Переосмысление теории аутоиммунитета в эпоху микробиома

Привет всем! В последнем подкасте я упомянула «теорию аутоиммунитета» и ряд иммуносупрессивных методов лечения, которые вытекают из его продвижения. Я заявила, что теория должна быть пересмотрена, чтобы учесть открытие человеческого микробиома. Сегодня я расскажу еще больше о том, почему это так. Во-первых, давайте в первую очередь поговорим о том, как теория аутоиммунитета приобрела популярность и широкое признание. Примерно на рубеже веков ученые начали обнаруживать Y-образные молекулы, называемые антителами, у пациентов с целым рядом «острых» инфекционных заболеваний: дифтерия, туберкулез, полиомиелит, пневмония, и другие. Исследователи (как и известный иммунолог Пол Эрлих) вскоре осознали, что эти антитела играют ключевую роль в том, чтобы помочь иммунной системе человека правильно нацелиться на бактериальные и вирусные патогены, вызывающие эти и связанные заболевания.

Они придумали модель активности антител, которая до сих пор в значительной степени популярна. Он утверждает, что:

1. Антитела высвобождаются В-клетками и Т-клетками иммунной системы человека в ответ на инфекционную угрозу: чаще всего бактериальный или вирусный патоген
2. Антитела направляют / нейтрализуют эти патогены, распознавая форму / размер уникальных белковых молекул на поверхности патогена. Эти патогенные белки называются «антигенами».
3. Когда человеческое антитело правильно распознает патогенный антиген, две молекулы связываются вместе. Это «помечает» антиген и связанный с ним патоген для дальнейшей атаки другими клетками иммунной системы (такими как лейкоциты.
4. Иммунная система начинает быстро производить или «клонировать» больше версий антитела, которые правильно «помечают» патоген. По мере того, как все больше копий этого антитела попадает в кровь / ткани человека, иммунная система все больше распознает и убивает патоген.

Сегодня почти каждое инфекционное заболевание связано с выработкой антител. Например, когда вы заболели гриппом, ваша иммунная система выделяет ряд антител в ответ на вирус гриппа. Если все идет хорошо, то антитело, которое лучше всего «метит» специфические антигены вируса, «клонируется».

Больше копий этого целевого антитела попадает в ваш кровоток, и начинается процесс восстановления. Эти же антитела составляют основу вакцины против гриппа и родственных вакцин. Проще говоря, вакцина создается путем взятия антитела, уже известного для нацеливания на определенный антиген патогена, и введения небольшого количества этого антитела пациенту. Это «подготавливает» иммунную систему пациента к возбудителю. Затем, если пациент заразится позднее, иммунная система уже точно знает, какое антитело ему следует «клонировать» и быстро высвободить. Затем патоген можно нейтрализовать и убить, прежде чем он сможет распространиться. ХОРОШО. Но какое это имеет отношение к теории аутоиммунитета? В 1930-40-х годах исследователи / врачи начали обнаруживать антитела у пациентов с рядом хронических воспалительных состояний, таких как волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Следующим естественным шагом должен был стать поиск хронических патогенов человека, присутствие которых может быть связано с этими антителами. Однако в то время (как описано в моем предыдущем подкасте ) ошибочно считалось, что человеческое тело в значительной степени стерильно. Это смутило много исследовательских групп, работающих над этой темой.

Как они могли объяснить присутствие этих антител, когда в организме человека не было устойчивых микробов? Они были вынуждены придумать, что может происходить. Они остановились на новой концепции, которая составляет основу теории аутоиммунных заболеваний: «аутоантител». Они постулировали, что у пациентов с этими хроническими воспалительными состояниями иммунная система каким-то образом «сломалась» или «сошла с ума». Эта запутанная иммунная система может затем генерировать антитела против антигенов, связанных с собственными тканями организма. Они назвали эти гипотетические «нацеливающиеся» антитела «аутоантитела».

Сначала теория аутоиммунитета и идея о том, что «аутоантитела» могут существовать, встретили сопротивление. Пол Эрлих, знаменитый иммунолог, который помогал характеризовать антитела в первую очередь, был особенно громким. Он написал статьи, осуждающие теорию, и придумал термин «Horror autotoxicus»». Horror autotoxicus утверждает, что иммунная система имеет врожденные защитные механизмы, которые просто не позволяют ей поворачиваться «против себя». Но научное сообщество хотело консенсуса по этой теме и нуждалось в простых рекомендациях по хроническим воспалительным заболеваниям, которые можно было бы дать врачам. Большие конференции начали продвигать теорию аутоиммунитета, и противники этой теории все чаще оказывались на грани. К 1950-м годам теория стала включаться в медицинские учебники. Вскоре все большее число «аутоантител» было связано с различными хроническими воспалительными состояниями.

