Глиобластому можно остановить с помощью антигистаминного препарата

Приведенное ниже исследование еще раз демонстрирует решающую роль ПНЖК в росте рака, а также предоставляет дополнительные доказательства того, что ингибирование либо поступления ПНЖК, либо его окисления опухолью, может полностью остановить рост различных типов рака. Другими словами, несмотря на настойчивое требование онкологии, накопленные до настоящего времени данные убедительно свидетельствуют о том, что опухоли различных органов по существу являются одним и тем же заболеванием метаболического происхождения и как таковые могут быть надежно излечены с помощью метаболических вмешательств.

Более конкретно, исследование, приведенное ниже, показало, что глиобластома (и, вероятно, все другие виды рака) зависит от PUFA не только для топлива, но и для стабильности мембран лизосом внутри ее клеток.

PUFA транспортируется внутри клеток с помощью так называемого белка, связывающего жирные кислоты (FABP) 3, также известного как MDGI. Исследование показало, что MDGI индуцируется гипоксией, и его экспрессия в клетках глиобластомы намного выше, чем в нормальных клетках, и что более высокая экспрессия достоверно предсказывает смертность.

Ингибирование этого белка приводит к дефициту ПНЖК внутри раковых клеток и, таким образом, к деградации мембран лизосом — эффект, который клинически известен как проницаемость лизосомальных мембран (LMP). Увеличение LMP посредством блокады MGDI или путем введения лекарств, о которых известно, что они обладают эффектом LMP, посредством другого механизма блокирует рост опухоли.

Ингибитор LMP, используемый в исследовании, был Клемастин — старый антигистаминный препарат с высоким уровнем побочных эффектов, который может ограничить его применение в качестве лечения рака. Тем не менее, в исследовании также упоминается ряд других лекарств с аналогичными терапевтическими эффектами, и эти препараты включают в себя хорошо известные трициклические соединения, такие как нортриптилин, амитриптилин и, конечно, ципрогептадин

Уязвимость клеток инвазивной глиобластомы к дестабилизации лизосомальной мембраны

Исследования на мышах, проведенные исследователями в Финляндии, Швеции и Швейцарии, показали, как наиболее агрессивную форму рака мозга глиобластому можно остановить с помощью антигистамина, который вызывает форму клеточной смерти, вызванной протекающими лизосомами. Исследования, проведенные под руководством Пиржо Лакконена, доктора философии, в Хельсинкском университете, показали связь между белком, связывающим жирные кислоты, и ингибитором роста, производным от млекопитающих (MDGI), и более бедным прогнозом у пациентов. MDGI переносит жирные кислоты в клетки, и исследования группы показали, что блокирование гена MDGI в клеточных линиях глиобластомы нарушило перенос жирных кислот в клетки и их включение в лизосомные мембраны, что поставило под угрозу состав и целостность лизосомных мембран, В результате происходит пермеатизация лизосомной мембраны (ЛМП). ЛМП — это внутриклеточный способ смерти, срабатывающий, когда лизосомное содержимое просачивается в клетку. Последующие исследования в клетках и у живых мышей показали, что лечение клемастином, более старым видом антигистамина, который может пересекать гематоэнцефалический барьер, эффективно отражало эффект MDGI, вызывая LMP и вызывая гибель клеток глиобластомы, без вреда для здоровых клеток.»

«Их работа ранее идентифицировала MDGI как биомаркер глиомы инвазивных глизмов и связывала повышенную экспрессию белка с более тяжёлой глиомой. Также известный как связывающий белок сердечно-сосудистой жирной кислоты (FABP3), MDGI — белок, связывающий жирную кислоту (FABP), который участвует в поглощении жирных кислот, и особенно полиненасыщенных жирных кислот (Pufas) поглощение в глиомальные клетки.»
«Исследования, проведенные группой в клеточных линиях, показали, что блокирование MDGI предотвращает перенос жирных кислот — и особенно линолеиновой кислоты — в клетки для включения в лизосомные мембраны. Линолейная кислота является основным PUFA, который не может быть сделан с нуля, и поэтому он должен быть получен из пищи и импортирован в клетки. Без MDGI глиомальные клетки не могли получить доступ к достаточному количеству линолеиновой кислоты, которая тогда отсутствовала из лизосомных мембран. «Наш анализ липидов показывает, что MDGI глушитель препятствует обороту полиненасыщенных жирных кислот (FA) в клетки, что приводит к значительным изменениям липидного состава лизосомных мембран.»

