса COVID-19 является серьезным кризисом общественного здравоохранения и стимулировало интенсивные усилия по поиску активных методов tuj лечения. Гофман и др. [4] предложил ингибитор сериновой протеазы TMPRSS2 камостат мезилат [5], препарат, одобренный в Японии для использования при хроническом панкреатите для лечения больных с атипичной пневмонией. Их предложение основано на выводе о том, что поступление клеток SARS-CoV-2 зависит от связывания шипов вирусного белка (S) с рецептором клеточного ангиотензинпревращающего фермента 2 и заполнение белка S протеазой TMPRSS2 клетки-хозяина [4].
Исследование Хоффмана показало, что расщепление вирусного белка S протеазой TMPRSS2 происходит в богатом аргинином многоосновном участке S1/S2: это предотвращается мезилатом камостата, который соответственно ингибирует проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки легких Calu-3 и первичные эпителиальные клетки дыхательных путей человека. Кроме того, основываясь на исследованиях гриппа и других коронавирусов, TMPRSS2 может также регулировать вирусную сборку в аппарате Гольджи и высвобождение SARS-CoV-2-из плазматической мембраны, как это было ранее предложено Shen et al. [6].
Взаимодействие бромгексина с ферментом TMPRSS2 вместе с его широким клиническим применением и безопасностью сильно поддерживают его оценку у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2, особенно с учетом того, что применение мезилата камостата гораздо менее хорошо известно и очень дорого.
Действительно, Бромгексин уже был предложен Shen et al. [6] в качестве препарата-кандидата для лечения SARS-CoV-2 вирусных инфекций. Кроме того, фармакокинетические данные поддерживают тестирование использования бромгексина для этого указания, поскольку в легочных и бронхиальных эпителиальных клетках он может достигать концентраций в 4-6 раз выше, чем в плазме, достаточно высоких в принципе для ингибирования TMPRSS2 (bromhexine datasheet: https://www.medsafe.govt.nz/Profs/Datasheet/b/BisolvonTabSol.pdf).
Гидрохлорид бромгексина уже находится в стадии разработки для лечения COVID-19 в качестве муколитического препарата для лечения заложенности грудной клетки и кашля у пациентов с подозрением на легкую новую коронавирусную пневмонию в Китае (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT04273763). Признание ингибирующее влияние бромгексина на TMPRSS2 рекомендовать его перепрофилирования либо в качестве средства для лечения пациентов с полномасштабной COVID-1, или в качестве профилактического средства для предотвращения заражения (при повышенном риске), который будет препятствовать распространению вируса. Эти наблюдения требуют строгих клинических испытаний бромгексина, как самостоятельно, так и в сочетании с другими противовирусными препаратами.