Например, у пациентов с волчанкой всегда положительный тест на «аутоантитела», который был назван ANA. Ревматоидный артрит был официально диагностирован, если ревматоидный фактор «аутоантитела» (RF) обнаружился в анализах крови. Но главный вопрос остался: если теория аутоиммунитета верна, то что заставляет иммунную систему так сильно разрушаться, что она обращается против собственных тканей организма? За последние годы было предложено несколько теорий, пытающихся объяснить эту дилемму, ни одна из которых не была доказана. Одна из теорий связана с инфекцией, и на эту теорию все еще часто ссылаются сегодня: теория «патоген / триггер». Она утверждает, что некоторые хорошо охарактеризованные патогены могут заразить пациента. Что-то в этой временной инфекции идет не так и «запускает» иммунную систему и вызывает «аутоиммунитет». Сам возбудитель каким-то образом убивается, но иммунная система никогда не восстанавливается, и у пациента развивается полноценная «аутоиммунная» болезнь.

Теория «патоген / триггер» могла бы иметь больший вес, если бы человеческий микробиом не был обнаружен около 2005 года. Как описано здесь , это открытие произошло, когда исследовательские группы начали использовать новые молекулярные инструменты для поиска человеческих микробов. Результаты этих новых анализов были поразительными: в организме человека были идентифицированы целые экосистемы микробов, которые были пропущены предыдущими методами лабораторных испытаний. Сегодня мы понимаем, что триллионы микробов живут в нас и на нас — с того момента, когда мы были зачаты в утробе, до дня нашей смерти. Эти обширные сообщества микробиомов сохраняются в каждом участке человеческого тела — в мозгу, печени, легких и не только.

Это означает, что на самом деле в организме человека существуют тысячи, если не больше, микробов / патогенов, которые могут быть связаны с высвобождением «аутоантител» у пациентов с хроническими заболеваниями. Другими словами, «аутоантитела» могут быть просто обычными антителами, созданными в ответ на патогены, которые наши методы тестирования ранее не могли обнаружить. Так, например, когда АНА «аутоантитела» идентифицируется у пациентов с волчанкой, это может просто указывать на то, что неопознанный патоген играет роль в управлении процессом заболевания волчанкой. Кроме того, более вероятно, что «аутоантитела» создаются в ответ на хронические, стойкие патогены человека, а не временный патоген, который иммунная система каким-то образом убивает (как постулируется теорией «патоген / триггер»). Возможность того, что «аутоантитела» создаются в ответ на патогены микробиомов, а не на «ауто», решительно подтверждается тем фактом, что в организме человека продолжают обнаруживаться «новые» бактерии, вирусы и другие микробы.

Например, исследователь Стэнфордского университета Стивен Квейк недавно обнаружил тысячи неизвестных ранее бактерий и вирусов в тканях / крови человека. Фактически, 99% микробов, которые он идентифицировал, были ранее неизвестны науке. Кроме того, в течение десятилетий «аутоантитела» регулярно выявлялись у пациентов без признаков аутоиммунного заболевания, которые вместо этого страдают от инфекции. Например, высокие уровни «аутоантител», таких как ревматоидный фактор, ANA (и другие, такие как ASCA, annexin-V и Anti-PL) были выявлены у пациентов с бактериальными, вирусными и паразитарными инфекциями, начиная от гепатита А/В и до лихорадки Зика и рикетсии.

Более свежее исследование, проведенное исследователями в Йельском университете, пришло к аналогичному выводу. Команда исследовала  E. gallinarum , бактерии, которые они идентифицировали в кишечнике человека, печени, селезенке и лимфатических узлах. На моделях генетически восприимчивых мышей исследователи обнаружили, что E. gallinarum инициировал выработку «аутоантител», активированных Т-клеток и воспаление. Более того, производство этого «аутоантитела» прекратилось, когда они подавили рост E. gallinarum с помощью антибиотика ванкомицина и / или с помощью вакцины против микроба. Команда также определила E. gallanarum в печени пациентов с «аутоиммунным заболеванием», но не в здоровых группах контролях. Один заголовок СМИ по поводу этого исследования гласит: «Враг внутри: кишечные бактерии вызывают аутоиммунные заболевания».

Исследование Марка Дэвиса из Стэнфорда подтверждает полученные результаты. Дэвис и его команда использовали новый метод тестирования для получения последовательностей Т-клеток из тканей / крови пациентов с раком толстой кишки, MS, болезнью Лайма и ME / CFS. При всех четырех заболеваниях они обнаружили, что Т-клетки были активированы и «клонированы» способом, не наблюдаемым у здоровых субъектов. Согласно теории аутоиммунитета, эти клонированные Т-клетки могут указывать на продукцию «аутоантител». Но Дэвис предположил, что ассоциированные антитела, вероятно, образуются «первоначально против какого-то патогенного пептида» . Это определенно имеет смысл, поскольку, особенно при болезни Лайма, мы знаем, что патогены управляют процессом заболевания. Интересно не так ли!? Но в этот момент я должна затронуть важную проблему. Некоторые исследователи все еще убеждены, что «аутоантитела» могут воздействовать на ткани человека. Если это так, ситуацию легко объяснить с помощью концепции, называемой «молекулярная мимикрия». Молекулярная мимикрия относится к тому факту, что патогенные белки и белки человека часто очень похожи по размеру и форме.