«Предыдущая работа предполагала, что некоторые классы антигистаминных препаратов могут вызвать LMP, поэтому команда провела серию тестов для оценки клемастина, первого поколения катионных ампилических (CAD) антигистаминов, как на культурных клетках человека глиобластомы, так и на росте человеческих глиобластомы ксенографтов у экспериментальных мышей. Отрадно, что препарат эффективно убил опухолевые клетки, выращенные в лаборатории, в дозах, которые не были вредными для любого другого типа клеток. «Мы наблюдали драматическую потерю жизнеспособности глиобластомы, которая была связана с потерей лизосомной мембраны при дозах, которые не повлияли на пролиферацию или жизнеспособность нескольких нормальных клеток в vitro«, — писали исследователи.

Лечение клемастином также блокировало рост опухоли и повышение выживаемости у мышей, несущих опухоль. «Когда мы оценивали доклиническую эффективность клемастины, выживание животных с внутричерепно-глиобластомозными ксенографтами было значительно продлено по сравнению с контролем из-за уничтожения инвазивных клеток глиомы.» Интересно отметить, что, как показали авторы, ранее проведенное исследование показало, что использование антигистаминных препаратов КАД связано со значительным снижением смертности от всех причин среди раковых больных по сравнению с антигистаминными препаратами, не относящимися к КАД.»

Ранее мы определили ингибитор роста, полученный млекопитающими (MDGI), как биомаркер глиома, экспрессируемый в опухолевых клетках и связанных с ними сосудах (Hyvönen et al, 2014). MDGI, также известный как связывающий белок жирной кислоты типа сердца (H FABP/FABP3), принадлежит к семейству связывающих жирных кислот белков (Fabps), которые облегчают внутриклеточный перенос жирных кислот (Glatz & van der Vusse, 1996). В клетках глиомы MDGI был обнаружен для опосредованного образования липидных капель и поглощения жирных кислот (Бенсаад и др., 2014) с наивысшей связностью с полиненасыщенными жирными кислотами (Pufas; Richieri et al, 2000).»

«Удивительно, но блокатор MDGI нарушил рост сфероидов и выживание клеток глиомы через проницательную лимосомную мембрану (LMP). Липидный анализ лизосомных мембран показал, что линолеиновая кислота (18:2n 6), основная PUFA в среде клеточной культуры, была неэффективно включена в лизосомные фосфолипиды в клетках с глушителем MDGI. Это привело к искаженному молекулярному составу фосфолипидов в сочетании с пониженной степенью ненасыщенности лизосомных церамидов. Кроме того, мы показываем, что клетки глиомы более чувствительны, чем нормальные клетки к препарату, индуцирующему LMP, клемастину, в vitro, и что клемастиновое лечение искоренило инвазивные глиомальные клетки в vivo. Наши результаты показывают, что экспрессия MDGI имеет решающее значение для жизнеспособности клеток глиомы и является важным регулятором целостности лизосомного тела. Уязвимость инвазивных глиомальных клеток к дестабилизации лизосомной мембраны открывает новые возможности для ЛМП-индуцирующих препаратов в качестве перспективного варианта лечения.»

» Сайленсинг MDGI сильно подорвал жизнеспособность клеток, полученных от глиобластомы, у пациентов в пробирном состоянии и нарушил неопластическую инициацию в виво, в то время как его чрезмерная экспрессия стимулировала опухолевую инвазивную Кади, лизосомотропные агенты, такие как проницаемые антигистаминные препараты, понижающие препараты холестерина или трициклические антидепрессанты, также могут вызвать LMP в клетках, полученных от пациента Лечение мышей-носителей пациентов с производными глиобластомами с помощью клемастины антигистамина вызвало ЛМП в опухоли и предотвратило проникновение клеток глиобластомы в мозг.»