Это означает, что антитело, созданное в ответ на патогенный белок / антиген, может случайно нацелиться на аналогично структурированный человеческий белок / антиген. Это «побочное повреждение» может привести к воспалительной реакции на ткани человека. Подумайте о молекулярной мимикрии следующим образом. Допустим, вы солдат в армии. У вас и ваших однополчан у всех красная униформа, светлые волосы, рост около 6 футов. Вы противостоите врагу на поле битвы и понимаете, что у оппонентов также красная униформа, светлые волосы и рост около 6 футов! Даже если их красная форма несколько отличается от вашей, на определенном расстоянии это отличие становится размытым. Это означает, что когда начинается битва, у вас возникают проблемы с определением, кто на вашей стороне, а кто враг. Иногда вы в конечном итоге случайно стреляете в члена своей собственной армии. Эти две армии можно сравнить с патогенными антигенами одинаковой формы и человеческими антигенами, которые могут вызывать «побочный ущерб» при «аутоиммунном заболевании». Достаточные исследования подтверждают эту модель «молекулярной мимикрии».

Например, одна исследовательская группа обнаружила, что В-клетки, инфицированные вирусом Эпштейна-Барра, выделяют антитела, которые также реагируют с человеческими антигенами, такими как альбумин, ренин и тироглобулин. Другая канадская исследовательская группа обнаружила, что белки, созданные вирусом гепатита С, имеют высокий уровень структурного сходства с ~ 20 000 человеческих белков. Исследователи в Индии идентифицировали  десятки тысяч возможных взаимодействий между белками, созданными сальмонеллой, E.coli, Yersinia , и человеческими белками аналогичной формы. Все эти исследования убедительно свидетельствуют о том, что в 2018 году нам больше не нужна теория аутоиммунитета.

Кажется, Пол Эрлих был прав столетие назад, когда он выступал за «horror autotoxicus». У пациентов с целым рядом хронических состояний активированные В-клетки, Т-клетки и вырабатываемые ими антитела, скорее всего, нацелены на вновь обнаруженные человеческие патогены, а не на «себя». Это означает, что понятие «аутоантитела» неверно. Вместо «аутоиммунитета» мы должны сосредоточиться на улучшении понимания характеристики патогенов в микробиоме и улучшении изучения их активности и механизмы их выживания. Например, Марк Дэвис планирует дополнительно изучить активированные Т-клетки в своих образцах. Он надеется соотнести активность Т-клеток с наличием специфических патогенов (и антител, созданных в ответ на их присутствие). Отличная идея!

В этот момент вы можете сказать: «О, ну, похоже, теория аутоиммунитета умрет со временем, без огромного ажиотажа». Но, к сожалению, ситуация очень острая. Это потому, что большая часть фармацевтической промышленности сосредоточена на создании лекарств, основанных на теории аутоиммунитета. Эти препараты закрывают чрезвычайно важные части иммунной системы человека, чтобы остановить производство «аутоантител» и связанное с ним воспаление. На самом деле, эти иммунодепрессанты являются самыми продаваемыми лекарствами в мире, принося ежегодно миллиарды долларов дохода. Если «аутоантитела» создаются в ответ на патогенные микроорганизмы, а не на «самого себя», эти препараты фактически наносят ущерб долгосрочному здоровью и микробиомному балансу / здоровью пациентов с «аутоиммунным заболеванием». Именно поэтому пациенты, принимающие иммунодепрессанты, склонны со временем заболевают до такой степени, что они часто заболевают вторым или третьим воспалительным состоянием при приеме лекарств. Фактически, безудержное использование иммунодепрессантов, вероятно, является основным фактором, способствующим нынешней эпидемии хронических заболеваний (число случаев почти каждого «аутоиммунного заболевания» возрастает).Это означает, что мы стоим на распутье. Эта статья, опубликованная только в прошлом году, описывает целое новое поколение иммунодепрессантов, которые в настоящее время разрабатываются фармацевтическими компаниями. Некоторые из этих новых лекарств, по-видимому, блокируют иммунную систему человека еще глубже, чем те, которые прописаны сегодня. ИЛИ, мы можем двигаться в новом направлении в целях открытия лекарств / лечения. Мы можем отказаться от теории аутоиммунитета и разработать методы лечения, которые поддерживают иммунную систему человека. И / или разработать методы лечения, которые лучше воздействуют на ключевые патогены и, в свою очередь, способствуют сохранению баланса, здоровья и разнообразия микробиома человека.

Тогда, может быть … просто может быть, мы можем создать будущее, в котором новые методы лечения направлены на коренную причину воспалительных заболеваний человека, а не просто на смягчение симптомов. А потом, может быть … просто, может быть, растущее число пациентов с хроническим воспалительным заболеванием может достичь состояния реального выздоровления и ремиссии.

© Эми Проал